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EML4-ALK融合基因：肺癌靶向治疗新宠
《医师报》
　　同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 胡琼 周彩存
&&& 肺癌是最常见的肿瘤相关死亡原因，其中85%的患者为非小细胞肺癌(NSCLC)，且大多数在确诊时已处于现有治疗手段无法治愈的进展期。对于那些晚期NSCLC的患者，化疗是主要的治疗措施，其平均生存期为8~10个月。近年来，分子生物学研究的不断深入为肺癌治疗开辟了靶向治疗的蹊径。
解析EML4-ALK融合基因
&&& EML4-ALK融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等，它是由第2号染色体短臂插入引起。根据EML4基因断裂点的不同，EML4-ALK融合基因至少有10种。EML4-ALK融合基因通过下游底物分子的激活、传递，各转导途径的相互交叉、重合，形成了一个错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。EML4-ALK融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化。
EML4-ALK抑制剂Ⅰ期临床研究
&&& ALK抑制剂PF-(Crizotinib)是ALK/C-met双靶点小分子抑制剂，2010年ASCO年会上，韩国首尔国立大学医学院Bang报告了一项Ⅰ期临床研究。研究入组82例EML4-ALK阳性的NSCLC患者，结果显示，接受Crizotinib治疗的患者90%以上肿瘤缩小，57%的患者获得客观缓解，其结果进一步验证了Kwak等的报道。在今年ASCO年会上，Shaw教授更新了该试验的临床数据：82例接受Crizotinib的患者，1年生存率为77%，2年生存率为64%；中位OS暂无数据。患者的生存期与其性别、人种、吸烟史或年龄无明显相关性。在这项Ⅰ期临床试验中，有37例ALK阳性患者未接受Crizotinib治疗，这组患者的1年和2年生存率分别为73%和33%，中位OS为20个月。随后研究者又进行了亚组分析，将24例ALK阳性但未接受Crizotinib治疗的患者与32例接受ALK抑制剂治疗的患者的数据进行了比较，结果显示在ALK阳性患者中，接受Crizotinib治疗的患者的1年生存率显著高于未接受Crizotinib治疗的患者，2年生存率也存在显著差异(表1)。二线接受ALK抑制剂的患者，1年及2年生存率分别为49%和33%，中位OS为11个月。由此，研究者得出结论：在ALK阳性群体中，接受Crizotinib治疗可使患者获得明显的生存获益。
EML4-ALK抑制剂Ⅱ期临床研究
&&& 基于上述研究结果，美国FDA已批准Crizotinib进入Ⅱ/Ⅲ期临床研究，目前正在进行的有PROFILE1005研究和PROFILE1007研究等。在今年的ASCO年会上，Kim等对正在进行的ALK抑制剂Ⅱ期单臂临床试验PROFILE1005的结果做了报道。
&&& 该研究从12个国家的57个中心入组一线化疗失败的ALK阳性晚期/复发NSCLC患者，目前已有136例患者入组，93%的患者至少接受过2个以上化疗方案。所有患者给予Crizotinib 250 mg bid，21天为一个周期，口服给药。每2个周期按RECIST 1.1标准对患者进行病情评估。现有入组患者平均已接受3个周期的治疗，88%的患者仍在治疗中，63例患者病灶缩小，其中41例肿瘤缩小＞30%，仅7例出现疾病进展。总有效率(RR)可达51%，6周疾病控制率(DCR)达85%，12周为74%。常见的不良反应包括1/2级的恶心、视觉异常、呕吐和腹泻。治疗相关的3/4级毒副反应约占15%，主要为ALT升高、呼吸困难和中性粒细胞减少。仅有2例治疗相关性死亡。大多数患者的疼痛、咳嗽、呼吸困难和乏力等临床症状得到明显改善。患者总体生活质量也得到改善。但在治疗过程中患者便秘的情况可能加重。由此研究者得出结论：一线治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，Crizotinib治疗安全有效，耐受性好，其临床症状可获得明显改善。另一项1007研究入组先前接受过一个含铂方案治疗的ALK阳性NSCLC患者，分别给予Crizotinib和培美曲塞或多西他赛治疗，目前尚无数据发表。
