云南农大杨生超团队获重大突破 灯盏乙素首次实现全合成_网易新闻
云南农大杨生超团队获重大突破 灯盏乙素首次实现全合成
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（原标题：云南农大杨生超团队获重大突破 灯盏乙素首次实现全合成）
记者 陈云芬
云南网讯 近日，我省在合成生物学研究领域获得一项重大突破，云南农业大学杨生超教授团队实现灯盏乙素首次全合成。灯盏乙素是药用植物灯盏花核心药效成分，此项研究成果将为工业化生产灯盏花素提供新途径。
1月31日，国际学术期刊《自然·通讯》在线发表了云南农业大学杨生超教授团队的合成生物学全合成中成药原料灯盏乙素的最新研究成果。这是我省在药用植物研究领域取得的重大成果之一，将对我省中药材和大健康产业起到推动作用。
灯盏乙素在治疗缺血性脑血管疾病脑栓塞和脑溢血等方面疗效显著，是治疗心脑血管类疾病的良好天然药物。云南农业大学西南中药材种质创新与利用国家地方联合工程研究中心、云南省药用植物生物学重点实验室杨生超教授团队和中科院天津工业生物技术研究所江会锋研究团队合作，在灯盏花基因组测序的基础上，成功地筛选到了灯盏花素合成途径中的关键酶基因，并在酿酒酵母底盘细胞中成功构建了灯盏乙素全合成的细胞工厂。通过代谢工程改造与发酵工艺优化，灯盏乙素含量达每升108毫克，初步具备了工业化生产的潜在能力。目前，已经与我省灯盏花产业龙头企业昆明龙津药业股份有限公司达成合作意向，将共同推进灯盏花素规模化生产和药物转化。
灯盏花是我省重点开发的“五大天然系列”药物之一。云南农业大学杨生超教授团队长期致力于灯盏花产业关键技术研究，最早完成了灯盏花的人工驯化栽培、新品种选育和GAP基地建设，选育的新品种累计推广10余万亩。近年来，该团队和中国科学院等多家单位合作，开展了灯盏花基因组测序、全基因组选择育种和核心药效成分全合成等方面研究，并于2017年率先完成了灯盏花基因组测序。
(原标题：云南农大杨生超团队获重大突破 灯盏乙素首次实现全合成)
本文来源：云南网
责任编辑：王晓易_NE0011
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灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究
维普资讯 http://www.cqvip.com药 学 学 报 Ａ ｔ Ｐ ａｍ ｃｕｉ 　 ｉｉ 　 ０ ６ ４ （ ） ５ ５― ０ 　 ｃ 　 ｈ ｒ ａ ｅ ｔ ａ Ｓ ｃ ２ ０ ， １ ７ ：９ ６ ２ ａ ｃ ｎ ａ?９ 　 ５ ５?灯 盏 乙素 酯类 前药 的合成 、 化 性质 及 降解 研 究　 理操　 锋 ，郭健 新 ，平 其 能　，邵　 云 ，梁　 静　（ 国药 科 大 学 药 剂 教 研 室 ，江 苏 南 京 ２ ０ ０ ） 中 １０ ９　摘 要 ：目的 方法对 口服 难 吸 收 中药 活 性 成 分 灯 盏 乙 素 进 行 结 构 改 造 ， 寻 找 和 设 计 合 理 前 药 及 其 剂 型 提 供 依 据 。 为 　通 过 先 成 盐 后 酯 化 的方 法 合 成 灯 盏 乙 素 乙 酯 、 酯 并 改 进 文 献 方 法 合 成 羟 乙 酰 胺 酯 ， 质 谱 和 氢 谱 确 证 结　 苄 用构 。 研 究 ３种 前 药在 不 同 ｐ Ｈ水 溶 液 中 的稳 定 性 、 解 度 、 配 系 数 和 在 人 血 浆 中 的 降 解 。 制 备 灯 盏 乙 素 羟 乙 酰胺 　 溶 分 酯 环 糊 精 包 合 物 和 乳 剂 ， 较包 合 物 和乳 剂在 肠 液 中对 该 前 药 的 保 护 作 用 ， 察 该 前 药 在 不 同 肠 段 黏 膜 匀 浆 中 的 降　 比 考 解 情 况 。结 果 合 成 的 ３种 前 药 经 确 证 为 目标 物 ； 盏 乙 素 羟 乙 酰 胺 酯 在 缓 冲 液 （ Ｈ ４２ 和 水 中 的溶 解 度 比 灯 盏　 灯 ｐ 　． ）乙素分别提高近 １ 和 ３ ０倍 ５倍 ， 配 系 数 也 由 原 来 的 一２５ 分 ． ６提 高 到 １４ ； 酯 水 溶 液 的 稳 定 性 较 好 （　 ．８ 该 ｔ１　 ，Ｈ ６ｄ ｐ 　４ ２ ， 人 血 浆 的 半 衰 期 最 短 （　 一７ｍｎ ， 在 肠 黏 膜 匀 浆 中 的降 解 可 能 影 响 酯 的 吸 收 ， 同 肠 段 黏 膜 匀 浆 降 解 羟　 ．）在 ｔ 　 ｉ） 但 不乙 酰胺 酯 的次 序 为 ： 十二 指 肠 ＞回肠 ≥空 肠 ＞结 肠 。乳 剂在 肠 黏 膜 匀 浆 中 对 前 药 有 显 著 的保 护 作 用 ， 合 物 次 之 。 包 　结论 与 灯 盏 乙 素 乙 酯 和 苄 酯 比较 ， 乙酰 胺 酯 的 理 化 性 质 较 好 ， 其 在 肠 道 中 的 稳 定 性 有 待提 高 ， 以 选 择 乳 剂　 羟 但 可 或结 肠 定 位 给 药 减 少 前 药 的降 解 。 　 