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问答题检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1μg的As）制备标准砷斑，砷盐的限量为0.0001％，应取供试品的量为多少？
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07 水分测定法检验操作规程
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07 水分测定法检验操作规程
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&&&& &&&& &&&& &&&&&&&&兽用生物制品质量监控&&&&赵蕾&&&&&&&&1&&&&&&&&&&&&?兽用生物制品监察制度&&&&?一、兽用生物制品的质量管理体系&&&&?二、菌（毒、虫）种和标准品的管理&&&&&&&&?三、防止散毒的原则与措施&&&&?四、生物制品的保存、运输和使用办法&&&&&&&&2&&&&&&&&&&&&兽用生物制品的质量管理体系:1952年农业部《兽医生物药品制造及检验规程》1987年国务院《兽药管理条例》2001年11月修订1989年农业部《兽药生产质量管理规范（试行）》2002年3月修订&&&&&&&&—&&&&加入WTO以后，重新修订和出版2000年第8版《规程》、2001年第2版《中华人民共和国兽用生物制品质量标准》和2005年版《中华人民共和国兽药典》&&&&3&&&&&&&&&&&&4&&&&&&&&&&&&兽用生物制品生产条件:国务院兽医行政管理部门《兽药生产许可证》当地工商行政管理机构《营业执照》生产的各种制品必须取得国务院兽医行政管理部门核发的“兽药产品批准文号”新生物制品的生产须取得《新兽药注册证书》?外国首次进口须取得《进口兽药登记许可证》?出口报国务院兽医行政管理部门批准?国内防疫急需的疫苗，可限制或者禁止出口&&&&&&&&5&&&&&&&&&&&&6&&&&&&&&&&&&7&&&&&&&&&&&&8&&&&&&&&&&&&2010年药典三部、2010年兽药使用指南生物制品卷已到，现存于GMP办公室。有需要这可借阅或复印，此版药典将于日起执行，请大家及时更新所有的GMP文件和上报所有的其他文件版本。&&&&&&&&9&&&&&&&&&&&&10&&&&&&&&&&&&菌（毒、虫）和标准品的管理&&&&&&&&11&&&&&&&&&&&&制造用种子&&&&&&&&检验用种子&&&&&&&&（1）&&&&&&&&种子批和分级管理制度原始种子&&&&中监所或中监所委托单位负责保管中监所或中监所委托单位负责制备、鉴定、保管和供应&&&&&&&&基础种子&&&&&&&&生产种子&&&&&&&&生产企业自行制备、鉴定、保管&&&&&&&&只有按照规定项目和方法进行检验证明合格的种子&&&&&&&&&&&&用于种子研究、制备和检验的&&&&（2）&&&&&&&&动物&&&&&&&&组织或细胞&&&&&&&&有关原材料&&&&&&&&应符合《规程》有关规定&&&&&&&&只有按照规定项目和方法进行检验证明合格的种子&&&&&&&&&&&&细胞种子批系统：&&&&&&&&原始细胞库&&&&&&&&主细胞库&&&&&&&&均经检定证明适用于生物制品生产与检定&&&&&&&&定量分装保存&&&&&&&&工作细胞库&&&&&&&&液氮或-100℃以下&&&&&&&&可用于相应疫苗或诊断制剂的生产制造&&&&&&&&&&&&细胞系质量要求：&&&&支原体检验细菌和霉菌检验外源病毒检验&&&&&&&&原代细胞&&&&&&&&每批必检&&&&&&&&检验用禽源&&&&&&&&检验用非禽源&&&&&&&&健康家禽的正常组织&&&&&&&&健康动物的正常组织&&&&&&&&&&&&细胞系质量要求：&&&&细胞系&&&&每批监测可见特征&&&&&&&&镜检特征生长速度产酸&&&&每次传代后的细胞、半成品或成品&&&&&&&&细胞来源传代史培养液清楚记录完整&&&&&&&&各代至少冻结保留3瓶&&&&&&&&支原体检验细菌和霉菌检验外源病毒检验致细胞病变红细胞吸附性病毒检查&&&&&&&&被检物至少应含有75cm2的活性生长细胞或相当的细胞培养物&&&&&&&&&&&&检定用实验动物&&&&——普通级动物（一级动物），应排除人畜共患病及动物烈性传染病病原体；&&&&&&&&——清洁级动物（二级动物），还应排除影响动物健康的动物传染病的病原体；&&&&——SPF动物（三级动物），还应排除隐性感染的病原体；&&&&&&&&——无菌动物（四级动物），无可检定的一切微生物；&&&&——悉生动物（四级动物），无菌动物体内植入已知微生物的实验动物。