EML4-ALK 阳性者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益
&&& Shaw等认为，EML4-ALK代表了一种NSCLC的分子亚型，该组患者具有独特的临床特征，但值得注意的是，尽管EML4-ALK阳性者的某些特征与EGFR突变者相似，但前者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益。今年ASCO年会上，韩国的Kim等报告的一项回顾性研究，其结果验证了Shaw的观点。该研究对年～2009年期间在研究者所在医院接受治疗的非鳞ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的临床资料进行了分析，其中257例患者为EGFR野生型或先前接受过EGFR-TKI治疗但无获益者。研究者将患者分为三组：ALK阳性、EGFR突变型、ALK和EGFR均野生型。结果显示，ALK阳性组和EGFR突变组中位OS分别为10.4个月和28个月(P＝0.012)，存在显著差异。三组患者一线接受含铂方案化疗的PFS无差异，但接受EGFR-TKI治疗的ALK阳性患者，PFS率低于EGFR突变组(P&0.001)和ALK/EGFR野生型组(P＝0.048)。提示接受EGFR-TKI治疗的野生型患者和ALK阳性患者相比，后者可能更容易产生耐药。
&&& EML4-ALK的发现促使肺癌治疗朝向“个体化”的目标迈近了一步。有研究者提出，可对NSCLC患者进行KRAS、EGFR、EML4-ALK等基因变异分步检测，对患者群体进行精细的区分，从而使不同亚群患者获益最大化。但是，目前的研究多为小样本研究，EML4-ALK面临着与以前EGFR突变同样的困境，亟需大样本前瞻性研究验证，另外也须明确免疫组化、FISH、RT-PCR等哪种检测方法更准确，然后对检测方法进行标化。此外，EML4-ALK基因各种不同亚型之间是否存在差异目前尚不明确，EML4-ALK基因的耐药机制也有待进一步研究。EML4-ALK基因正在经历与EGFR基因相似的研究历程，但毫无疑问，EML4-ALK融合基因必将成为日后靶向治疗的新宠。
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肺癌alkegfr迅速锁定目标前提是建2016碍部分资料引自《三联生如下：
　步入2016，宏观政策的基调明确地指向了 去库存 。围绕这一顶层设计，各城市也积极出台举措，试图应对和化解房地产行业供给侧的深层次矛盾。日前，在克而瑞研究中心举办的第17届地产金融形势发布会上，与会嘉宾对于城市未来的发展走势判断，以及房企全新的战略抉择进行了阐述，成为一季度全国楼市热度过后一场业内及时的冷思考。一季度行情首次 叫板 四季度易居(中国)执行总裁、克而瑞信息集团董事长丁祖昱表示： 一般来说，四季度一定是一年中最火的季度，照例来说一季度没办法和四季度做环比，但今年一季度有些城市不比去年四季度差。 事实上，来自克而瑞的数据显示，2016年一季度，重点城市商品住宅成交8317.2万平方米，环比下跌21%，同比上涨44%。尤其是3月份，部分城市成交甚至较去年月平均成交量也大幅上涨，九成城市成交量高于去年月均值。 二线城市表现非常突出，同比上升了37%，环比下降了四分之一。但是其中有一部分城市环比不仅没降，反而升了，其中杭州就是，杭州环比上升了4%，同比上了136%。还有部分三四线城市市场也非常好，比如无锡、东莞、佛山。 丁祖昱补充说。因城施策楼市调整中迎来分化事实上，自3月中旬以来，为防止楼市过热与房价过快上涨，抑制投资投机性需求为楼市降温，苏州、上海、深圳等一二线热点城市相继出台了楼市调控新政。 最明显是因城施策政策变化，热点城市全部收紧，其中上海收的最紧；成交方面，深圳和上海出现了成交量的回调，其他城市下跌的不是特别多。 