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2008骨髓增殖性肿瘤MPN分类和诊断标准-李景岗
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你可能喜欢骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F点突变检测的临床意义--《大连医科大学》2013年硕士论文
骨髓增殖性肿瘤患者JAK2V617F点突变检测的临床意义
【摘要】：研究目的：骨髓增殖性肿瘤（MPNs），可分为4种经典亚型：真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、慢性粒细胞白血病（CML）和原发性骨髓纤维化（PMF）。各亚型临床表现各不相同，但随着病程进展，各亚型之间部分可能相互转化或转化为各类型白血病。自2005年起，多项研究证实BCR-ABL阴性的MPNs患者中JAK2基因存在一种高频获得性点突变，即JAK2基因编码序列（ATG开始）第1849位碱基由鸟嘌呤被胸腺嘧啶替代（G→T）,第617位氨基酸由缬氨酸转变为苯丙氨酸，导致JAK2蛋白激酶活性增强，引起细胞恶性增殖，最终导致MPNs发生。本课题通过对50例MPNs的JAK2V617F突变的检测，初步了解JAK2V617F在MPNs中的分布情况，为诊断、治疗提供依据。同时对比患者发病年龄、血液学特征、出血、血栓及转化为白血病等并发症发生情况，初步总结JAK2V617F突变与MPNs患者临床特征的相关性。
研究方法：1.选择50例BCR-ABL阴性的MPNs患者为研究组，包括真性红细胞增多症（PV）20例，原发性血小板增多症（ET）21例，原发性骨髓纤维化（PMF）9例，同时选择慢性粒细胞白血病（CML）10例，健康志愿者10例为对照组。
2.应用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PCR）方法结合基因测序检测各组患者及健康志愿者JAK2V617F的突变情况。
3.应用统计学方法分析JAK2V617F突变与BCR-ABL阴性的MPNs患者血细胞数、发生出血、血栓栓塞并发症及转化为白血病等临床特征的关系。
研究结果：1.50例BCR-ABL阴性的MPNs患者中34例突变阳性，18例PV（90%），11例ET（52%），5例PMF（55%），对照组均阴性。
2.在血象方面，JAK2V617F阳性的PV患者的血小板为361.6±72.3,高于野生型，JAK2V617F阳性的ET患者的白细胞为17.0±10.5，高于野生型，均有统计学意义。
3.18例突变型PV患者中血栓栓塞2例，转化为白血病1例，11例突变型ET患者中出血5例，血栓栓塞1例，5例突变型PMF患者中出血1例，血栓栓塞1例，并发症的发生率较野生型高。
4.1例JAK2V617F突变阳性的PV患者出现46， XYt(13；15)(q34;q14)[2]/46,XY[18]异常染色体核型。
5.突变型PV患者年龄为58.2±14.8，突变型ET患者年龄为64.2±12.2，突变型PMF年龄为64.4±7.8，与野生型患者相比较，两组在发病年龄上差异无统计学意义。
结论：1.JAK2V617F基因突变有助于BCR-ABL阴性的MPNs的诊断，可作为一项独立的分子指标，使MPNs能够早期发现，早期治疗，降低误诊率，使诊断更简便，快捷，准确。
2.JAK2V617F点突变在三种经典的MPNs中基因突变率有显著性差异，其中真性红细胞增多症（PV）最高、原发性血小板增多症（ET）最低。（P＜0.05）
3．JAK2V617F点突变阳性及阴性患者血液学特征存在差异，突变型患者的白细胞计数、血小板水平高于野生型。
4.JAK2V617F点突变阳性及阴性患者中，突变型患者出血、血栓栓塞并发症的发生率高于野生型。
5.JAK2V617F点突变阳性及阴性患者中，突变型的患者出现染色体核型异常的几率更大，可能更易转化为白血病。
【关键词】：
【学位授予单位】：大连医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2013【分类号】：R733.3【目录】：