&&&&&&&&17&&&&&&&&&&&&原种&&&&&&&&申报新生物制品试行规程时，送中监所复核保存&&&&&&&&病毒细菌立克次氏体螺旋体衣原体支原体寄生虫&&&&（3）&&&&&&&&研究单位均需标明名称、代号、来源和代次应规定其生物学特性、理化特性、血清学特性、最小感染量、最小免疫量、安全性等&&&&&&&&规定其培养特性、生化特性、血清学特性、毒力、免疫原性等&&&&&&&&纯粹检验应符合规定&&&&&&&&并作细菌、霉菌、支原体、外源病毒等检验，应符合规定&&&&只有按照规定项目和方法进行检验证明合格的种子&&&&&&&&&&&&制造用种子&&&&（4）&&&&&&&&检验用种子&&&&&&&&有批准文号的产品&&&&中监所或中监所委托单位负责制备、鉴定、保管和供应&&&&&&&&基础种子&&&&&&&&只有按照规定项目和方法进行检验证明合格的种子&&&&&&&&&&&&中监所或中监所委托单位所保管的种子和标准品（5）应符合《规程》有关规定限制代次&&&&&&&&报中监所审核记录复印件和结果委托分管单位&&&&&&&&使用期限&&&&制成基础种子批批号鉴别号&&&&&&&&按《规程》进行鉴定详细记录鉴定人签字主管人审核&&&&&&&&存档&&&&&&&&只有按照规定项目和方法进行检验证明合格的种子&&&&&&&&&&&&（6）&&&&&&&&生产种子批&&&&&&&&由各生产企业领取的鉴定&&&&&&&&基础种子&&&&&&&&繁殖&&&&&&&&制备&&&&&&&&应符合《规程》有关规定&&&&&&&&只有按照规定项目和方法进行检验证明合格的种子&&&&&&&&&&&&种子和标准品的制备检验操作（7）&&&&&&&&应在空气净化的密闭工作室内&&&&&&&&不同种子&&&&同种的强弱种子&&&&&&&&不得在同一室内同时操作&&&&应在不同室内操作&&&&&&&&烈性和人畜共患病的强毒病原体操作&&&&&&&&必须在有负压得工作室和动物舍内&&&&&&&&注意操作人员的防护&&&&&&&&只有按照规定项目和方法进行检验证明合格的种子&&&&&&&&&&&&种子的保管&&&&制造和检验制品的原种（8）各级种子的保管分别存放于规定条件下新收到的种子严格的登记制度立即登记&&&&&&&&中监所统一编号立案&&&&必须专人负责加锁或密封，详细的分类清单建立总账、分类账详细的种子登记卡片和档案&&&&&&&&种子使用、移植继代及其他无保存价值的种子&&&&&&&&注明收到日期、数量和收到时的状态&&&&&&&&随时详细记录记载名称、编号、历史、来源、特性、用途、编号、批号、传代、冻干日期等基础种子保存期冻干种子的保存期限&&&&&&&&本单位主管批准淘汰&&&&&&&&委托分管单位中监所批准淘汰&&&&&&&&&&&&种子及标准品的索取与分类&&&&索取生产检验用基础种子和标准品有产品批准文号（9）&&&&&&&&必须由企业的介绍信&&&&生产企业直接向中监所或分管单位领取并保管&&&&&&&&无批准文号&&&&&&&&农业部批准方可领取&&&&生产企业和其他单位不得分发或转发生产用种子&&&&&&&&除中监所和受委托单位外寄发种子和标准品&&&&&&&&金属筒内密封，妥善包装一般可以航寄烈性传染病或人畜共患病强毒种子，须派专职技术人员领取&&&&&&&&分发种子和标准品&&&&&&&&应附有责任人签名并颁发证书收到企业应填写回执，注明收到日期、数量、有无破损等情况，寄回中监所或分管单位企业内部制备和领取种子应做好记录&&&&&&&&&&&&防止散毒的原则与措施&&&&?生物制品的生产区、检验区与其他区均应有适当的隔离设施；&&&&&&&&?生产区内及靠近生产区的地方，严禁饲养非生产及非试验用的家畜及家禽，严禁犬、猫、飞禽、鼠类等进入各工作场所;&&&&?成品、半成品和生产用的实验动物原材料应分区管理；生产用的冷库、冰箱严禁存放与生产无关的物品；?制造、检验或试验研究用的动物的粪便，应进行无害化处理，污水必须经过无害化处理后方可排放；?所有感染疫病死亡的动物，应全部化制或焚毁，注射强毒耐过的动物，试验结束后必须宰杀，高温处理。