丁祖昱表示， 三四线城市中受到一线城市 溢出效应 ，珠三角、环上海、北京周边的三四线城市不跌反涨可能性较大。 大势之下，房企如何谋发展？面对全国城市楼市分化的大势，房企又是如何应对呢？ 不管后市如何，企业的布局非常重要，不好的年景里也有好的企业，好的年景里也有非常难受的企业。 融侨集团品牌营销中心总经理张岩表示， 融侨去年踩得比较准，不强求规模的发展，不是特别缺现金流，布局基本上都是在调价调量。今年还是在福州、厦门、天津、合肥、南京、上海、武汉、郑州这几个城市做规模，基本上不再进入新的城市。 阳光城集团营销中心兼财务中心总经理辛琦认为： 未来房企在战略选择上有两大方向：一是投资的聚焦，我认为是现在有志于进一步发展的房企的不二选择。另外一条路就是收购兼并。去年阳光城在土地市场是17块地，对应12个项目，有5个项目是收购兼并的。 值得注意的是，部分房企也开始在摸索其它的出路，跨界金融是一大热门方向。在旭辉集团总裁林峰看来： 地产的金融化属性会越来越强，这两者的融合是必然的。正是金融的推手，加剧马太效应，导致了开发企业两极分化甚至淘汰。面对这样的变化，我们的选择有两种，一种是参与，主动出击金融战略，开始逐步布局，建立金融团队，收购金融资产形成一条独立的产业链，来和地产做互补；第二种是被参与，如果金融化是一个趋势，被动地参与也要尽量地享受它。
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三明日报&www.&&&&责任编辑：三明日报&&打印本页&&关闭本页中国肺癌患者驱动基因「三巨头」：EGFR、KRAS、ALK
作者：rio2016
非小细胞肺癌约占肺癌患者的 85%，是世界范围内癌症相关死亡的主要原因。对非小细胞肺癌来说，病理组织形态学亚型的确定、相关基因（EGFR、KRAS、EML4-ALK）的分子学检测，是患者个体化治疗方案制定的首要条件。 目前，临床相关生物学指标在肺癌患者个体化治疗中的作用越来越强。然而，瘤内异质性（intratumoral heterogeneity，ITH），指一个癌灶组织中含有多种分子学表型不同的肿瘤细胞。这严重妨碍了肺癌患者的分子学诊断和靶向治疗，因为一份肿瘤标本并不能反映整个肿瘤的分子学特征。 临床上，常用的分子学检测技术有 Sanger 测序和 PCR，但两种方法均有不同程度的敏感性局限。不过，目前敏感性更高的分子学技术（amplification refractory mutation system 突变阻滞扩增系统，ARMS）已经进入临床。 通常情况下，癌灶中不同组织学表型的肿瘤组织，其突变驱动基因（driver gene）也不同。同样，肺癌也具有瘤内异质性，主要由腺鳞癌和小细胞癌组成。确定肺癌中不同形态学表型组织的驱动基因，对肺癌患者的个体化治疗至关重要。然而，组织学表型不同的原发性肺癌组织是否也存在瘤内异质性。 中国广东省人民医院钟文昭等近期开展了一项临床研究，用不同分子学技术分析了组织学混合亚型肺癌中三大常见突变驱动基因（EGFR、KRAS、EML4-ALK）的差异，该文章于近期在线发表在 Lung Cancer 杂志上。 该研究共纳入 79 例肺癌患者，这些患者均携带突变驱动基因（其中，EGFR = 65; KRAS = 10; EML4-ALK = 4）。对 EGFR 突变肺癌患者，直接测序（direct sequencing，DS）的瘤内异质性检出率为 13.3%（8/60），突变阻滞扩增系统（ARMS）的瘤内异质性检出率为 1.7%（1/60）。 对 KRAS 患者，直接测序的瘤内异质性检出率为 20%（2/10），高分辨熔解（high resolution melting）的瘤内异质性检出率为 100%（10/10）。荧光原位杂交显示，EML4-ALK 重排的瘤内异质性检出率并无差异。 综上，在进行高敏感性技术检测时，肺癌不同形态学组织中 EGFR/KRAS/EML4-ALK 驱动基因的瘤内异质性并不常见。可见，突变驱动基因相关的瘤内异质性可能与癌灶中突变肿瘤细胞的数量和分子学检测方法的敏感性有关。
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