关 键 词 ： 盏 乙素 ；前 药 ； 成 ；羟 乙 酰 胺 酯 ； 化 性 质 ； 肠 降 解 ； 剂 ； 合 物　 灯 合 理 小 乳 包中 图 分 类 号 ： ９６ ９ ３ Ｒ １ ；Ｒ ４ 　 文 献 标 识 码 ：Ａ 　 文 章 编 号 ： ５ ３― ８ ０ ２ ０ ） ７― ５ ５― ８ ０ １ ４ ７ （０ ６ ０ ０ ９ ０　Ｅｓｅ 　 ｒ ｄ ｕ 　 ｆ ｓ ｕ ｅｌ ｒ ｎ：ｓ ｎ ｈ ｓｓ，ｐ ｓｃ ｃ ｅ ｉ ａ 　 ｔ ｒ ｐ ｏ ｒ ｇ ｏ 　ｃ ｔ ｌａ ｉ ｙ ｔ ｅｉ ｈｙ ｉｏ ｈ ｍ ｃ ｌｐ ｏ ｅ ｔ 　 ｎ 　 ｅ ｒ ｄａ ｉ ｎ ｒ ｐ ｒ ｙ ａ ｄ ｄ ｇ ａ ｔｏ 　Ｃ Ｏ Ｆ ｎ ，Ｇ Ｏ Ｊ ｎｘｎ Ｐ Ｎ 　 ｉ ｅ ｇ Ａ 　 ｅ ｇ Ｕ 　ｉ ―ｉ ， Ｉ Ｇ Ｑ ― ｎ 　，Ｓ Ａ 　 ｕ ， Ｉ Ｎ 　ｉｇ ａ ｎ Ｈ Ｏ Ｙ ｎ ＬＡ Ｇ Ｊ 　 ｎ（ ｐ ｒ ｎ　ｆ　 ａｍａ ｅ ｔ ｓ ｈｎ 　 ｈ ｒ ｃｕｉａ　 ｉｅｓ ｙ Ｄｅａ ｔ ｔｏ Ｐｈ ｒ ｃｕｉ ，Ｃ ｉａ Ｐ ａ ｍａ ｅ ｔ ｌＵｎｖｒｉ ，Ｎａｆｎ 　 １ ０ ９ 　 ｍｅ ｃ ｃ ｔ ｎ ｇ２ ０ ０ ） ｉＡｂ ｔａ ｔ ｓｒ ｃ ：Ａｉ 　 Ｔｏ ｅ ｔｂ ｉｈ ｔ ｅ ｆ ｎ ａ ｎａ ｓｆ ｒｔ ｅ ｄ ｓｇ 　 ｆｓ ｕ ｅ ｌｒｎ ｐ ｏ ｒ ｇ ａ ｄ ｆｒ ｌ ｔ ｎ ｍ 　 ｓａ ｌｓ 　 ｈ 　 ｕ ｄ ｍｅ ｔ ｌ　ｏ 　ｈ 　 ｅ ｉｎ ｏ 　ｃ ｔ ｌ ｉ 　 ｒｄ ｕ 　 ｎ 　 ｍｕ ａｉ 　 ａ ｏ ｏｗｉｈ ｅ ｓｂｅ ｐ ｙ ｉｏ ｈ ｍｉ ａ　ａ ｄ ｔ　ｆａ ｉ ｌ　 ｈ ｓｃ ｃ ｅ ｃ ｌ ｎ 　ｂｉｐ ａ ｍ ａ ｅ ｔ ａ　 ｐ ｏ ｅ ｔｅ 　ｂ 　 ｅ ｔ ｒｆｉ ｇ ｃ ｔｌａ ｉ 　 ａ 　 ａ ｔｖ 　 ｏ ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ｒ ｐ ｒｉ ｓ ｙ ｓｅ ｉｙｎ 　ｓ ｕ ｅｌ ｒｎ， ｎ ｃ ｉｅ ｃ ｃ ｍ ｐ ｎ ｎ　 ｔ　 ｏ ｒａ ｓ ｒ ｔ ｎ ｅ ｔａ ｔｄ ｆｏ Ｅｒｇ ｒ ｎ ｂ ｅ ｉｃ ｐｕ 　 ｆＣｈｉ ｅ ｅ ｍｅ ｉ ｉ ｅ Ｍ ｅ ｈｏ ｓ Ｗ ｉ 　 ｏ ｏ ｅ ｔｗｉｈ ｐ ｏ 　 ｂ ｏ ｐ ｉ 　 ｘｒ ｃ ｅ 　ｒ ｍ　 ｉｅ ｏ 　 ｒｖｓ ａ ｓｏ 　 ｏ ｎ ｓ　 ｄｃｎ ． ｔ ｄ　 ｔ ｈ ｔ ｅ ｍｅｈ ｄ ｏ 　 ａ ｉ ｉ ｇ ｆ ｌｏ ｄ ｂ 　ｅ ｔｒｆ ｉ ｇ， ｅｈ ｌ ａ ｄ ｅ ｚ ｌ ｓｅ 　ｏ　ｓ ｕ ｅｌｒｎ ｈ 　 ｔ ｏ 　 ｆ ｓ ｌ ｙ ｎ 　 ｏｌｗｅ 　 ｙ ｓｅ ｉ ｎ ｆ ｙ ｔ ｙ　 ｎ 　ｂ ｎ ｙ　ｅ ｔ ｒ ｆ ｃ ｔｌａ ｉ　ｗｅ ｅ ｙ ｔ ｅ ｉｅ 　 ｒ　ｓ ｎ ｈ ｓｚ ｄ．Ｇｌ ｃ ｌ ｍｉ ｅ ｅ ｔ ｒ ｏ 　 ｃ ｔｌａ ｉ　ｗａ 　ａｓ 　ｓ ｎ ｈ ｓｚ ｄ ｙ ｏａ ｄ 　 ｓｅ 　 ｆ ｓ ｕｅ ｌｒｎ ｓ ｌｏ ｙ ｔ ｅ ｉｅ 　ｗｉｈ ｎ ｍｐ ｏ ｅ 　ｍ ｅｈ ｄ Ｔｈ ｉ　ｓｒ ｃｕ ｅ 　ｗｅ ｅ ｔ　ａ 　ｉ ｒ ｖ ｄ ｔｏ ． ｅｒ ｔｕ ｔ ｒ ｓ ｒ　ｃ ｎ ｒ ｅ 　 ｙ Ｍ Ｓ ａ ｄ Ｈ　 ｏ ｆｍ ｄｂ　 　ｎ　 ｉ ＮＭ Ｒ．Ｔｈ 　 ｏ ｕ ｉｉ 　 ｎ 　 ａ ｉ ｏ 　 ｏ ｆ ｃｅ ｔｏ 　ｈ 　 ｒ ｄ ｇ 　 ｒ　 ｅ ｅ ｍｉ ｅ 　 ｎ 　 ｅ ｓ ｌ ｂ ｌ ｙ ａ ｄ ｐ ｒ ｔ ｎ ｃ ｅｆ ｉｎ 　ｆｔ ｅ ｐ ｏ ｒ ｓｗｅ ｅ ｄ ｔｒ ｎ ｄ ａ ｄ ｔ ｔ ｉ ｉ ｕ ｔ ｅｒ ｅ ｒ ｄ ｔ ｎ 　 ｗｅ ｅ ｉ ｖ ｓｉａｅ 　 ｉ　 ｖ ｒｏ ｓ ｂ ｆｅ ｓ ａ ｄ ｉ　ｈｕ ｎ ｐａ ｍａ Ｔｈ 　 ｅ ｌｉ ｎ ａ ｄ ｈ ｉ　ｄ ｇ ａ ａ ｉ ｓ ｏ ｒ　 ｎ ｅ ｔｇ ｔｄ ｎ ａ ｉｕ 　 ｕ ｆｒ　 ｎ 　 ｎ ｍａ 　 ｌｓ ． ｅ ｍｕ ｓｏ 　 ｎ 　 ｃ ｃｏ ｅ ｔｉ　 ｏ ｐｅ 　 ｆｇｙ ｏａ ｄ 　 ｓｅ　 ｒ　ｐ ｅ ａ ｅ 　 ｎ 　 ｈ 　 ｒ ｔ ｃｉｎ ｏ 　ｈ 　 ｓｅ 　 ｏ ｄ ｇ ａ ａ ｉｎ ｙ ｌ ｄ ｘ ｒｎ ｃ ｍ ｌｘ ｏ 　 ｌｃ ｌ ｍｉｅ ｅ ｔｒ ｗｅｅ ｒ ｐ ｒ ｄ ａ ｄ ｔ ｅ ｐ ｏｅ ｔｏ 　 ｆｔ ｅ ｅ ｔｒ ｆ ｍ　 ｅ ｒｄ ｔｏ 　 ｒ ｗａ 　 ｏ ａ ｅ 　ｉ　 ｈ 　 ｎ ｅ ｔ ａ　 ｒ ｃ　 ｏ ｅ ｔ． Ｆ ｒｈ ｒ ｒ ｓ ｃ ｍｐ ｒｄ ｎ ｔ ｅ ｉ ｔ ｓｉ ｌｔａ ｔ ｃ ｎｔｎ ｓ ｎ ｕ ｅ ｍｏ ｅ， ｔｅ ｅ ｒ ｄ ｔｏ 　 ｆ ｇｙ ｏ ａ ｉ ｅ ｅ ｔｒ ｉ　ｔ ｅ ｔ ｈ 　ｄ ｇ ａ ａ ｉｎ ｏ 　 ｌｃ ｌｍ ｄ 　 ｓｅ 　 ｎ ｈ 　 ｈ ｍｏ ｅ ａｅ 　ｏ　ｖ ｒｏ ｓ ｎ ｅ ｔｎ ｌ ｅ ｍ ｅ ｔ　ｗａ 　ｓｕ ｅ ｏ ｇ ｎ ｔ ｓ ｆ ａ ｉｕ 　ｉ ｔｓｉ ａ　ｓ ｇ ｎ ｓ ｓ ｔ ｄｉｄ． Ｒｅ ｕ ｔ　 ｓ ｌｓ Ｔｈ ｅ 　ｐ ｏ ｒ ｇ 　ｗｅ ｅ ｙ ｔ ｅ ｉｅ 　 ｒｅ ｒｄ ｕ ｓ ｒ　ｓ ｎ ｈ ｓｚ ｄｓ ｃ ｅ ｓｕ ｌ　 ｎ 　ｈ ｉ　ｔ ｃｕ ｅ 　 ｒ　 ｏ ｆｒ ｄ． Ｇｌｃ ｌ ｍｉ ｅ ｅ ｔｒｏ 　ｃ ｔｌａ ｉ　 ｈ ｗｅ 　 ｔｅ 　ｔ ｂ ｌ ｙ ｉ　 ｕ ｃ ｓ ｆ ｌｙ ａ ｄ ｔ ｅ ｒｓｒ ｔｒ ｓ ｗｅ ｅ ｃ ｎ ｍｅ ｕ ｉ ｙ ｏａ ｄ 　 ｓｅ　 ｆｓ ｕ ｅｌ ｒｎ ｓ ｏ ｄ ｂｅｔ ｒｓａ ｉｉ 　ｎ ｔｔｅ ａ ｕ ｏ ｓｓｌｔ ｎ （　 ≈１ 　 ｈ 　 ｑ ｅ ｕ　 ｏｕｉ ｏ ｔ ６ｄ，ｐ 　 ， Ｈ ４ ２）ａ ｄ ｔｅｓ ｏ ｅｔｈ ｌ ｌｅ ｉ　ｈ 　 ｕ ｎ ｓｒ ｍ （　 ≈７ ｍｉ ）　 ｎ 　ｈ　 ｈ ｒ ｓ　 ａｆ ｉ 　ｎ ｔｅ ｈ ｍａ　 ｅ ｔ －ｆ ｕ ｔ 　 ｎ．