摘要6-8Abstract8-10前言10-11材料和方法11-14 1. 病例收集及筛选11-12
1.1 病例收集11
1.2 筛选标准11-12 2. 方法12-14 3. 统计学方法14结果14-19讨论19-22结论22-23参考文献23-25综述25-32 参考文献30-32致谢32-33
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骨髓增殖性肿瘤中的CALR突变
上海交通大学附属第六人民医院血液科（200233）
常春康 & & 摘要
2005年随着费城染色体阴性（PH-）骨髓增生性肿瘤（MPNs）患者中发现JAK2V617F突变，MPNs诊断已取得重要进展，在其发病机制涉及JAK / STAT通路，并已作为一种新的靶向治疗。尽管如此，大约三分之一非JAK2或MPL突变的原发性血小板（ET）以及原发性骨髓纤维化（PMF）的患者是否存在突变当时仍然是未知的。直到2013年底，两项使用全外显子测序方法的研究确定了编码钙网蛋白（CALR）的重现性基因突变。这种突变出现在大多数非JAK2或MPL突变的ET和PMF患者中，但真性红细胞增多症（PV）患者不出现。CALR基因（最后一个外显子编码蛋白质钙网蛋白的C-末端氨基酸）的外显子9的体细胞52-bp缺失（1型突变）和重现性5-bp的插入（2型突变）被检测到，并总是发现其产生移码突变。所有检测到的突变体钙网蛋白共享在C-终端的新的氨基酸序列。CALR突变在疾病的克隆早期获取，并且导致JAK / STAT激活。CALR突变是MPNs患者中继JAK2V617F突变后第二个最常见的基因突变，他们的检测已显著改善了ET和PMF的诊断方法。本文着重讨论CALR突变的特点以及其在本病的诊断、临床和发病机制中的影响。
经典的费城染色体阴性（PH-）骨髓增殖性肿瘤（MPNs）包括真性红细胞增多症（PV），原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。在2005年，JAK2V617F突变的发现，JAK / STAT通路激活引起的MPNs取得了重大的进步【1-3】。JAK2V617F突变出现在于95％的PV，50％的ET和60％的PMF病人【4】。随后发现其他两个突变（JAK2外显子12和血小板生成素受体的基因突变，骨髓增生性，MPL）也直接影响这一途径。在JAK2外显子12突变存在于2％的PV患者；对MPL突变存在于非JAK2突变的5％的ET和10％的PMF病人【5】。观察MPNs的体细胞突变，其它基因如TET2，ASXL1，DNMT3A和EZH2被发现在JAK2和MPL突变的患者中，且其出现是非特异的。直到最近，在大约三分之一的非JAK2或MPL突变的ET和PMF，使动突变并没有得到认可。2013年，由Klampfl【6】和Nangalia【7】研究确定在非JAK2或MPL突变患者中出现重现性编码钙网蛋白（CALR）的基因突变，及其在MPNs发展中的作用。进一步的研究观察CALR突变在MPNs发病中的作用，并且已经报道了和这些突变的临床相关性的作用。
CALR突变的发现
& &Klampfl等【6】用外显子测序检测6例JAK2和MPL阴性的PMF外周血粒细胞的DNA（肿瘤样品）和匹配的CD3+ T淋巴细胞的DNA（对照样品）。每名患者的2-12的体细胞突变被发现，只有CALR（位于染色体19p13.2，含有9个外显子，编码钙网蛋白）基因是重现性的。两例有体细胞缺失，4例患者有重现性的5-bp的插入CALR的外显子9中（编码蛋白质的C末端氨基酸）。
& &PCR检测896例MPNs患者的CALR外显子9的插入和缺失突变。PV患者均未发现CALR突变。25％的ET和35％的PMF患者检测到CALR突变。所有CALR突变的患者均为非JAK2和MPL突变（CALR突变与JAK2和MPL突变是相互排斥的）。
& &少于10％ET或PMF的患者JAK2、MPL和CALR突变均为阴性。已经报道了一些研究分析MPN的CALR突变，10％-23％ET患者报告三阴性（JAK2，MPL和CALR突变阴性）【8-10】。
& &Nangalia等【7】用外显子组测序的方法检测了151例MPN样本。在31例非JAK2或MPL突变的ET或PMF中26例CALR体细胞突变阳性。