&&&&&&&&25&&&&&&&&&&&&生物制品的保存、运输和使用办法&&&&?各生产生物制品企业和经营、使用单位必须设置相应的冷藏设备。&&&&&&&&?各成品、半成品和原材料应分别保管，经检验不合格的制品、超过规定保存期的半成品或已过有效期的成品，应及时销毁。&&&&?运输生物制品，以最快方法缩短运输时间，运输过程中严防日光曝晒。?收到生物制品，立即清点，尽快放到规定温度下保存，专人保管。?使用生物制品，严格遵守说明书及瓶签上的各项规定，不得任意更改。&&&&&&&&26&&&&&&&&&&&&新生物制品的管理&&&&《兽药管理条例》规定，我国研制新生物制品应进行安全性评价、临床试验前申请和新生物制品的注册申请。任何新生物制品都应经过试验室试验、田间试验、中间试生产、及区域试验研究过程。取得种子的选育和鉴定、毒力及稳定性、免疫原性、生产工艺、安全与效力检验标准及其方法、免疫剂量与免疫期、质量标准和检测方法等实验室试验数据。审批过程：预审、初审、审评、国务院兽医行政管理部门批准，发给《新生物制品证书》及试生产批准文号。技术转让，继续考核新制品的质量，完善质量标准。&&&&&&&&27&&&&&&&&&&&&产品批签发工作流程图&&&&留样贴封签质量监察部成品省药检所抽样生产部仓储部&&&&&&&&市场&&&&&&&&销售部&&&&&&&&放行单&&&&报中监所批签发&&&&&&&&经检验合格&&&&&&&&生产与检验报告单&&&&&&&&企业基本情况（每年1次）&&&&每一种产品第一次申报时提交&&&&&&&&批签发样品抽样单（每批）兽药生产许可证复印件(存档)&&&&&&&&产品的标签、使用说明书原件&&&&批签发产品的批准文号及批文复印件现行兽用生物制品质量标准中尚未收载的产品，提供经农业部批准的产品质量标准及标准批文复印件&&&&&&&&&&&&?兽用生物制品生产质量管理规范(GMP)&&&&?GMP是英文GoodManufacturingPractices的缩写，可直译为“良好生产规范”。原名为“GoodPracticesfortheManufactureandQualityControlofDrugs”，意思是“药品生产质量管理规范”。&&&&&&&&?一、GMP人员的要求?二、GMP硬件方面的要求?三、GMP软件方面的要求&&&&&&&&29&&&&&&&&&&&&?兽用生物制品的质量检验&&&&&&&&?&&&&&&&&兽用生物制品的质量检验是兽用生物制品质量管理的重要程序之一，是保证生物制品质量的关键。&&&&&&&&?&&&&&&&&30&&&&&&&&&&&&菌毒种保存和检验工作流程图&&&&菌毒种按比例加冻干保护剂分装-40℃预冻12h以上冻干18-24h生物资源室生物资源室轧盖贴签纯粹检验活菌计数无菌检验效价毒力检测菌种纯粹检验抽样检验毒种支原体检验外源病毒检测出具检验报告填写记录&&&&&&&&中监所领取&&&&&&&&分离&&&&&&&&核对、登记品种和数量&&&&&&&&质检中心&&&&&&&&传代&&&&&&&&菌种&&&&&&&&鉴别检验&&&&&&&&毒种&&&&&&&&鉴别检验&&&&&&&&收获&&&&&&&&活菌计数&&&&&&&&无菌检验&&&&&&&&毒价检测&&&&&&&&检验并记录&&&&生物资源室合格不合格&&&&&&&&登记保存分发&&&&&&&&无害化处理报废&&&&&&&&&&&&半成品&&&&&&&&&&&&活疫苗半成品检验工作流程图&&&&请验单质检中心取样员取样&&&&&&&&细菌类半成品&&&&&&&&病毒类半成品记录&&&&&&&&纯粹检验&&&&&&&&活菌计数&&&&&&&&毒价检测&&&&&&&&无菌检验&&&&&&&&合格入库合格重检不合格&&&&&&&&不合格&&&&报废出具检验报告&&&&&&&&&&&&灭活疫苗和抗体类半成品检验工作流程图&&&&请验单&&&&&&&&质检中心&&&&取样员取样&&&&&&&&病毒类半成品&&&&细菌类半成品灭活前灭活后灭活前效价检测纯粹检验活菌计数灭活后无菌检验毒价检测无菌检验灭活检验毒价检测无菌检验效价检验外源病毒检验抗体类半成品记录&&&&&&&&合格&&&&入库合格重检&&&&&&&&不合格&&&&&&&&不合格&&&&&&&&报废&&&&&&&&出具检验报告&&&&&&&&&&&&成品&&&&&&&&&&&&活疫苗成品检验工作流程图&&&&请验单质检中心&&&&取样员取样留样室登