Ｃｏ ａ ｅ 　 ｔ 　 ｃ ｔｌａ ｉ ｔ ｅ ｏ ｕ ｉｉ 　ｏ　 ｌ ｃ ｌ ｍｉ ｅ ｓｅ 　 ｓ ｉ ｃ ｅ ｓ ｄ ａ ｏ ｔｔｎ ｔｍｅ 　ｉ　 ｍｐ ｒｄ ｗｉ ｓ ｕｅ ｌｒｎ， ｈ 　ｓ ｌ ｂ ｌｔ ｆ ｇｙ ｏａ ｄ 　ｅ ｔｒ ｗａ 　 ｎ ｒ ａ ｅ 　 ｂ ｕ　 ｅ 　 ｉ ｓ ｎ ｐＨ　 ０ ｈ ｙ ４． 　ｂｕｆ ｒ ａ ｄ ｂ ｕ　ｔ ｒｙ ｉｖ 　ｔｍｅ 　ｉ　ｗａｅ ． Ｐ ｒｉ ｏ 　ｃ ｅ ｆｃｅ ｔ ｆ ｈ 　ｇｙ ｏａ ｄ 　ｅ ｔ ｒ ｎ ｒ ａ ｅ 　 ｆｅ ， ｎ 　ａ ｏ ｔ ｈｉ 　ｆ ｅ ｉ ｓ ｎ ｔ ｔｒ ａ ｔ ｎ ｏ ｆｉｉｎ 　ｏ 　ｔ ｅ ｌ ｃ ｌ ｍｉ ｅ ｓｅ 　ｉｃ ｅ ｓ ｄ ｔ ｉｓｇ ｉ ｃ ｎｌ　 ｏ ｉ ｎｆ ａ ｔ ｆ ｍ ｉ ｙｒ 一２． ６ ｔ　 ． ８． Ｈｏ ｖ ｒ ｈ 　 ｓｅ　 ｇ ａ ａ ｉｎ ｉ　ｈ 　 ｍ ｏ ｅ ａ ｅ 　 ｆｉ ｔｓｉ ａ　 ｃ ｓ ５ 　ｏ１ ４ ｗｅ ｅ ，ｔ ｅ ｅ ｔｒｄｅ ｒ ｄ ｔｏ 　ｎ ｔ ｅ ｈｏ ｇ ｎ ｔｓ ｏ　ｎ ｅ ｔｎ ｌｍｕ ｕ 　ｗｏ ｌ 　 ｅ ａ 　 ｂ ｔｃｅ ｏ ｒ ｉｓ ｂ ｏ ｐ ｉｎ． Ｔ 　ｄ ｇ ａ ａ ｉｎ ａｅ 　ｗｅ ｅ ｎ ｈ 　ｏｄｅ　ｄ ｏ ｎ ｕ ｄ ｂ 　 ｎ ｏ ｓａ ｌ　ｆ 　 ｔ　ａ ｓ ｒ ｔｏ ｈｅ ｅ ｒ ｄ ｔｏ 　ｒｔ ｓ ｒ　ｉ　ｔ ｅ ｒ ｒ ｕ ｄｅ ｕｍ ＞ ｉ ｕ ≥　 ｌ ｍ ｅ收稿 日期 ： ０ ５１ ―７ ２ ０ ―０ １． 　基金 项 目：国 家 自然 科 学青 年 基金 资助 项 目（ ０ ０４ ０） ３ ３ ０４ ． 　 ’ 讯作者 通 Ｔｌ ８ ２ ３ ７ ２９ ａ ： ６― ５―３０ ６ ６ － ｉ ｉｇｎ ｐ ．ｄ ．ｎ ｅ： ６― ５― ２ １ ９ ，Ｆｘ ８ ２ ３ １０ ，Ｅｍａ ：ｐｎｑ ＠ｃ ｕ ｅｕ ｅ　 ｌ维普资讯 http://www.cqvip.com?５ ６? ９ 　药 学 学 报 Ａ ｔ Ｐ ａ ｃ ｕｉ 　 ｉｉ 　０ ６ ４ （ ） ５ ５― ０ 　 ｃａ ｈ ｒ ｅ ｔ ａＳｎ ａ２ ０ ， １ ７ ： ９ ６ ２ 　 ｍａ ｃ ｃｊｊｎ ｍ ＞ｃ ｌｎ ｈ 　 ｍｕｓ ｎ ｓｏ ｅ 　 　 ｅｔｒｐ ｏｅｔ ｎ ｏ　ｌｃ ｌｍｉｅ ｅｔｒｆ ｍ ｔｅ ｄ ｇａ ａｉｎ ｔａ 　 ｅｕ ｕ ｏｏ ．Ｔ ｅ ｅ ｌｉ 　ｈ ｗ ｄ ａ ｂ ｔ 　 ｒ ｔｃｉ 　 ｆｇｙ ｏａ ｄ 　 ｓｅ　ｒ 　ｈ 　 ｅ ｒｄ ｔ 　ｈ ｎ ｏ ｅ ｏ ｏ ｏｃ ｃｏ ｅ ｔｉ 　 ｃ ｍｐ ｅ 　 Ｃｏｎ ｌ ｓｏ 　 ｙ ｌｄ ｘ ｒｎ ｏ ｌｘ． ｃｕ ｉｎ Ｇｌ ｃ ｌｍ ｉ 　 ｅ ｔｒ ｆ ｓ ｕ ｅｌ ｒｎ ｓ ｏ 　 ｂ ｔｅ　ｐ ｓｃ ｃ ｅ ｉａ　 ｙ ｏ ａ ｄｅ ｓｅ　ｏ 　 ｃ ｔｌａ ｉ　 ｈ ｗｓ ｅｔ ｒ ｈｙ ｉｏ ｈ ｍ ｃ １ ｐ ｏ ｅ ｔｅ　 ｈａ 　ｅｈ ｌ ｎ 　ｂｅ ｚ ｌ ａ ｅ　ｏ 　ｓ ｕ ｅｌ ｒｎ， ｂ ｔ ｔ　ｓａ ｉｉ 　ｉ　ｉ ｔｓｉ ａ　ｔａ ｔ ｅ ｄｓ ｏ ｅ ｒ ｐ ｒｉｓ ｔ ｎ ｔ ｙ　ａ ｄ ｎ ｙ　ｅ ｔ ｒ ｆ ｃ ｔ ｌ ｉ ａ ｕ 　ｉｓ ｔｂ ｌｔ ｎ ｎ ｅ ｔｎ ｌ ｒ ｃ　ｎ ｅ 　ｔ　ｂ 　 ｙ ｉ ｒ ｖ ｄ． Ｔ ｅ ｅ ｍｐ ｏ ｅ ｈ 　 ｍｕｌｉ ｎ ｏ ｓｏ 　 ｒ／ ａ 　 ｏｏ －ａ ｇ ｔｄ ｄｅｉｅ ｙ ｍａ 　 ｅ ｓ ｌｃｅ 　 ｓ ｏ ｅ ｏ　 ｔａｅ ｉ ｓ ｔ　 ｅ ｒ ａ ｅ ｎｄ ｃ ｌｎ ｔｒ ｅ ｅ 　 ｌｖ ｒ　 ｙ ｂ 　 ｅｅ ｔｄ ａ 　 ｎ 　 ｆｓｒ ｔｇｅ 　ｏ ｄ ｃ ｅ ｓ　 ｔ ｅ ｐ ｅ ｙ ｔ ｍｉ　 ｅ ｒ ｄａｉｎ． ｈ 　 ｒ ｓ ｓｅ ｃ ｄ ｇ ａ ｔ 　 ｏ Ｋｅ 　 ｙ ｗｏｒ ｄｓ：ｓ ｕ ｅｌ ｒｎ；ｐ ｏ ｕ ｃ ｔｌａ ｉ ｒ ｄｒ ｇ；ｓ ｎｈｅ ｉ ｙ ｔ ｓｓ；ｇｙ ｏ ａ ｉ 　 ｓｅ ；ｐ ｙ ｉｏ ｈ ｍｉ ａ　 ｏ ｒｙ；ｉ ｔ ｓｉ ａ　 ｌ ｃ ｌｍ ｄｅ ｅ ｔ ｒ ｈ ｓｃ ｃ ｅ ｃ １ｐｒｐｅ ｔ ｎ ｅ ｔｎ ｌ ｄ ｇａ ａｉ ｎ；ｅ ｕ ｓｏ ｅ ｒ ｄ ｔｏ ｍ ｌｉｎ；ｃ ｃ ｏ ｅ ｔｉ　 ｏ ｐ ｅ 　 ｙ ｌｄ ｘｒｎ ｃ ｍ ｌｘ以 中药 的活性成 分为 先导 化合 物进 行结构 改造　 和发 现新药 是 国 内外 药物 化学 家研 究 的热点 。