导读：杂质谱的分析，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，二、杂质谱的分析前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，介绍关于杂质谱分析的若干途径，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质，2．杂质谱的分析 在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。
2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。
由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。 一、杂质研究的总体原则
杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。 二、杂质谱的分析
前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要
介绍关于杂质谱分析的若干途径。
1．对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质。
例如：抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪质量标准中哌嗪的检查，曲美他嗪的合成路线如下所示：
由上式可见，哌嗪是曲美他嗪的反应物之一，即哌嗪是盐酸曲美他嗪的一个工艺杂质。
2．基于产品的结构特征来分析可能产生的降解产物。
例如，中国药典2005年版二部收载的抗高血压药物依那普利质量标准中依那普利拉和依那普利二酮哌嗪的检查，下式为依那普利、依那普利拉及依那普利二酮哌嗪的结构。
由于降解产物主要与药物的结构特征密切相关，下面来分析依那普利的结构特征，从依那普利的结构可见，依那普利的结构中含有羧酸乙酯基，该基团易发生水解反应，生成羧基，即产生依那普利拉；此外，依那普利的结构中含有一个羧基，同时还含有一个氨基，它们易发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。通过上述分析可见，依那普利拉和依那普利二酮哌嗪是依那普利的降解产物。
3．对于制剂，可以通过主药与辅料/包材的相容性研究来分析产生的降解产物。
首先，可以通过调研了解已明确存在的主药与辅料/包材间的相互作用情况。以乳糖为例，乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺类、氨基酸等发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见，乳糖与含有伯胺类结构的药物存在着配伍禁忌。对于缺乏相关研究资料的情况，可以考虑进行主药与辅料/包材之间的相容性试验，例如，口服固体制剂，可以将主药和辅料按一定比例混合后，进行影响因素试验。 4．通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。
可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。必要时，可以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。
例如，维生素K的人工合成品甲萘氢醌二磷酸酯钠，在一定pH值水解条件
下，首先生成甲萘氢醌；进而在氧化条件下，甲萘氢醌发生氧化反应，生成甲萘醌，反应过程如下所示：
5．考察样品在确定的实际贮藏条件下所产生的降解产物。
根据在研产品的性质，确定适宜的贮藏条件，在稳定性研究中，考察产品在一定温度、湿度、光线等实际保存、运输、使用过程中随时间产生的降解产物。 三、杂质的结构确证
在上述杂质谱分析的基础上，可以较为充分地了解产品中杂质的来源情况，对于超过ICH相关指导原则中规定的鉴定限度的杂质需进行结构确证。可采用合成或分离技术来获得杂质，然后，通过各种结构测试手段，如IR、NMR、MS等对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构。
综上所述，在药品杂质研究工作中，结合具体的工艺及产品特点进行的杂质来源和结构分析具有至关重要的意义。通过上述杂质谱的分析，可以对产品中的杂质全貌情况有比较充分的了解，从而使得分析方法的建立及验证具有一定的针对性，以确保杂质检测结果的可靠性。通过杂质的合理控制，最终实现药品的质量可控、安全有效的目的。
包含总结汇报、文档下载、外语学习、旅游景点、教学研究、人文社科、经管营销、办公文档、党团工作以及杂质谱的分析等内容。
相关内容搜索关注今日：10 | 主题：309025
微信扫一扫
【求助】强制降解试验
页码直达：
这个帖子发布于2年零184天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
(ˇ?ˇ） 想请教一下，申报国内注册（3.1类），成品有关物质和含量分析方法验证时做了强降解试验，那稳定性研究中是否不需要做影响因素试验？方法验证中的强降解试验中样品的处理以及试验时间均与稳定性研究指南中要求不太一致。
不知道邀请谁？试试他们
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
收起全部有料回复
merely528 (ˇ?ˇ） 想请教一下，申报国内注册（3.1类），成品有关物质和含量分析方法验证时做了强降解试验，那稳定性研究中是否不需要做影响因素试验？方法验证中的强降解试验中样品的处理以及试验时间均与稳定性研究指南中要求不太一致。国内注册，强降解试验是证明有关物质测定方法的专属性，一般包括光照，高温，酸、碱、氧化等，要求（1）样品破坏至约90%（2）质量守衡（3）与主峰分离度达到要求（4）纯度因子要大于阈值。而稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，包括影响因素试验，长期和加速。影响因素包括光照、高温、高湿，一般设计为30天。强降解试验的高温往往比影响因素试验的条件要苛刻得多。对于国内注册，强降解试验和影响因素属于两部分内容，缺一不可。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
merely528 (ˇ?ˇ） 想请教一下，申报国内注册（3.1类），成品有关物质和含量分析方法验证时做了强降解试验，那稳定性研究中是否不需要做影响因素试验？方法验证中的强降解试验中样品的处理以及试验时间均与稳定性研究指南中要求不太一致。肯定要做啊
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
这两个是不一样的实验，一个是验证内容，一个是稳定性内容。都是要做的。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
关于丁香园上一篇：下一篇：
Copyright@ &
宁波艾德生仪器有限公司版权所有&&&&&
地址：宁波鄞州区洞桥工业区洞北路31号
邮编：315156
&&&&&&&&&&含量 3.2.P.5.2 分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法。 3.2.P.5.3 分析方法的验证 按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下： 有关物质方法学验证结果 项目 专属性 验证结果 辅料干扰情况； 已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… 线性和范围 定量限、检测限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 针对已知杂质进行
针对已知杂质进行 重复性、中间精密度、重现性等
色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性 3.2.P.5.4 批检验报告 提供不少于连续三批产品的检验报告。
― ― 20 3.2.P.5.5 杂质分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。可以表格形式整理，示例如下： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准
对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 3.2.P. 6 对照品 在药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 在药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察 ― 21 ― 结果，并提出贮存条件和有效期。示例如下： （1）试验样品 批
原料药来源 及批号 生产日期
内包装材料
注：稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。 （2）研究内容 常规稳定性考察结果 项目 高温 高湿 影响因 光照 素试验 其他 结论 加速试验 中间条件试验 长期试验 其他试验 结论 填表说明： １）影响因素试验中，尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述，可根据分析方法研究中获得的相关信息，从产品稳定性角度，在影响因素试验的“其他”项下简述；影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因 ― ― 22 放Z条件 考察时间
分析方法及其验证
素比较敏感，哪些因素较为稳定，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。 ２）稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据加速试验的结果，必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行，如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件，则可不再进行中间条件试验。提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。
“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究，如液体挥发油类原料药进行的低温试验，注射剂进行的容器密封性试验。 ３）“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位Z。
使用中产品稳定性研究结果 项目 配伍稳定性 放Z条件 考察时间 考察项目
分析方法研究结果 及其验证
多剂量包装 产品开启后稳定性 制剂与用药 器具的相容性试验
― 23 ― （3）研究结论 内包材 贮藏条件 有效期 对说明书中相关内容的提示
3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案。 3.2.P.7.3 稳定性数据 以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。 （1）影响因素试验 批号：（一批样品）
规格： 光照试验高温试验 高湿试验 考察项目 限度要求 4500Lux（天） 60℃（天） 90%RH（天）
性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 含量