记保存有效期后一年整理造册&&&&&&&&质量监察部经理批准&&&&&&&&销毁并填写销毁记录&&&&&&&&细菌类成品剩余水分测定&&&&&&&&病毒类成品&&&&&&&&记录&&&&纯粹检验活菌计数安全检验性状检验真空度测定无菌检验支原体检验鉴别检验外源病毒检验安全检验效力检验出具检验报告&&&&&&&&报告总裁&&&&&&&&不合格重检并记录不合格无害化处理合格&&&&&&&&合格入成品库样品报告单&&&&&&&&报废&&&&&&&&报中监所批签发&&&&&&&&质量监察部&&&&&&&&放行&&&&&&&&&&&&灭活疫苗和抗体类成品检验工作流程图&&&&请验单质检中心取样员待检库取样留样室登记保存有效期后一年质量监察部经理批准销毁并填写销毁记录&&&&&&&&物理性状检验&&&&&&&&无菌检验&&&&&&&&含量测定&&&&&&&&甲醛、硫柳汞&&&&&&&&整理造册&&&&&&&&安全检验&&&&&&&&效力检验&&&&&&&&记录&&&&&&&&出具检验报告&&&&&&&&报告总裁&&&&&&&&不合格&&&&重检并记录不合格无害化处理合格&&&&&&&&合格入成品库样品报告单&&&&&&&&报废&&&&&&&&报中监所批签发&&&&&&&&质量监察部&&&&&&&&放行&&&&&&&&&&&&实验动物中心&&&&&&&&&&&&实验动物中心工作流程图&&&&实验动物物料检验缓冲间喷雾消毒安检动物舍免疫动物舍（传门递）窗动物粪便染毒物品无害化处理动物尸体攻毒动物舍二更淋浴一更出屏障二更一更检疫消毒试验人员&&&&&&&&一更&&&&二更出动物舍&&&&&&&&剖检&&&&&&&&观察&&&&&&&&对动物攻毒&&&&&&&&人员流动程序动物流动程序物料流动程序&&&&&&&&&&&&?兽用生物制品的质量检验&&&&?&&&&?一、无菌检验或纯粹检验&&&&?（一）抽样&&&&&&&&?（二）检验用培养基&&&&?（三）检验方法及结果测定?（四）杂菌计数及病原性鉴定&&&&&&&&40&&&&&&&&&&&&细菌原液及活菌苗半成品的纯粹检验&&&&供试品&&&&&&&&TG小管2支0.2ml/支&&&&&&&&适于本菌生长的培养基斜面2支0.2ml/支为原纯菌体而无杂菌生长&&&&&&&&37℃&&&&&&&&25℃&&&&&&&&3-5天&&&&&&&&&&&&病毒原液和其他配苗组织乳剂、稳定剂及半成品的无菌检验&&&&供试品&&&&&&&&TG小管2支0.2ml/支&&&&&&&&G.A斜面2支0.2ml/支&&&&应无细菌生长&&&&&&&&37℃&&&&&&&&25℃&&&&&&&&3-5天&&&&&&&&&&&&无菌检验或纯粹检验操作规程流程图&&&&供试品1ml接种到T.G培养基50ml37℃培养&&&&3日后含甲醛、苯酚、汞类等防腐剂和抗生素制品细菌性活疫苗及不含防腐剂、抗生素的其他制品血液制品和混浊制品的&&&&检验&&&&&&&&供试品0.6ml&&&&0.2ml/支&&&&&&&&供试品0.2ml&&&&0.2ml/支&&&&&&&&小瓶中吸取培养物&&&&0.2ml/支&&&&&&&&T.GG.PG.A小管2支斜面2支小管1支&&&&&&&&不加琼脂T.G小管2支&&&&&&&&不加琼脂G.A小管2支&&&&&&&&T.GG.PG.A小管2支斜面2支小管1支&&&&&&&&37℃各1支&&&&&&&&255℃各1支&&&&&&&&均培养5天&&&&&&&&或适宜本菌生长的其他培养基&&&&&&&&37℃各1支&&&&&&&&25℃各1支&&&&&&&&37℃各1支&&&&&&&&25℃各1支&&&&均培养5天&&&&&&&&细菌性活疫苗应纯粹&&&&&&&&其他制品应无菌生长&&&&&&&&应无菌生长&&&&&&&&如培养后浑浊不易判定时，可移植一次，再判定均培养5天&&&&&&&&44&&&&&&&&&&&&杂菌计数操作规程流程图&&&&普通肉汤或蛋白胨水&&&&污染制品重新抽取3瓶样品分别按组织量作50倍稀释&&&&&&&&含4%血清及0.1%血红素马丁琼脂或G.A琼脂平板&&&&&&&&接种2个平板0.1ml/样品&&&&放置36℃培养48h再放置室温24h分别计算杂菌数&&&&任何1瓶每克组织（或每头剂）的病原菌数，不应超过所检产品的规定数量，如污染霉菌，亦作杂菌计算&&&&45&&&&&&&&&&&&污染杂菌病原性鉴定操作规程流程图&&&&污染杂菌的培养物需氧性细菌检查移植1支T.