灯盏　 乙 素 （ｃｔｌ ｒ ） 从 菊 科 植 物 灯 盏 细 辛 （ ｒ ｅｏ　 ｓｕｅ ａｉ 是 ｌ ｎ Ｅ ｉ ｒｎ ｇ ｂ ｖ ｃｐ ｓ 中提取 的黄酮 类成 分 ， 有 扩张血 管 、 ｒ ｉａｕ） ｅｓ 具 增　 加动 脉流量 、 降低血 液 黏度 、 降低 外 周 阻 力 、 少 血　 减 小板 计数和 抑制 血小 板凝集 等 作用　 。但 由于其　材 料 和 方 法　仪器　 岛津高 效 液相 色谱 仪 （ 日本 Ｓ ｉ ｄｕ ， ｈ ｍａ ｚ ）　 Ｌ ．０ Ｔ高 压 泵 ， Ｐ ．Ｏ 紫 外 可 见 检 测 器 ， Ｔ ． Ｃ１Ａ ＳＤ ＩＡ Ｃ Ｏ　ＩＡ Ｏ Ｓ型 柱 温 控 制 箱 ， Ｉ －Ｏ Ｄ 自动 进 样 器 ； Ｃ ． ＳＬｌ Ａ Ｓ Ｌ　Ｉ Ａ色谱 工 作 站 ；Ｙ ２ Ｉ 型 超 声 波 细 胞 粉 碎 机 （ Ｏ Ｊ９ － Ｉ 宁　波新 芝 科 器 研 究 所 ） Ｓ ｍ 　 Ｋ Ｄ 冷 冻 离 心 机　 ；ｉ ａ３ ３ ｇ （ ｉ ， Ｓ ； ｕｈ　 ９ 小 型 喷 雾 干 燥 机 （ 士　 Ｓｇ ｍａ Ｕ Ａ） Ｂ ｃｉ１０ 瑞Ｂ ｃ ｉ 司 ）　 ｕｈ 公 。溶 解性 和 渗 透 性 差 ， 口服 绝 对 生 物 利 用 度 只 有　 犬０４ ． ％　 ， 重 影 响了其 口服应 用 的效果　 。 严 　 前药 是母 体 药 物 的衍 生 物 ， 体 内经 过 化 学 或　 在药 品与试 剂灯盏 乙素 （ 云南 玉 溪 万方 天然 药　酶 降解释放 出母 体药 物发挥 药 效 。酯类 前药是 羧 酸　 型母 体药物 的经 典 设 计 目标 之 一 ， 目前 已有简 单 的　脂 肪族 和芳 香族 的 烷 基酯 类 前 药 上 市 ， 如依 拉 普 利　（ ｎ ｌ ｆ ） 、 西 普 利 （ ｏ ｘ ｒ ） 、 司 他 伟　 ｅａａｉ 　 莫 ｐｌ ｍ ｅｉ ｉ 　 奥 ｐｌ （ ｓｈ ｍ ｖ ） 及 头 孢 呋 新 酯 （ ｅ ｒｘ ｅａｅｉ 　 ｏｅ ａ ｉ ｒ ｉ　 ｃｆ ｏｉ 　 ｘｔ ） ｕ ｍ ｌ物有 限 公 司 ， 度 为 含 灯 盏 乙 素 ９ ． ８ ， 号 ： 纯 ０２％ 批 　 ２ ０ １０ ） 大 豆 磷 脂 （ 海 太 伟 药 业 有 限 公 司 ， ０ ３２ ３ ； 上 　 Ｐ ％ ＞ ２ ） ２羟丙 基 口 环糊 精 （ 苏 泰 兴一 呜精　 Ｃ ９ ％ ；． 一 江 细化 工有 限公 司 ） Ｌ ｂａａ　Ｃ ；ａ ｒｆ ｃ Ｃ和 Ｌ ｂａｏ（ 国佳　 ａ ｒｓｌ法 法赛公 司 ） Ｈ Ｓ ； Ｂ Ｓ转运 液 为含 有 ２　 ｍ ｌ Ｌ 葡萄　 ５ｍ ｏ ? 　 糖 和 １　 ｍ ｌ?Ｌ Ｈｅｅ ０ｍ ｏ 　 ｐ ｓ的 Ｈ Ｓ Ｂ Ｓ缓 冲 液 （ Ｈ ｐ　 ７ ０ ； 马斯 亮 蓝 总蛋 白定 量 试 剂 盒 （ 京 建 成 生　 ．）考 南物 工 程 研 究 所 ）　 。等 。羟乙酰 胺酯 类 前 药 由于 理 化 性 质好 、 浆 半 衰　 血 期短受到关 注， 目前 上 市 的 有 卡 莫 他 特 （ ａ ｓ ｔ ｃｍｏｔ 　 ａ ｍｅｙ ｔ） １ 。一 些 酯类 前药 改 善 了原 药 的 理 化 性　 ｓｌ ｅ　０ ａ ］ 质 和渗透 性但 仍不 能 显著提 高 口服 吸收 。这 是 因为　 这 些 药 物 或 前 药 可 能 是 Ｐ 糖 蛋 白 （ －ｌ ｏｒｔ ｎ　 － Ｐｇｙ ｐｏｅ ， ｃ ｉＰ ｇ ） 多 药 耐 药 相 关 蛋 白 ２（ ｈｄｕ 　ｅｉａ ｃ　 －Ｐ 、 ｍｕ ｉｒｇ ｒｓ ｔｎ ｅ ｓ ｐｏ ｉ ２ ＭＲ ２ 等 外 排 泵 的 底 物 … ， 外 也 可 能 是　 ｒｔ ｎ ， Ｐ ） ｅ　 　另动物Ｓ Ｄ雄 性大 鼠 ， 重 （ ５ 　 ２ ）ｇ 中 国药　 体 ２ ０４ ０ ， － ３种 前 药 的合 成见 路线 图 １　 。ａ　科 大 学动 物 中心提 供 。 　 前药 的 合成ＲＣＯＯＨ ＋ Ｎａ ＣＯ， Ｈ ――　 ＲＣＯＯＮａ 　９ ％　 ６ｈ 　肠 道 和肠 黏膜 存 在的大 量代 谢酶 ， 酯酶 、 如 细胞 色素　 Ｐ５ ４ ０酶 和葡 萄 糖 醛 酸转 化 酶 等　 ， 药 在 到 达 血　 前 液 循环前 发 生降 解 ， 止 了前 药 发挥 作 用 。 国外 有　 阻 报道¨ 　采用 乳剂 避 免酯类 前药 的肠道 降解 ， 酯 类　 对 前 药在肠 道 和肠 黏膜 降解也 有一 些研 究报道　 ’ 。 　 　 本 文根 据 灯盏 乙素 的结 构 特 点 ， 成 了 ３个 分　 合 属 不 同类 别 的酯 类 前 药 ： 灯盏 乙 素 乙酯 （ １ 、 盏　 Ｄ ）灯Ｒ ＯＯＮａ＋Ｂ ＣＨ２ 　 Ｃ ｒ ｃＨ３Ｒ ＯＣ ｃＨ３ Ｄ１ 　 ＣＯ Ｈ２ （ ）Ｒ ＯＮａ＋Ｐ ＣＨ， ｒ ― ―＋ ＣＯ ｈ ‘ １ ｎ　 　 Ｂ ％ ＲＣＯ ＯＣＨ， ｈ（ Ｐ 、 　 Ｄ２） 　ＣＣ Ｃ Ｉ Ｉ Ｈ２ ＯＣ ＋ＨＮ（ Ｈ５ ２ Ｃ２ ）　ｄ 　Ｃ ＣＨ２ ＯＮ（ ２ ）　 ｌ Ｃ Ｃ Ｈ５ ２Ｒ ＯＨ ＋Ｃ Ｃ Ｃ ＣＯ Ｉ Ｈ２ ＯＮ（ ２ ） Ｃ Ｈ５ ２＋Ｎ（ ＣＨ２ ＣＨ３ ３ ）　一 ，７ 　ＲＣＯ ７ 珏 ＯＣＨ， ＯＮ（ Ｈ　 ，　 　 Ｃ 、 　 Ｃ， ） （ … Ｄ３）Ｒ　乙素苄酯 （ ２ 和 灯盏 乙素 羟 乙 酰胺 酯 （ ３ 。