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官方公共微信【生产现场】仪表校验管理中的5个关键问题及解决方法
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【生产现场】仪表校验管理中的5个关键问题及解决方法
本文讨论仪表校验的管理，包括校验策略、如何确认那些无法校验的仪表、如何确认仪表测量值的代表性、如何将QC检测仪器校验与确认工作结合起来、如何进行校验失败的调查。问题1：仪表、测量装置和检测仪器，是否处于正确的校验策略之下?校验策略，通常根据测量值的意义决定。我建议的校验策略如下，并且建议将每种仪表校验周期的风险分析，记录在仪表数据库中(例如使用如下代码)：关键仪表的测量值有重要影响，例如A. 关键工艺参数，或者直接影响关键工艺参数。B. 产品质量报告值，或者对产品质量报告值的准确性有直接影响。C. 指示安全隐患，通常这是国家强检的项目。D. 设备性能的重要指示。E. 重要的经济核算。关键仪表应当定期校验或确认。校验周期的制定，可以参考国家计量检定规程，并且考虑其故障频率。非关键仪表测量值没有重要影响，例如F. 非关键工艺参数。G. 为工作提供方便、或者仅仅提供信息的测量值。非关键仪表应当定期校验、确认或者检查;如果定期检查，那么检查方法应当能够发现其出现故障。问题2：某些仪表、测量装置或检测仪器无法校验，如何处理?校验的目的，是为了保证测量值能够溯源到国家标准，最后溯源到SI单位(见图1)。这是为了保证国际贸易、法规管理和技术交流中数据的准确性和统一性。例如，客户所在国家的药典规定某个药品的HPLC纯度不低于98.0%;公司自己测出来有98.5%。那么，如何保证公司的测量值与客户的测量值一致?最基本的工作就是对HPLC进行校验。因此，用于产品放行的测量值、以及用于判断法规符合性的测量值(例如压力容器的法规符合性)，应当可追溯到国家标准和SI单位，这样与国家标准、法规要求或者顾客要求相比较才是有意义的。偶尔我们会遇到一些无法校验的仪表，比如一些超高压电子压力表、压力传感器等等，而且这些仪表往往是关键仪表。这些特殊仪表，或者世界上只有少数机构能够校验，时间和成本花费非常昂贵;或者校验需要进行破坏性的拆卸，因此校验变得不现实;也有部分仪表的无法校验是由于供应商的设计不当造成的。如果我们去分析这些无法校验的仪表的用途，可以发现它们基本上都是为了某种特殊的工艺用途而设计的，目的是实现对工艺的控制。也就是说，这些仪表产生的数据仅仅对于用户自己有意义。只要这个仪表能够帮助用户实现工艺控制的目的，是否能够追溯到SI单位并不是关键的。因此，在这种情况下，可以考虑通过评估设备的执行结果，去确认这种仪表所实现的功能。例如液位的雷达探头，无法校验;其确认方式是在罐内加入不同体积的水，评估读数与水重量之间的差异。企业在设计这些仪表的确认方案之前，可以多与生产厂家沟通，了解这个仪表的原理和用途。有时候一个看起来异常复杂的仪表，可以用一种异常简单的方式进行确认(比如一把直尺)。问题3：仪表、测量装置或检测仪器的检测值是否有代表性?设备上安装的仪表或测量装置，需要检查其量程选择是否合适，安装位置和安装方式是否正确，是否能够读到有代表性的数值。例如，压差读数通常在5 - 15 Pa，那么安装一个最小分度10Pa的压力表明显是不合适的;再比如，温度探头有时候会安装在连接主管道的套管内，如果温度探头的长度不够，测量值可能不反映真实值。对于QC检测仪器的测量值的代表性，通常通过取样方式的代表性实现。这不属于校验的范围，本文只简略描述如下。QC取样的主要风险在于：QC通常从不同部位取样，然后制成混合样，进行检测;混合样检测值的代表性，有一个重要的前提，即物料是均匀的。对于工艺中间体或者成品的取样代表性的验证，通常我们从中间体或成品的不同部位分别取样，分别检测，评估产品是否均匀;同时，按照正常取样方式取混合样，检测混合样后，比较混合样检测值与上述单点取样的检测值。