G或马丁肉汤小管置相同条件培养24h取培养物0.1ml用蛋白胨水稀释100倍接种18-22g健康小鼠3只皮下注射0.2ml/只观察10天杂菌培养物接种350-450g健康豚鼠2只，肌肉注射1ml/只如有细菌生长置同条件培养24-72h厌氧性细菌检查污染杂菌的小管培养物培养时间延长到96h取出置65℃水浴箱中&&&&&&&&如果制品同时污染需氧性及厌氧性细菌时则按上述方法同步进行鉴定&&&&&&&&作用30分钟移植培养取T.G小管或厌气肉肝汤小管培养基1支接种0.2ml&&&&46&&&&&&&&小白鼠、豚鼠均应健活，如有死亡或局部化脓、坏死，证明有病原菌，该批制品应废弃&&&&&&&&&&&&禽沙门氏菌检验操作规程流程图&&&&污染杂菌的培养物划线法接种于麦康凯琼脂平板或S.S琼脂平板2个37℃培养24-48小时挑选无色半透明、边缘整齐、表面光滑并稍突起的可疑小菌落2-3个&&&&&&&&方法：用毛细血管或铂金耳在玻片上滴1-2滴因子血清，然后用铂金耳取少量被检物与因子血清混合，轻轻摇动玻片&&&&&&&&如无可疑菌落或菌落较小时，再继续培养24-48小时&&&&&&&&用0多价1沙门氏菌因子血清平板凝集试验&&&&结果判定2分钟内出现凝集反应，判为阳性&&&&47&&&&&&&&&&&&支原体检验操作规程流程图&&&&每批制品取样3-5瓶&&&&混合后备用&&&&每次移植培养均设阴阳性对照，在同条件下培养观察。阳性对照：禽类疫苗用滑液支原体，非禽类疫苗用猪鼻支原体；阴性对照：同批培养基观察其内，如发现小瓶或任何一支小管培养物颜色出现明显变化，即PH值变化达±0.5时，立即移植于小管液体培养基和固体培养基，观察液体培养基中是否出现恒定的PH变化及固体上有无典型的“煎蛋”状支原体菌落&&&&&&&&取5ml混合物接种于20ml小瓶液体培养基取0.8ml移植0.2ml/付&&&&&&&&任何一次琼脂平板上出现支原体菌落，判疫苗或血清不合格；阳性对照中至少有一个平板上有菌落生长，而阴性对照中无菌落生长，则检验有效&&&&&&&&结果判定&&&&&&&&2支小管液体培养基置37℃培养&&&&&&&&2个平板培养基置5%CO2培养箱培养&&&&5日后&&&&&&&&所有移植培养物均观察14天&&&&&&&&每日观察培养物有无变化&&&&&&&&48&&&&&&&&重复以上移植过程3次&&&&&&&&&&&&禽源细胞（原代或细胞系）及其制品外源病毒检验流程图&&&&样品处理2-3瓶样品细胞毒种活疫苗查鸡中和特异性样品混合法检3次冻融血清不作处理&&&&无结果结果可疑&&&&&&&&混合&&&&&&&&鸡胚检查法9-11日龄SPF胚20个10枚10枚弃去接种后24h内死亡胚，每组胚至少存活8只胎儿发育正常绒毛尿囊膜无病变&&&&&&&&鸡检查法适宜日龄SPF鸡20只&&&&点羽眼份滴鼻肌肉羽注份射10100&&&&&&&&细胞检查法细胞观察红细胞吸附试验COFAL不应有疫苗引起的局部或全身症状和呼吸道症状或死亡如有死鸡&&&&&&&&不出现CPE&&&&&&&&不出现由外源病毒所致的红细胞吸附现象&&&&无白血病病毒&&&&&&&&第1组第2组绒毛尿囊膜尿囊腔接种0.1ml0.1ml37℃培养7天判定&&&&鸡胚液&&&&&&&&21日后重复一次采血有关病原的血清抗体检验&&&&&&&&病理学检查证明是否由移苗所致&&&&&&&&血凝试验阴性&&&&&&&&除特异性抗体外，不应有其他病原的抗体存在&&&&&&&&49&&&&&&&&&&&&安全检验检查内容：&&&&制品中外源性细菌污染灭活疫苗和类毒素的灭活或脱毒状况&&&&&&&&弱毒疫苗残余毒力或毒性物质&&&&有的制品还要检查对胚胎的致畸情况和致死毒性成品的安全检验是利用动物进行接种试验，将生物制品按要求量接种到动物后，观察数日，动物应健康存活&&&&&&&&&&&&实验动物：&&&&兔、豚鼠、地鼠和大白鼠应符合国家规定的一级（普通级）标准；小白鼠应符合二级（清洁级）标准鸡、鸡胚应符合三级（SPF级）标准猪应无朱瘟病毒、猪细小病毒、伪狂犬病毒、口蹄疫病毒、弓形虫感染和体外寄生虫；犬应无狂犬病病毒、皮肤真菌感染和体外寄生虫。&&&&&&&&上述动物还应无本制品的特异性病原和抗体。