对 ３ Ｄ ） Ｄ ） 　种 前药在 不 同 ｐ 条件 下 水 溶 液 中 的 降解 、 血 浆　 Ｈ 人 中的降解 、 溶解 性 及 油 水分 配 系 数 等 理化 性 质 进 行　了 研 究 。 选 择 了理 化 性 质 较 适 宜 的 Ｄ ３进 行 了 肠 道　Ｈ　和肠 黏膜 的降解 考察 ， 比较 了乳剂 和包 合物 对 Ｄ 　 并 ３在肠 黏膜 匀 浆 中 降解 的保 护 作 用 ， 同时 考 察 了 Ｄ 　 ３在 不 同肠 段黏 膜 的 降解 ， 灯 盏 乙 素 前药 及 其 剂 型　 为ａ：Ｈ２ ，５ ℃ ，１ ｈ；ｂ：ＤＭＦ，ＫＩ ２ ℃ ，３ ｈ； Ｃ Ｏ ０ 　 ，１ ０ 　 ；ＤＭＦ，１ ０ ℃　 ２ １ ５ ｈ；ｄ：ｂ ｎ ｅ ｅ，０ ℃ ，０ ５ ｈ；ｅ：ＴＥＡ，ＫＩ ２ ℃ ，３ ｈ ．　 ｅ ｚｎ ．　 ，１ ０ 　 　Ｓ ｈ ｍ ｅ １ Ｓ ｎ ｈ ｓｓｏ 　ｈ 　 ｒ ｄｒ ｇ 　 ｃｅ 　　 ｙ ｔ ｅ ｉ　 ｆｔ ｅ ｐ ｏ ｕ ｓ的设计 提供依 据 和参考 。 　维普资讯 http://www.cqvip.com操锋 等 ： 盏 乙 素 酯 类 前 药 的 合 成 、 化 性 质 及 降解 研究　 灯 理?９ 　 ５７?灯盏 乙素 钠 盐 的 合 成　 灯 盏 乙 素 ５ ｇ ０ ０ １ 　 （．１ 　 ｍ １加 入 １０ ｍ ｏ） ０ 　 Ｌ烧 杯 中 ， 水 ５ 　 Ｌ 机 械 搅 拌 ， 加 ０ｍ ， 　０ ５ｈ内分 批加入 Ｎ Ｈ Ｏ ０ ８　 （ ． １　 ｏ） 室温　 ．　 ａ Ｃ 　 ． ９ｇ ０ ０ １ｔ １ ， ｏ和 ２ ６的溶 液及 ｐ 　． ， ． ７ ４和 ９ ０的缓 冲液　 ． Ｈ ４ ２ ５ ６， ． ． （ ．２ ｔ ｌ?Ｌ 　 ＝０ ５ 中进 行 的 。３种 前 药 的　 ００　 ｏ ｏ ～， ．） 降解符 合假 一级 动力 学 。 　前 药 在 人 血 浆 中 的 降解 动 力 学 研 究　 根 据 文　搅拌 ０ ５ｈ后 在 ５ ．　 ０℃反 应 ０ ５ｈ 降至 室温 ， ．　 ， 减压 过　滤 浓缩后 烘 箱干燥 得钠 盐 ５ １　 。 ． ２ｇ　献　 ， 新 鲜 人 血 浆 用 ｐ 　 ． 将 Ｈ ７ ４等渗 磷 酸盐 缓 冲 液　 （Ｐ Ｓ 稀 释成 ８ ％ 后进 行 Ｉ３的 降解 研 究 。Ｉｌ和　 ＩＢ ） ０ ） ） Ｉ ） ２的 ｔ　 。 直接 由斜 率求 得 。Ｉ ， ） ３的 ｔ　 接 由图 中降　 。直 ，解 曲线 获得 。 　 溶解 度 的 测 定 直接 在 ｐ 　 ． Ｈ ４ ２的邻 苯 二 甲酸　灯盏 乙 素 乙酯 （） ）的 合 成　 将 钠 盐 （ ． １　 Ｉ１ ００ ５ｏ ）７ ２　 ｔ １ ． ６ ｇ混 悬 于 Ｄ 　 ０ ｍＬ中 ， 入 溴 乙 烷　 ｏ ＭＦ ３ 　 加 （ ． ４　 ｏ）３ ３　 Ｌ和 催 化 量 的 Ｋ　 ．　 （ 　 ００５ｔ １ ．７ ｍ ｏ １０ １ｇ ６× １　 ｔ １ ， 力搅拌 ， 温 到 １０℃ ， Ｌ ０ ｏ ）磁 ｏ 升 ２ Ｔ Ｃ检测 反 应　 （ 甲醇一 ＝１ ： ） 约 ３ｈ后停 止反 应 。倒 人 １０ｍ 　 水 ５１ ， 　 ０　 Ｌ 的冰 水 混 合 物 中 ， 酸 乙酯 提 取 （ ５ 　 ） 合 并　 乙 ４× ０ｍＬ ， 酯层 ， 次 用 ２ Ｎ Ｓ ０ ３ 　 ， 和 的 Ｎ Ｃ 溶 液　 依 ％ ａ　 ， ０ ｍＬ 饱 ａ１ 洗涤 ， 无水 Ｎ 　 Ｏ ａＳ 　干燥 过夜 ， 浓缩得 油 状物 ， 乙酸　 加 乙酯 少量 碾磨后 置 于 冰 箱 中 冷藏 过 夜 ， 过滤 得 黄 色　 固体 ， 干 ， 烘 甲醇重结 晶得 淡 黄色 固体 １４ ｇ　 ．　 。钾 的缓 冲液 （ 由不 同 ｐ Ｈ水 溶 液 的 降解 动 力 学 研 究　结 果可 知 ，Ｈ ４ ２时 ３种 前 药 较 稳定 ） 去 离 子 水　 ｐ 　． 和中进 行 。过 量 的前 药 加 入 ２ ｍ 　 Ｌ的介 质 中 ， 声 １　 超 ０ａ ｒ ｎ后 恒温 ３ ｉ ７℃ 下 ，０ｒ? ｉ 搅 拌 ２　 ，． ５ ｍ ６　 ｒ ｎ ａ 　 ４ｈ ０ ４　 　 滤 膜过滤 ， 液用 ＨＰ Ｃ测定 含量 。每组 实验 ３份 ， 滤 Ｌ 　 同时平行 测定 了灯 盏 乙素在 两种 介质 中的溶 解 度 。 　灯 盏 乙 素 苄 酯 （ ） ）的 合 成　 将 钠 盐 （ ． １ Ｉ ２ ０ ０　ｏ ）４ ８ 　 ｔ １ ． ４ｇ混悬 于 Ｄ 　０ｍＬ中 ， 入 溴 苄 （ ． １ ｏ ＭＦ２　 加 ０ ０　油水 分 配 系数 的研 究　 根 据 文 献　 ， 前 药　 ３种 和灯盏花 素 的分 配系数 在 正辛 醇和 ｐ 　 ． Ｈ ７ ４的 ＩＢ 　 ＰＳ中研 究 。 　 Ｄ ３羟 丙 环 糊 精 包 合 物 的 制 备　 根 据 Ｓｎ ａ ｉｈ　ｏ １ ．　 ， ｔｏ）１ ２ｍＬ 磁力 搅 拌 升 温 到 １０℃ ， Ｌ ２ Ｔ Ｃ检 测 反　应 （ 油 醚 一 酮 ｍ３ １ ， ．　 石 丙 － ： ） １ ５ｈ后 停 止 反 应 。