对于关键原料，如果供应商可以证明批次是均匀的(例如对供应商审计时，审核其批次均匀性的验证数据)，那么通常可以省略对取样方式代表性的验证。问题4：在QC实验室，如何把校验和确认结合起来?对于QC检测仪器，性能确认的目的，是确认其测量值与真实值之间的差异(“误差”)得到控制;而校验的目的，是保证测量值可追溯到国家标准和SI单位，即测量值的准确性。因此，对于QC检测仪器，校验和确认之间其实绝大部分是重叠的。比如HPLC，目前国家计量检定规程JJG 705-2002中规定HPLC需要校验的项目，基本上就是HPLC确认要做的内容。【HPLC的确认请参阅PA/PH/OMCL(11)04 Qualification of Equipment, Annex 1: Qualification of HPLC Equipment，从EDQM网站下载】如果我们选择服务可靠的校验机构，就可以大大减少确认的工作。例如HPLC，第一次校验/确认通常由HPLC生产商做(初次确认通常会包括在购买合同当中)，然后用户进行性能确认，执行最具有挑战性的方法，例如检测限/定量限较低，或者杂质较多。此后可以定期请校验机构进行校验，并补充校验中没有做的内容。使用外部校验机构的校验数据作为确认数据，最主要的挑战是：缺乏原始数据：通常企业只能从校验机构拿到一份证书，列出各个项目的结果。这个对于HPLC和GC特别突出。对此，企业可以与校验机构商议，在执行HPLC和GC校验时，将图谱打印出来，然后企业人员签名，作为校验证书的支持数据。校验项目不全：有的校验机构，如果企业没有要求，会不执行计量检定规程中的某些项目。企业需要实现与校验机构事先商议好校验项目。校验证书的完整性：校验机构出证书的时候也有可能出错。校验证书回来以后，企业应当核对仪器编号是否正确，是否符合计量检定规程中的标准，是否有计量标准器具的证书编号，校验范围是否覆盖使用范围，然后签名确认。此外，证书上最好有可追溯性声明，例如“测量值可追溯到SI单位”。选择可靠的校验机构：这是校验数据是否可靠的最关键保证。问题5：仪表校验失败，如何处理?如果正在使用中的仪表出现校验失败(Out-of-Calibration，OOC)，需要根据该仪表测量值的意义决定调查行动。【测量值的意义见“问题1”的讨论】对于非关键仪表的校验失败，应根据历史数据，审核是否需要缩短该位置或者该类仪表的更换频率。该事件作为次要偏差记录下来即可。对于关键仪表的校验失败，应作为重要偏差调查，遵循“原因分析 - 影响评估 - CAPA”的调查思路[1]。如果是测量关键工艺参数的仪表出现OOC，影响评估中，需要回顾过去几批产品的质量是否正常;如果是QC检测仪器出现OOC，影响评估中，可能需要复测过去几批产品的留样。如果过去几批的调查发现问题，那么还要再往前追溯，确认所有受到影响的批次。关键仪表出现OOC，原因分析和影响评估是很难做的，可能找不到原因，可能复测的工作量很大;如果放行了不符合标准的批次，还要考虑是否召回。为了避免关键仪表OOC的严重后果，最好在两次校验之间增加性能检查，在使用前就发现OOC的情况。例如，QC分析天平和生产关键投料使用的天平，每天用标准砝码检查;HPLC和GC，每天执行系统适用性检查;IR，每月用标准聚苯乙烯薄膜检查;电导率仪，每天用标准氯化钾溶液检查电极常数;熔点仪，每季度用标准物质检查。对于特别重要的仪表，仅仅使用前检查还是存在风险：如果下一次检查发现问题的话，两次检查之间还是有批次或者数据受到影响。因此，可以加入使用后检查或使用中检查。例如，HPLC和GC检测，首先做系统适用性，然后在样品序列中间，和样品序列的末尾，再进一针标准样，通过序列中和序列末标准样与系统适用性的比较，确认标准样之间的样品检测都是正常的;再比如，运输临床研究药品之前，或产品运输验证之前，对记录运输过程温度的Data Logger进行校验，运输验证完成后，再次对Data Logger进行校验，确保Data Logger在运输过程中没有损坏，从而确保运输验证数据的有效性。