&&&&&&&&&&&&安全检验---动物选择和剂量&&&&&&&&选择敏感性动物有一定的要求&&&&&&&&品种&&&&&&&&品系&&&&&&&&日龄等&&&&&&&&能用小动物做出正确判断者多用实验小动物&&&&&&&&禽用疫苗&&&&可直接用鸡或鸡胚作安检&&&&&&&&大于使用剂量&&&&&&&&通常高于免疫剂量的5-10倍&&&&&&&&必要时还要用同源动物进行复检&&&&&&&&如：猪丹毒弱毒疫苗用鸽子和10日龄小鼠做试验&&&&52&&&&&&&&&&&&安全检验要点及结果判定&&&&每批抽样3瓶充分混合按各标准中的规定进行检验和判定多种动物都要合乎标准要求凡规定用多种动物进行安检的制品&&&&&&&&安全检验期内安检动物有死亡及时剖检取样培养确属意外死亡检验结果可疑难以判断该批制品应予以报废以加倍动物数进行重检如不安全&&&&&&&&无结论&&&&&&&&&&&&安全检验举例—猪丹毒灭活疫苗的安检&&&&18-22g小白鼠5只各皮下注射疫苗0.3ml&&&&&&&&观察10天&&&&&&&&均应健活安检动物有死亡及时剖检取样培养确属意外死亡检验结果可疑难以判断该批制品应予以报废以加倍动物数进行重检如不安全&&&&&&&&无结论&&&&&&&&&&&&效力检验目的&&&&效力检验目的&&&&&&&&评价制品的实际使用价值效力不好的制品疫苗和类毒素治疗用血清诊断制品&&&&&&&&无法有效地控制疾病&&&&&&&&无法治愈患病动物&&&&&&&&影响诊断的正确性&&&&&&&&55&&&&&&&&&&&&效力检验检验内容&&&&&&&&效力检验检验内容&&&&&&&&灭活疫苗&&&&血清诊断制品&&&&&&&&免疫原性免疫的持续期抗原量的测定生物制品的热稳定性疫苗最小免疫量种加入制备类冻干保护剂工艺的种类疫苗细菌病毒PD50或IMD50菌落形成单位病毒蚀斑形成单位&&&&&&&&弱毒疫苗&&&&&&&&PFU&&&&56&&&&&&&&&&&&效力检验检验方法----动物保护力试验&&&&动物保护力试验&&&&&&&&定量免疫定量强毒攻击法待检制品接种动物2-3周后攻击强毒&&&&&&&&定量免疫变量强毒攻击法免疫组对照组&&&&&&&&变量免疫定量强毒攻击法免疫组疫苗稀释不同的免疫剂量&&&&&&&&抗病血清的抗体效力测定&&&&&&&&对照组免疫血清注射易感动物攻击相应的强毒检测免疫血清中特异性抗体效价衡量其免疫力或效力&&&&&&&&若干小组若干小组&&&&&&&&观察动物被攻击后同一剂量的分别接种动物存活或不感染比例制品接种免疫2-3周后2-3周后攻击同一剂量强毒判定制品效力不同稀释倍数攻击强毒观察一定时间后存活和死亡数比较两组存活率&&&&&&&&用统计学方法计算能使50%动物得到保护的免疫剂量&&&&&&&&&&&&活菌计数方法操作规程流程图&&&&原菌液&&&&稀释液&&&&&&&&用记号笔在平皿底面点数培养24-48h36-37℃翻转平皿菌落数计算&&&&&&&&一步放大稀释&&&&盛放9ml稀释液准确吸取1ml第1支试管&&&&&&&&算出算出三付最后一管平皿的平均×10稀释菌液菌落数每毫升含菌数&&&&&&&&另取一支试管&&&&&&&&盛放9ml稀释液&&&&&&&&先错开平皿盖置于微型漩涡晾干30-60分钟混合仪上混合5次36-37℃倾斜转动平皿吸取1ml滴3平皿使菌液0.1ml/皿散开第2支试管&&&&&&&&琼脂凝固&&&&&&&&使两者混合均匀&&&&&&&&稀乘释以倍最数终样品含菌数&&&&&&&&轻轻摇动平皿&&&&&&&&依次稀释表面培养测定法&&&&&&&&……&&&&&&&&吸取0.6ml最后一管加3平皿1ml/皿&&&&&&&&15-18ml45-50℃培养基&&&&&&&&混合培养测定法&&&&&&&&&&&&病毒半数感染（致死）量（LD50、ELD50、EID50、TCID50）的测定操作规程流程图&&&&病毒悬液&&&&&&&&10倍稀列稀释取适宜稀释度病毒&&&&&&&&由最高稀释度开始，每个稀释度接种4-6只（管、瓶、孔）&&&&&&&&距离高于50%的死亡或病变数-50%的死亡或病变数=比例高于50%的死亡或病变数-低于50%的死亡或病变数&&&&&&&&计算定量接种动物（鸡胚、细胞培养物）&&&&病毒半数高于50%的病毒稀释度的对数+距离比例感染量=+稀释系数的对数&&&&&&&&计算各稀释度死亡观察记录动物或病变动物（鸡胚、细胞培养物）（鸡胚、细胞培养物）死亡数或病变情况的百分率&&&&&&&&&&&&效力检验检验方法----血清学试验&&&&&&&&&&&&物理性状检验-外观检查操作规程流程图&&&&外观检查容易受主观影响，应当由2名检验员共同进行，检验环境要有合