倒 入　 － ７　 Ｌ的冷 水混 合物 中 ， ０ｍ 乙酸 乙酯提 取 （ ４×５　 ）　 ０ｍＬ ， 合 并酯 层 ， 和 Ｎ Ｃ 溶 液洗 涤 ， 饱 ａ１ 无水 Ｎ 　 Ｏ ａＳ 　干燥 过　等¨ 　的制备 包 合 物 方 法 并 加 以 改 进 。将 摩 尔 比为　２ １的 ２ 羟丙 基　 环糊 精 １３ 　 ： 一 ． ０ ｇ和前 药 Ｉ 　 ． ５ｇ ） ０ ２　　 ３溶 于 ５ ％ 的乙 醇中 ， 温磁 力 搅 拌 ０ ５ ｈ后 喷 雾 干　 ０ 室 ．　 燥得 到包 合物 。 　 Ｉ ） ３乳剂 的制 备　 根 据 Ｎ ｃｌｏ ｉｏ ｓ等¨ ａ 　的报 道 加　 以改善制 备 Ｉ ） ３的乳剂 。将 Ｉ 　 ０ｍ ） １　 ｇ于 ８ ３ ０℃在 氮　夜 ， 缩得 油状 物 ， 乙 酸乙酯 少量 碾磨后 置 于冰 箱　 浓 加中冷藏 过 夜 ， 过滤 烘 干得淡 黄色 固体 １６ ｇ　 ．　。 Ⅳ， 一 乙 基 一一 乙 酰 胺 的 合 成　 将 二 乙 胺　 Ⅳ二 ２氯 １．　 （ ． １ｔ １ 和 苯 ２　 Ｌ加入 二 口烧瓶 中 ， １９ｍＬ ０ １ ｏ ） 　 ｏ ０ｍ 加　 干燥 管 ， 力搅拌 ， 磁 冰盐 浴 冷 至 ０℃ ， 恒 压 滴 液漏　 从 斗 中缓 慢 滴 加 氯 乙酰 氯 （ ． １ｔ １７ ９ ｍ ， 持反　 ０ １　 ｏ） ． 　 Ｌ 维 ｏ 应在 １ ０～１ ５℃ ， １ｈ滴 加 完 毕 ， 除 冰 浴 自然升　 约 　 撤 温搅拌 ０ ５ｈ 回流 １ｈ 水 １　 ．　 ， 　 ， ５ｍＬ洗 两次 ， 并 有机　 合层 ， 水 Ｎ　 Ｏ 无 ａＳ 　干 燥 过 夜 ， 压 过 滤 后 浓 缩 得 浅 红　 常气保 护下溶 于含有 Ｌ ｂａａ　Ｃ 　 ．　 ， ａｒｓｌ ．　 ａ ｒ ｃ Ｃ ０ ８ ｇ Ｌ ｂａｏ　 ２ ｆ ０ｇ和大 豆 磷脂 ０ １　 ． ６ ｇ的 混合 油 相 中 ， 水相 为 Ｔ ｅｎ ｗ ｅ　 ２ 　 ．４ｇ和 水 ５ ５ｇ的混合 液 。将 水 相于 ８ ００ ０ 　 ．　 ０℃ 时　 加入 等温 的油 相 ， 速 搅拌 得 到初 乳 。冰浴 下 细 胞　 高 破碎 机 探 头 式 超 声 （ ０ 　 ，２　 ） 乳 剂 ， 节 至　 ２０ｗ １０ｓ 得 调色 油状 物 ， 直接用 于下 一步 合成 。 　灯 盏 乙 素 一Ⅳ， 一 乙 基 ）２ 羟 乙 酰 胺 酯 （ ３ 　 （ Ⅳ二 一一 Ｄ ）ｐ 　． Ｈ ４ ５后 冲氮 气保存 。 　大鼠 小肠 液和 肠黏膜 的 制备 及蛋 白测定　 肠液 的制 备　 Ｓ Ｄ雄性 大 鼠禁 食 １　 ， 醉 ， ２ｈ 麻 固　定 于恒温板 上 。沿 大 鼠腹 中线 切 开腹 腔 ， 自幽 门 下　的合成灯盏 乙素 （ ．　 ｔ １ 　 加 入 ５ 　 ０ １　 ｏ）５ ｇ １ｏ ０ｍＬ二 口 　圆底 烧 瓶 中 ， 次 加 入 Ⅳ， 一 乙 基 一一 乙 酰 胺　 依 Ⅳ二 ２氯（ ． １　 ｏ）１７ 　 ， 乙 胺 １２ｇ Ｄ 　０ｍ ０ ０ ２ｔ １ ． ９ｇ 三 ｏ ．　 ， ＭＦ２ 　 Ｌ和 Ｋ 　 １３ｅ 　 ｍ处 开始 结扎 ５ 　ｍ 长 的 小 肠 囊 ， 入 ＨＢ Ｓ转　 ０ｅ 加 Ｓ０ １　 ，２ ． ５ｇ １０℃ 反 应 ， Ｌ Ｔ Ｃ检 测 反 应 （ 甲醇 一 ｍ２ 　 水 － ０： － １ ， ３ｈ后 停 止反 应 。倒人 ５ 　 ）约 　 ０ ｍＬ的 冰 水 混合 物　 中， 乙酸 乙酯提 取 （　 ０ｍＬ ， 并 有 机 层 ， ４Ｘ５　 ） 合 依次 用　２ Ｎａ ２ 　３ 　 ％ Ｓ ０３ ０ ｍＬ， ％ Ｎ ２ 　 ２ ａ ＨＣＯ３３ 　 　 ０ ｍＬ， 和 Ｎａ １ 　 饱 Ｃ　运液 ５ｍ ， 置 ５ ｒｉ 排 出 ，　０ 　 ｒ ｎ 离 心　 　 Ｌ静 　 ｎ后 ａ ４０ ０ ｒ? ｉ　 ａ １　 ｉ， 上 清 液 一２ ０ｒ ｎ 取 ａ ３℃ 冷 冻 保 存 备 用 （ Ｈ ６ ８ ， ｐ 　 ． ）　 测 其蛋 白浓 度 。 　肠 黏膜 的制 备 将制 备好 肠液 的大 鼠立 即取 出　 十二指 肠约 １　 ｍ， 肠 １　ｍ， ０ｅ 空 ５ｅ 回肠 １　ｍ， ５ｃ 结肠 １　 ０ ｅ 用冰 ＨＢ Ｓ转 运液 ４ｍＬ冲洗 ， 肠段 剖开 ， 显　 ｍ， Ｓ 　 将 用溶液洗 涤 ， 无水 Ｎ 　 Ｏ ａＳ 　干燥 过 夜 ， 压过 滤 后 浓 缩　 常得油 状物 ， 乙酸 乙 酯少 量 碾 磨后 置 于 冰箱 中冷 藏　 加过夜 ， 滤得淡 黄色 固体 ４ ５ 　 。 过 ． ２ｇ　 前药 在 不 同 ｐｔ水 溶 液 中的 降 解 动 力 学 研 究　 ｉ微玻 片 于冰 冷玻璃 板上 刮去 黏膜 ， 即冷冻 ， 量后　 立 称 以 ５ｍ 　 Ｌ? 　 计算 加入 Ｈ Ｓ ｇ Ｂ Ｓ转 运液 ， 组织 匀浆 后在　冷冻 离心机 上 ４℃ １　 ０ 　 ｒ ｎ 离心 １　 ｉ， ５０ ０ｒ? ｉ　 ａ ０ｒ ｎ 取　 ａ根 据文献 ¨ 前 药 的 降解 研究 是 在 ３ 　， ７℃ 下 ｐ 　 ．　 Ｈ １２维普资讯 http://www.cqvip.com?