& &JAK2V617F和CALR外显子9的突变被认为是相互排斥的。然而已经报道了3例（2例ET和1例PMF）的双突变（JAK2V617F和CALR突变）【11-13】。双突变的真实频率，致病性和临床意义尚不清楚。
& &其他骨髓疾病患者（急性髓性、慢性髓性、骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞、难治性伴环形铁粒幼细胞增多伴有明显血小板增多（RARS-T））分别检测CALR外显子9，3名RARS-T患者筛选有CALR突变【6】。8％的MDS患者CALR突变阳性【7】。524的健康志愿者中1例存在突变【6】。
检测发现36种类型导致移码来替代阅读框的体细胞突变CALR（插入和删除）。1型（52 bp缺失）和2型（5-bp的插入）CALR突变分别占53.0％和31.7％。1型突变在PMF比ET更频繁。其它突变类型观察到的频率均低得多。
& &钙网蛋白是多功能的蛋白质。在内质网中，蛋白质可确保新合成的糖蛋白的适当折叠和调节钙动态平衡【14,15】。钙网蛋白也存在于细胞内、细胞表面和胞外区室，在那里它已经牵涉到许多生物过程，包括增殖、凋亡和免疫原性细胞死亡【16-18】。
& &钙网蛋白有三个主要的结构和功能结构域：N-末端凝集素结合结构域，一个富含脯氨酸P域，并包含多个钙结合位点的C末端的酸性结构域。钙网蛋白包含内质网在C-末端滞留基序（KDEL基序）。该KDEL基序出现在一些内质网的蛋白质，使这些蛋白质从高尔基体回到内质网。
伴有C末端改变的CALR蛋白突变体
& &所有检测到的CALR蛋白突变体共享一个在C-末端新的氨基酸序列。非突变CALR C-末端主要是带负电荷的，而CALR突变C-末端包含许多带正电荷的氨基酸。1型突变消除几乎所有的带负电荷的氨基酸，而2型突变保留约一半的带负电荷的氨基酸。由于钙网蛋白的负电荷的C-末端结构域是低亲和性、高容量、钙离子结合结构域，钙离子结合性的蛋白突变体的功能可能被削弱。此外，KDEL基序在C-末端是失去了在所有的突变体。因此，突变型钙网蛋白可具有改变的亚细胞定位。
& &调查是否在CALR突变患者的克隆细胞史早期或晚期，分析MPN患者获得的造血前体细胞克隆，结果发现，CALR突变主要出现在早期克隆【6,7】。
CALR突变在MPN中的致病作用
& &非突变和1型突变CALR分别转入IL-3依赖性鼠细胞系。表达1型CALR突变细胞显示增长，它不依赖于IL-3且对IL-3敏感。表达非CALR突变或1型突变CALR的细胞对JAK2激酶抑制剂显示类似的敏感性，这表明依赖IL-3生长的CALR突变细胞依赖于JAK2或JAK家族激酶。为了证实该假说，检测存在或不存在IL-3的对照和CALR转染细胞系中的STAT5磷酸化。在不存在IL-3的和在低浓度IL-3的1型突变CALR细胞，但不是在非突变CALR细胞中检测STAT5的磷酸化增加。这些发现支持的假设激活1型CALR突变的JAK / STAT信号。
& &尽管大多数的MPN都是散发的，家族性MPNs（至少2名成员患有MPN）有很好的描述。家族成员MPN可能有获得性的体细胞突变。相信患者的家族MPN继承“易感性”源于MPN的体细胞突变。一项研究发现21例家族性MPNs中两名成员有CALR突变，表明这些基因突变也可发生在家族例【19】。
MPN患者CALR突变的临床相关性
& &CALR突变与低龄、男性ET患者【9,20】和低龄化的PMF 患者【12】相关。
血细胞计数
& &ET的患者中，诊断时那些具有CALR突变患者比JAK2突变患者有较低的血红蛋白水平、较低的白血细胞（WBC）计数和较高的血小板计数【6-9,20】。JAK2V617F突变患者比CALR突变患者与有较低血清促红细胞生成素。
& &PMF患者中，诊断时那些具有CALR突变患者比突变JAK2有较低的WBC和更高的血小板计数【6】。单因素分析254例PMF，CALR突变与较高的血小板计数有关（P&0.0001），CALR突变患者和白细胞增多相对较轻【12】。
& &ET患者中，有CALR突变者血栓发生率低于JAK2 突变【6,8,9】。144例内脏静脉血栓形成（SVT）风险的比较队列研究中，JAK2V617F突变者的发生率为18.8 ％；CALR外显子9的突变患者均未发生。这一发现支持CALR突变患者与JAK2突变的风险相比血栓的发生较低【21】。