适的自然光条件&&&&&&&&随即取出待检样品（3-5瓶/批）一字排列于操作台上观察各瓶间在包装、外观方面有无明显差异&&&&液体产品应当注意动作轻缓&&&&&&&&液体产品注意检查液体有无分层，油乳剂灭活疫苗注意检查有无破乳&&&&&&&&逐瓶检查样品的瓶、塞、标签有无破损和毁坏&&&&观察产品的颜色检查产品状态&&&&液体产品注意检查在静置时和振摇后的状态油乳剂产品应当注意有无组织块、杂质和破乳&&&&&&&&注意检查同批各瓶间、相同产品不同批之间颜色是否一致&&&&&&&&冻干产品注意检查冻干团块的大小，质地是否均一，表面有无塌陷、是否与萍壁粘连，有无杂质。打开1-2瓶产品加入稀释液，注意观察团块溶解速度和溶解后的溶液有无不溶物质&&&&&&&&61&&&&&&&&&&&&物理性状检验-剂型检查操作规程流程图&&&&随机抽取待检样品（1-2瓶/批）&&&&&&&&一字排列于操作台上&&&&在玻璃平皿或烧杯中盛入冷水（不超过室温），准备好吸管振摇每瓶样品使之混匀打开铝封和瓶塞&&&&1ml吸管注意从上观察疫苗在液面的扩散情况和从容器侧面观察疫苗向下扩散的情况第一滴和以后各滴分别记录。描述为“扩散”或“不扩散”。第一滴不作为判定依据油包水型除第一滴在液面出现扩散外，其他各滴滴入水中均不扩散水包油包水剂型滴入水中在液面及水中均呈现云雾状扩散，并有拖尾现象。&&&&&&&&距水面方2-3cm处&&&&由于表面张力的影响，液滴往往在液面上扩散&&&&&&&&吸取疫苗0.5ml将一滴疫苗滴在平皿的水面上&&&&&&&&再滴入2-3滴疫苗&&&&&&&&记录液滴的扩散情况结果判定&&&&&&&&62&&&&&&&&&&&&物理性状检验-稳定性检查操作规程流程图随机抽取&&&&待检样品（1-2瓶/批）&&&&一字排列于操作台上记录检验全过程&&&&&&&&随机抽取待检样品（1-2瓶/批）一字排列于操作台上振摇每瓶样品使之混匀&&&&&&&&记录检验全过程&&&&&&&&振摇每瓶样品使之混匀&&&&打开铝封和瓶塞&&&&10ml吸管&&&&&&&&方法一试管用胶塞塞好具体时间按照被检产品的质量标准确定将小试管放到试管架中&&&&&&&&或&&&&&&&&方法二&&&&&&&&离心管用胶塞塞好&&&&&&&&打开铝封和瓶塞&&&&10ml吸管&&&&&&&&分两次吸取疫苗约20ml加入小试管中&&&&&&&&吸取疫苗10ml加入离心管中具体转速和时间按照被检产品的质量标准确定&&&&21&&&&&&&&在试管上用记号笔记录产品批号和检验日期&&&&&&&&在离心管上用记号笔记录产品批号将离心管放到普通离心机中&&&&&&&&放入天观察37℃温箱后结果&&&&&&&&3000r/min离心15分钟&&&&&&&&检查试管（或离心管）上部、中部、底部记录分层63有无油和水析出，试管中部疫苗有无分层和破乳情况&&&&&&&&&&&&物理性状检验-粘度检查操作规程流程图&&&&随机抽取待检样品（1-2瓶/批）一字排列于操作台上放置室温（25℃左右）6小时，准备好专用吸管和秒表振摇每瓶样品使之混匀打开铝封和瓶塞为防止污染，应在无菌室内进行&&&&&&&&检验完毕后用丙酮或其他有机溶剂清晰吸管后保存备用&&&&&&&&除另有规定外，一般油包水型疫苗在8秒以内，水包油包水型疫苗应当在5秒内&&&&&&&&另一人一人用专用1ml吸管吸取用秒表计时疫苗1ml，使吸管垂直流出疫苗0.4ml&&&&&&&&共进行3次重复，记录每次所用秒数&&&&&&&&记录与计算&&&&&&&&结果判定&&&&&&&&计算3次测定所耗时间的算术平均数，以秒表示&&&&&&&&64&&&&&&&&&&&&冻干制品剩余水分测定之真空干燥法操作流程图&&&&&&&&准确称重样品2.6kPa以下真空干燥箱6070℃干燥重复一次样品减少量&&&&&&&&含水分量&&&&&&&&３hP2O5&&&&&&&&恒重&&&&&&&&65&&&&&&&&&&&&冻干制品剩余水分测定之卡式测定法法操作流程图&&&&置硫酸干燥器内48h以上&&&&&&&&费休氏液配制&&&&&&&&称碘110.0g&&&&&&&&无水吡啶160ml&&&&&&&&干燥具塞烧瓶&&&&&&&&冷却振摇&&&&&&&&全部溶解&&&&&&&&无水甲醇300ml称重&&&&&&&&暗处密塞1000ml无水放置24h摇匀甲醇&&&&&&&&增重72.0g&&&&&&&&冰浴冷却&&&&通入干燥二氧化硫&&&&&&&&费休氏液标定&&&&&&&&水分测定仪直接标定约消耗费休氏液1.0-5.0ml&&&&&&&&容量滴定法测定&&&&&&&&精密称取供试品适量&&&&&&&&甲醇&&&&&&&&水分测定仪直接测定&&&&除另有规定外&&&&66&&&&&&&&&&&&沉降菌监控&&&&测试方法：沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经若干时间，在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净室（区）的洁净度。