５ ８? ９ 　药 学 学 报 Ａ ｔ Ｐ ａｍ ｃ ｕ ｃ　 ｉｉ 　０ ６ ４ （ ） ５ ５― ０ 　 ｃ 　 ｈ ｒ ａ ｅ ｔ ａ Ｓ ｃ ２ ０ ， １ ７ ：９ ６ ２ ａ ｉ ｎ ａ上清 液 （ Ｈ ７ ０ 冷 冻保存 备 用 ， 其蛋 白浓 度 。 ｐ 　． ） 测 　根据 考马 斯亮 蓝总蛋 白定 量试 剂盒测 定 肠液 和　 肠黏 膜 的蛋 白浓度 。 　 包合 物和 乳剂在 小肠 液 中对前 药保 护作 用 的比　验　 同上 配 制 低 、 、 相 同 浓 度 的 Ｄ 中 高 ３样 品 ， 别　 分测定 １ ３内与 １间 （　 ） 密度 。 ３ ５ｄ 精 　结 果　１ 前药 Ｄ１ Ｄ 。 ２和 Ｄ ３的熔点 、 质谱 及 氢谱　较根据蛋 白活性 的线性 范 围和 前 药 的 检测 要 求 ， 　先进行 预实 验 确定 蛋 白的浓 度 。将肠 液 用 Ｈ Ｓ Ｂ Ｓ转　 运 液稀 释 至 ２ｍＬ 调节 蛋 白浓 度 至 ０ ６ ｍ 　 ， ．　 ｇ? ～， ｍＬ 　 ３ ７℃ 水浴 加 热 ５ ｍｉ， 别 加 入 Ｄ 　 ｎ分 ３的 Ｄ ０储 液　 ＭＳ １　 Ｌ 乳 剂 及 包 合 物 水 溶 液 ， Ｄ ５ ， 使 ３的 浓 度 约 为　１３×１ ． ０一 ｍｏ Ｌ～， 即 涡 旋 ， ０ １ ，０，０ ７ 　 ｌ? 立 于 ，０ ３ ５ ，０１ １ 灯 盏 乙素 乙酯 （ ） 收率 １ ． ％ ； ｐ２ ７～ ．　 Ｄ１　 ９ ８ ｍ 　５ 　２ ９ ｏ 　Ｈ ＮＭＲ（ ０ 　 ５ 　Ｃ； 　 ５ ０ ＭＨｚ ＤＭＳ ｄ ） ：２ ７ （ Ｈ， ， ０一 ６　 １ ． ３ １ 　 ｓ ５ ＯＨ），０ ３ （ Ｈ， ，一 ，－ １ ． ８ １ ｓ ６ ＯＨ），． ０ １ ｓ４ － Ｈ）　 ８ ６ （ Ｈ， ，　 Ｏ ， ７９ ． ２～７ ９ （Ｔ， Ｈ，　Ｈ，　 Ｈ）， ． ０（ Ｈ， ， － ， ．６ １ ２ ２ Ｉ ６一 ７ ０ １ ｓ ８ Ｈ）　 ６８ ． ６～６ ９ ２ ｄ， ． ５（ Ｈ， Ｊ＝７ ４ ． 　Ｈｚ ３ 一 ５ 一 ， 　 Ｈ， 　 Ｈ）， ． ２ ６ ８　 （ 　 ｓ ３ Ｈ） ５ ４ １ Ｈ， ， － ， ． ７～５ ５ ２ １ ， ”Ｈ， ＂Ｈ）， ． ８ ． ３（ Ｈ，Ｉ １一 ５ － Ｔ ５ ２　 （ Ｈ， Ｉ一 一 ， ． ２ ～４ １ ３ １ ， ＩＨ， ＂Ｈ， ”　 ２ １ ，ＣＨ２ ） ４ １ Ｔ ． ８（ Ｈ， Ｉ２ｔ ３ － ４ 一 Ｔ ＿ Ｈ）， ． ０～３ ４ ３ １ ， ｔｅ　 ｕ ａ　 ｒｔｎ ）， ． １ ２５ ． ６（ Ｈ，Ｔ ｏｈ ｒｓ ｇ ｒ ｐｏｏ ｓ １ ２　 Ｉ （ Ｈ， ， ＝４ ４ ３ ｔＪ ． 　Ｈｚ 一 Ｈ３ ） ＥＳ ，Ｃ 一 ； Ｉ（一 ） ＭＳ（ ｚ ： － ｍ／ ）　及 ９　 ｉ 样 １０ Ｌ 加 入 一 ３℃ 的乙腈 ２ ０Ｉ ， ０ｍ ｎ取 ０　 ， ２ ０　 Ｌ　 ｘ 涡旋均 匀后 １　０　 ? ｎ 离 心 ６ｍｉ， 上清 液进　 ２０ ０ｒ ｍｉ 　 　 ｎ取样 ６　 Ｌ 由标 准 曲线 方 程 求得 各 浓度 ， 算 各 时　 ０ 。 计 间点 的剩 余 百 分 率 ， 以剩 余 百 分 率 （ ｉＣ ） 时 间　 Ｃ／ 。 对（ 作图 ， 　） 考察 在肠 液 中乳 剂 和包合 物对 Ｄ ３的保 护　 作 用 。对 照 组为 Ｄ ３的 Ｄ Ｓ Ｍ ０储 液 １　 Ｌ直 接加 入　 ５ＨＢ Ｓ转 运 液 ２ｍ 。 Ｓ 　 Ｌ　４ ９ １ Ｍ ― Ｈ］ ； 相 分 析 结 果 表 明 含 量 大 于　 ８．［ 一 液９ ８％ 。 　１ ２ 灯 盏 乙 素 苄 酯 （ ２） 收 率 ３ ． ％ ； ｐ２ ３～ ． Ｄ 　 ０ ０ ｍ 　２ 　２ ６ ｏ 　 ＮＭＲ（ ０ 　 ２ 　Ｃ；Ｈ　 ５ ０ ＭＨｚ ＤＭＳ ｄ ） ：２ ７ （ Ｈ， ， ０一　 　 １ ． ３ １ 　 ｓ ５ ＯＨ），０ ３ （ Ｈ， ， 一 ，－ １ ． ６ １ ｓ ６ ＯＨ），． ９ １ ｓ４ － ８ ５ （ Ｈ， ，　ＯＨ）　 ， ７８ ． ８～７ ５ ２ １ ， 　Ｈ， 　Ｈ）， ． ７～７ ３ ５ 　 ． ９（ Ｈ， Ｉ ２ Ｔ ６一 ７２ ． ８（ Ｈ， １ ，ｐ ）， ． ９ １ ｓ ８ Ｈ）， ． １～６ ９ ２Ｈ， ， 　 Ｔ 一ｈ ６ ９ （　 Ｉ Ｈ， ， － ６９ ． ４（ ｄ Ｊ＝ ８ ８ Ｈｚ ３ 一 ５ 一 ． 　 ，　 Ｈ，　 Ｈ）， ． １（ Ｈ， ， 一 ６ ８ １ ｓ ３ Ｈ）， ． ２ ～５ ５ 　 ５５ ．４ （ Ｈ，Ｉ １ ２ １ ， ”Ｈ， ”Ｈ）， ． １～５ ３ ３ １ ， ＩＨ，　　 Ｔ ５一 ５２ ． ０（ Ｈ， Ｉ２ｔ ３ － Ｔ ＿ Ｈ， ”Ｈ） ４ ２ ～５ １ ２ ｄ， ４一 ，．５ ． ７（ Ｈ， Ｊ＝９ ６ ｚ 一 Ｈ２ ）　 ． 　Ｈ ，Ｃ 一 ， ３３ ． ３～３ ４ ３ １ ， ｔｅ　ｕ ａ　 ｒｔｎ ）； Ｓ （一） 　 ． ６（ Ｈ， Ｉ ｏｈ ｒｓ ｇ ｒｐｏｏ ｓ Ｅ Ｉ Ｔ 一不 同肠 段 肠 黏 膜 匀 浆 对 前 药 降 解 的 比较 研 究　 调节 黏膜 匀 浆蛋 白浓 度 为 ０ １ｍｇ? Ｌ～， 入 Ｄ 　 ．　 ｍ 加 ３ 的 Ｄ Ｍ０储 液 ， Ｓ 使其 浓度 约为 ２ ６× ０ ｍｏ ?