企业在这方面通常出现的差错包括：OOC没有得到记录和报告。仪表总是会坏的，尤其是安装在振动环境下的压力表，特别容易坏。有的企业SOP规定OOC必须得到报告和调查，但是几千块仪表，一年下来没有报告一个OOC，这是很难让人相信的情况;实际情况是SOP没有得到遵守。性能检查使用的器材或者试剂缺乏可追溯性。例如，IR每月检查使用的聚苯乙烯薄膜未经校验;电导率仪检查使用的氯化钾不是基准物质，等等。使用前检查出现异常后，没有报告偏差，也没有调查可能受到影响的批次。【参考文献】[1] 刘禹，GMP环境下的记录管理方法，医药工程设计，): 22-27。本文作者：刘禹
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TA的最新馆藏用尿糖试纸检测尿糖情况的原理如下图所示.有关叙述错误的是( ) A.根据试纸与标准比色卡进行颜色比对的情况可判断尿液中葡萄糖的含量B.只要将两种酶固定在试纸上就可以检测尿糖C.步骤③原子氧可以将某无色物质氧化成有色化合物D.若通过此方法检测出尿糖.还不能确定此人一定患有糖尿病 题目和参考答案——精英家教网——
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用尿糖试纸检测尿糖情况的原理如下图所示，有关叙述错误的是（　　）
A、根据试纸与标准比色卡进行颜色比对的情况可判断尿液中葡萄糖的含量B、只要将两种酶固定在试纸上就可以检测尿糖C、步骤③原子氧可以将某无色物质氧化成有色化合物D、若通过此方法检测出尿糖，还不能确定此人一定患有糖尿病
考点：尿糖的检测
分析：认真分析图，了解各过程物质变化过程．根据葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化作用下形成葡萄糖酸和过氧化氢，过氧化氢在过氧化氢酶的催化作用下形成水和原子氧，以及原子氧可以将某种无色的化合物氧化成有色的化合物的原理，将上述两种酶和无色化合物固定在纸条上，制成测试尿糖含量的酶试纸
解：A、这种酶试纸与尿液相遇时，很快会因为尿液中葡萄糖的含量的少到多而依次呈现浅蓝、浅绿、棕或深棕色．与标准比色卡进行比较可判断出尿中的葡萄糖的含量．故A正确．B、根据葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化作用下形成葡萄糖酸和过氧化氢，过氧化氢在过氧化氢酶的催化作用下形成水和原子氧，以及原子氧可以将某种无色的化合物氧化成有色的化合物的原理，将上述两种酶和无色化合物固定在纸条上，制成测试尿糖含量的酶试纸．故B错误．C、原子氧具有氧化作用，可以将某种无色的化合物氧化成有色的化合物．故C正确．D、通过此方法只是确定尿中有葡萄糖，但不能确定此人是糖尿病．糖尿病产生原因是胰岛B细胞受损，胰岛素发泌不足，导致葡萄糖的氧化分解受阻，使得葡萄糖随尿排出，呈现糖尿．故D正确．故选B．
点评：本题考查了尿糖的检测的相关知识，考查考生能运用所学知识与观点，通过比较、分析与综合等方法对某些生物学问题进行解释、推理，做出合理的判断或得出正确的结论的能力；
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科目：高中生物
下列关于特异性免疫的叙述，正确的是（　　）
A、细胞免疫中致敏T细胞分泌的淋巴因子能直接杀灭抗原B、机体受抗原刺激后，致敏T淋巴细胞不直接参与攻击抗原细胞C、B淋巴细胞能分化产生记忆细胞，T淋巴细胞不能产生记忆细胞D、二次免疫反应是记忆细胞快速分裂增殖并产生抗体
科目：高中生物
下列所示的黏性末端是由几种限制性内切酶作用产生的（　　）
A、1种B、2种C、3种D、4种
科目：高中生物