红细胞增多转化
& &15年的随访发现，红细胞增多患者没有CALR突变，JAK2突变ET累积风险是29％【8】。
骨髓纤维化转化
& &根据体细胞突变状态，转化为骨髓纤维化的发生率（MF）仍有争议。在一项研究中，CALR突变患者从ET为MF转化的发生率比JAK2 突变者显著增高【7】。在其他研究中，两个组之间MF转化的发生率没有显著差异【8,20】。
& &Klampfl等的多变量分析研究表明，JAK2和MPL突变MPN患者死亡高于CALR 突变【6】。Nangalia等报道两个不同ET突变组之间没有明显的生存差异【7】。在一项队列研究观察576例ET患者的结果显示CALR突变不影响生存【9】。另一有关CALR突变对ET长期生存在影响的研究，观察了2006年以前诊断的299例患者，结果显示生存期最短的是MPL突变患者。JAK2患者的中位生存期为19年而CALR突变20年（P =0.32）。这项研究的独特特点是很长的随访时间，提供了ET长期生存的准确估计，并补充了关于特定突变表型和预后的最新信息【20】。
& &在PMF，CALR突变对生存是有利的，独立于动态国际预后评分系统（DIPSS）和ASXL1突变状态【12】。三阴性的患者显示转化更少。这些发现提示“CALR（ - ）/ ASXL1（+）”和“三阴性”为PMF的高风险分子特征。在随后的研究中，570例 PMF患者推导（N =277）和验证（N =293）用于CALR和ASXL1突变分子预后观察【22】。生存期最长的是CALR（+）/ ASXL1（ - ），最短的是CALR（ - ）/ ASXL1（+）。CALR/ ASXL1预后模型是独立于DIPSS的，能有效地识别低中危-1-组患者和高中危-2-组患者生存期。
ET和PMF诊断和治疗的现状
& &在JAK2V617F突变发现后短短几年的MPN诊断取得了长足的进步。新发现的一个重要后果是导致世界卫生组织（WHO）对这些疾病的分类和诊断的修改。JAK2阳性MPN患者共享某些特征，但目前可用的数据不能牢固支持JAK2突变与否的分类管理，因此WHO分类仍然作为临床实践使用的诊断工具【23】。CALR突变的发现是我们对MPNs的发病机制的认识又一个里程碑。对CALR突变评估显著改善了ET和PMF的诊断方法。疑是ET或PMF，最初的突变筛查应从JAK2V617F开始，JAK2V617F阴性再行CALR突变筛查。CALR突变阴性者筛选MPL突变。三阴性是上述三种突变检测均为阴性的患者【24】。CALR突变应列入MPN诊断并整合入后续版本WHO分类体系【25】。与JAK2V617F突变类似，目前试图根据JAK2/ MPL/ CALR突变进行分子诊断仍言之过早，但可能预示MPN的未来【26】。
& &原发性血小板增多症患者在血栓形成并发症，CALR突变与JAK2突变相比风险较低，然而目前尚未实施基于突变状态的治疗修改建议。在两例CALR突变原发性血小板增多症患者中，用α干扰素导致持续血液学完全反应，维持治疗的停药后，等位基因突变体的负荷在继续减少，这表明α干扰素可以通过CALR突变靶向治疗细胞，治疗反应是持续的【27】。ruxolitinib治疗PMF的两项临床试验结果表明，这个JAK1和JAK2抑制剂在大多数患者是有效的，无论其是否存在JAK2V617F 突变【28,29】。事实上，绝大多数患者的非JAK2突变均有CALR突变，这意味着ruxolitinib对CALR突变患者也是有效的【30】。依据CALR和ASXL1突变的分子预后模型，不仅DIPSS加高风险性骨髓纤维化应干细胞移植，CALR（ - ）/ ASXL1（+）突变状态下的任何风险程度疾病【31】。需要更多的研究来验证“CALR（ - ）/ ASXL1（+）”突变与“三阴性”考虑预后差的PMF。我相信，在未来骨髓纤维化的风险分层评分中，突变的资料将被集成，这将有利于选择高风险患者进行异体移植。
目前仍需要更多的资料才能理解CALR突变在本病的产生和进展过程中的作用。从CALR突变的C-末端结构域的替代读框获得的肽序列代表了癌症特异性表位，这为我们提供了用于免疫治疗靶的机会。
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