1于监测日期前两日准备所需培养皿，平皿由精洗干烤灭菌，培养基自行高压灭菌。2制得培养皿于37℃温室培养2d（＞36h）检查是否无菌，进行挑选，弃去长菌者。3监测3.1根据时间安排完全按照GMP流程进入对应车间进行监测，四连体由各车间准备。3.2监测前用酒精棉球进行手消毒。4操作步骤及注意事项4.1按照一定顺序进行平皿摆放，将皿盖完全打开，使培养基完全暴露。摆放时，由里到外平均分布整个房间，并离墙一定距离（＞20cm），避开开关门经过的范围，动态监测时注意不要放在人员走动频繁的地方，尽量不影响正常生产。每一项用平皿至少为2个，一般房间为4个，走廊、大厅等面积较大的地方为8个以上。（一般一个房间就是一项，层流罩为单独一项，也就是有局部百级的房间有两项。）4.2培养皿在空气中暴露0.5h,再将平皿盖盖上，收平皿时，仍按房间顺序，房间内从外到里，并在平皿盖上用记号笔标记。注意，打开或盖上皿盖时手都不再经过培养基。5培养及结果计算:收齐的培养皿倒置于37℃恒温培养48h，用肉眼计数，然后求每一项平均数。注：每批培养皿留2—4个作为空白对照，对照均无菌生长，本次监测方有效。判定标准:最大平均浓度：百级0.5，万级1.5，十万级3（个/30min·90皿）&&&&&&&&&&&&沉降菌监控布点图&&&&····&&&&&&&&&&&&生物制品质量监控复习题1.国家标准品是指用国际标准品标定的，用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质，其生物活性以国际单位表示。2.国家参考品是指用国际参考品标定的，用途与国家标准品相似，一般不定国际单位。3.国家参考试剂是指用国际参考试剂标定的，用于微生物（或其产物）检定或疾病诊断的生物诊断试剂、生物材料或特异性抗血清。4.生物制品批签发是指国家队疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家药品监督管理局规定的其他生物制品，每批制品出厂销售前实行强制性审查、检验和批准的制度。&&&&&&&&&&&&生物制品质量监控复习题生物制品生产用细胞应建立细胞种子库系统，包括原始细胞库、主细胞库和工作细胞库。我国兽用生物制品的标准品包括国家标准品、国家参考品和国家参考试剂。生产和检验所用的原材料及实验动物等应符合国家兽药标准、专业标准或标准化管理部门分布的相关规定。农业部负责组织兽用生物制品生产企业的GMP验收工作。&&&&&&&&&&&&生物制品质量监控复习题1.中国兽药监察所在接到生产企业报送的样品和质量检验报告7个工作日内做出可以销售的判定并通知生产企业。2.根据《兽用生物制品经营管理办法》的规定，国家强制免疫用生物制品名单由农业部确定和公布，并由农业部指定企业生产、由政府统一采购、由省级兽医行政管理部门分发、要求分发机构建立储存、运输等管理制度，建立真实完整的分发记录。&&&&&&&&&&&&生物制品质量监控复习题生产企业所生产的兽用生物制品必须取得产品批准文号。产品的说明书及标签内容必须符合国家标准或农业部标准的规定。国家对兽用生物制品实行批签发制度。用于紧急防疫的兽用生物制品，任何单位不得以“紧急防疫”的名义安排生产。中国微生物菌种保藏管理中心，根据菌种的不同类别，下设了7个菌种保藏管理中心。&&&&&&&&&&&&生物制品质量监控复习题简述兽用生物制品的使用单位和个人对采购使用的兽用生物制品必须检查的内容？包装、生产单位、批准文号、产品生产批号、规格、失效期、产品合格证、进货渠道等，并应有书面记录。简述质量控制包含那几个方面？原辅料、包装材料、标签的质量控制生产过程的质量控制事故处理留样观察质量档案用户访问计量校验实验动物管理&&&&&&&&&&&&&&&& 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