下列关于人体内环境、稳态、代谢、调节的叙述，正确的是（　　）
A、在偏食的情况下，人体可以通过转氨基作用合成各种氨基酸B、H2C03/NaHCO3对血浆pH相对稳定有重要作用C、人体的内环境即指体液，内环境的温度随气温变化而变化D、反射弧中，突触后膜所在的神经元一定不含神经递质
科目：高中生物
下列关于“调查人群中的遗传病”的叙述，正确的是（　　）
A、调查时最好选取多基因遗传病B、为保证调查的有效性，调查的患者应足够多C、某种遗传病的发病率=（）×100%D、若所调查的遗传病发病率较高，则可判定该遗传病为显性遗传病
科目：高中生物
某抗体分子由四条多肽链组成，其相对分子量是108312，并假设氨基酸平均分子量为100．以下表述正确的是（　　）
A、抗体分子是一种由B淋巴细胞所分泌并作用于抗原的免疫球蛋白B、不考虑终止密码，则由编码此抗体的基因所转录的mRNA上的密码子至少有1320个C、组成该抗体的氨基酸需1320种氨基酸D、由于抗体是免疫细胞所分泌的，故其参与的免疫过程称为细胞免疫
科目：高中生物
人体中，一经使用并发挥作用后就被灭活或降解的一组物质是（　　）
A、tRNA、mRNAB、甲状腺激素、神经递质C、抗体、载体D、解旋酶、血红蛋白
科目：高中生物
分析回答下列有关生物技术的问题抗体的制备经历了细胞学层面和分子学层面两个合成途径的研究．如图1是生物学技术制备抗体的两个途径模式简图．（1）在获取抗体之前，需要向健康人体注射特定抗原（如乙肝疫苗），并且每隔一周重复注射一次，重复注射的目的是．免疫学称细胞A为，该细胞的免疫作用被称为免疫．（2）过程①至②获所取的抗体称为，其中Y细胞称为．（3）③至⑥流程获取抗体的技术称为技术．过程⑤需要限制性内切酶，还需要酶．V1基因体外扩增的技术一般简称为．用限制酶EcoRV单独切割该普通质粒，可产生14kb（1kb即1000个碱基对）的长链，而同时用限制酶EcoRV、Mbol联合切割同一种质粒，得到三种长度的DNA片段，见图2，其中*表示EcoRV限制酶切割的一个粘性末端．（4）若Mbol限制酶独立切割该普通质粒，则可以产生的长度为的DNA片段．（5）EcoRV限制酶切割普通质粒的切割位点如图3，*为切割点．请在答题卡的图上的大致位置上也用箭头标出Mbol限制酶的酶切位点，并标示相应片段长度．基因工程中的检测筛选是一个重要的步骤．若图4中箭头表示大肠杆菌质粒的相关基因与限制酶的酶切位点．图5示意有关限制酶在DNA分子中的具体切点．图6表示运用影印培养法（使在一系列培养皿的相同位置上能出现相同菌落的一种接种培养方法）检测基因表达载体是否导入大肠杆菌．
识别序列及切割位点
（6）培养基除了含有细菌生长繁殖必需的成分外，培养基A和培养基B分别还含有、．从检测筛选的结果分析，含有目的基因的是菌落中的细菌．
科目：高中生物
为了从动物组织中提取纯净的DNA，首先要快速、有效地消化裂解动物组织细胞．消化裂解动物组织常用的方法有蛋白酶（如蛋白酶K）水解、表面活性剂处理、变性剂处理等．某科研人员拟使用加酶洗衣粉消化裂解猪肌肉样本，并提取猪的DNA．实验步骤如下：①取500mg剪碎的猪肌肉组织于离心管中，加40mg加酶洗衣粉和1.5mL超纯水混合，在一定温度条件下水浴消化24h．②加入苯酚、氯仿、异丙醇（25：24：1）混合液抽提．③加0.2mg/mL的RNA水解酶于37．C水浴th．④加醋酸钠和无水乙醇，4cc高速离心15min．⑤用70qo乙醇洗涤沉淀两次，风干，得到高纯度的DNA．请回答有关问题：（1）加酶洗衣粉可以消化裂解动物组织细胞的原理是．（2）步骤②的目的是．步骤③的目的是．（3）步骤④中使用无水乙醇的目的是，高速离心时温度保持在4℃的原因有、&等．（4）如果要将加酶洗衣粉法提取DNA与蛋白酶K法提取DNA的效果进行对比，请简要说明实验设计思路．．
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