Ｌ 　 ． １～ ｌ 一， 十二 指肠 匀 浆 的取样 时 间 为 ０， ，０ ２ ５ １ ，０及 ３ 　 ｉ ， ０ ｍ ｎ　 空肠 ， 回肠 和 结 肠 匀 浆 的 取 样 时 间 为 ０ ５ １ ，０　 ， ，０ ２ ， ３ ，０及 ６ 　 ｎ 其 他 操 作 同上 ， 察 Ｄ ０４ ０ ｍｉ， 考 ３在各 肠 段　黏膜 匀浆 中的降解 情况 。 　分析 方 法　 （ ）色 谱条 件 １ 色谱柱 为 Ｓ ｉ ｄｕ ｈｍａｚ　０ Ｓ柱 （ ５ 　 ｍ ｘ ． 　 ｍ，　ｘ ， 动 相 为 甲 醇 一 Ｄ １０ ｍ 　 　 ６ ｍ ５ Ｉ ４ ｍ） 流 　 水 一 酸 一 乙 胺 （ ３ ４ ： ． ： ． ） 流 速 为 １ｍ ? 醋 三 ５ ：７ ０ １ ０ １ ， 　 Ｌ 　ＭＳ ｍ ｚ ：５ ． ［ ―Ｈ］ ； 相 分 析 结 果 表 明 含 量　 （ ／ ）５ １２ Ｍ 一液大于 ９ ％。 ８ 　ｍｎ 检 测 波 长 ３４ｎ 柱 温 ３ ｉ ～， ３　 ｍ， ０℃ 。 （ ）标 准 溶　 ２ 液 的配置　 精 密 称取 自制 前 药配 制 １ｍｇ? Ｌ 的　 　 ｍ　 甲醇 溶液 ， 量吸 取该 溶 液 分 别 用 流 动相 稀 释 配 成　 定 系列 标准溶 液 ， ２ 　 Ｌ进 样分 析 ， 制峰 面 积 （ 　 取 ０ 绘 Ａ） 对浓度 （ 的 ３个标 准 曲线分 别 用于 ３种 前 药 的理　 Ｃ）化 性 质 研 究 的 分 析 。 （ ）肠 液 和 黏 膜 样 品 的 处 理 　 ３ 精 密 移 取 肠 液 或 黏 膜 液 １０ Ｌ ０ 　 ，加 入 一 ３℃ 的 乙　 ２ 腈 ２ ０ Ｉ 涡 旋 均 匀 后 １　 ０ 　 ｍｉ 离 心 ６ｍｉ， ０ 　 Ｌ， ｘ ２０ ０ｒ? ｎ 　 　 ｎ　１ ３ 灯 盏 乙 素 －Ⅳ 。 二 乙基 ）２羟 乙 酰 胺 酯 （ ３　 ． （ Ⅳ－ －－ Ｄ ） 收 率 ７ ． ％ ； ｐ １ ５～１７ ｏ 　 　 ＭＲ（ ０ 　 ｚ　 ２ ７ ｍ 　４ ４ 　Ｃ；Ｈ Ｎ ５ ０ ＭＨ ，ＤＭＳ ｄ ） ： ２ ７ ０一　 　 １ ． ３（１ ｓ ５ ＯＨ ） １ ． ４（ 　 ｓ　 　 Ｈ， ， － ，０ ３ １ Ｈ， ， ６ ＯＨ）， ． ８（ 　 ｓ ４ 一 － ８５ １ Ｈ， ， 　ＯＨ）， ． ３ ～７ ９ ２ １ ， ７９ ． ８（ Ｈ， Ｉ Ｔ　 ２ 　Ｈ，　 Ｈ）， ． ２（ 　 ｓ ８ Ｈ） ６ ８ ６－ ７０ １ Ｈ， ， － ， ． ６～６ ９ ２ ｄ， ． ６（ Ｈ， 　 Ｊ＝７ ４ ． 　Ｈｚ ３ － ５ 一 ， 　 Ｈ， 　 Ｈ）， ． １（１ ｓ ３ Ｈ ） ５ ５ 　 ６８ 　 Ｈ， ， 一 ， ． ４ （ Ｈ，ｓ ２ ，０－ Ｈ２Ｃ ）， ． ７ ～ ５ ３ Ｃ －Ｏ ５２ ． ０（２ Ｈ，１ ，１ Ｔ 　Ｈ， Ｉ 　 ５ 一 ， ． ３～５ ０ ３ １ ， ｉＨ，　 Ｈ， ”Ｈ） ３ ４ 　 ”Ｈ） ４ ３ ． ２（ Ｈ， Ｉ２ｉ ３ 一 ４ 一 ， ． ３ Ｔ ＿ （ Ｈ， Ｉ ｏｈ ｒ ｓ ｇ ｒ ｐ ｏｏ ｓ ， ． ５ ～３ ３ ４Ｈ， Ｉ ３ １ ， ｔｅ　 ｕ ａ　 ｒｔｎ ） ３ ２ Ｔ ． ０（ １， Ｔ　一取 上清 液 ６ 　 Ｌ进 样 。 （ ）Ｄ ０ ４ ３肠 液 和 黏 膜 样 品 中　 的标准 曲线　 精 密移 取稀 释好 的空 白肠 液和 混合 黏　 膜 液 ２ｍＬ加入 一 定 浓 度 的 Ｄ 　 ３的 标 准溶 液 使 其 浓　一ＣＨ２ ， Ｃ 一 ０ ９ ～ １ １ ６ 一 一 Ｈ２ ）， ． ８ ． ４（ Ｈ，ｔ Ｊ ＝７ １ ， ．　Ｈｚ　 ，Ｃ 　 ，Ｃ 　 ） Ｅ Ｉ Ｈ 一 一 Ｈ 一 ； Ｓ （＋ ）Ｍ 一 Ｓ（ ／ ） ５ ６ １［ ＋ ｍ ｚ ：７． Ｍ 　度 依次 为 ０ ５， ， ， ，０和 １　 ｇ? Ｌ 按 照 肠 液　 ． １４ ８ １ ５Ｉ ｍ ～， ｘ和 黏膜样 品 的处 理方 法测定 标 准 曲线 。 （ ）方法 回　 ５Ｈ］ ； 相分 析结 果表 明含量 大 于 ９ ％ 。 　 液 ８ 　２ 前药在 不 同 ｐｔ水 溶液 的 降解 动 力学　 ｉ 图 １ 出了 ３个前 药在 不 同 ｐ 水溶 液 中 的降　 列 Ｈ收 率实验　 精 密 移 取 稀 释 好 的 空 白肠 液 和 黏 膜 液　 ２ ｍ ￣ 入 一定 浓度 的 Ｄ 　 Ｌｌ ｌ ３的标 准 溶 液 配 制 成 含 Ｄ 　 ３１４和 １　 ｇ? Ｌ 的 ３种 浓度 ， ， ０Ｉ ｍ 　 ｘ 按肠 液 和黏膜 样 品　解 曲线 。前 药 的 降解 图 为 ｕ 型 ， 明存 在 酸催 化 ， 说 　 碱 催 化和 水催化 的过 程 。其表 观速 率常 数可 由下式　表示 ： 　的处理方 法 操作 ， 定 回 收率 。（ ）方 法 精 密度 试　 测 ６维普资讯 http://www.cqvip.com操锋 等 ： 盏 乙素 酯 类 前 药 的 合 成 、 化 性 质 及 降解 研 究　 灯 理?９ 　 ５ ９?Ｋ０。＝ Ｈ Ｈ ＋ｋ ｂ 　 　 ｏ＋ｋｏ ａ０ 　 ． Ｈ４ 溶 解 度和分 配 系数 的测定　其中 ａ 　和 ａ 　 别 为氢 离子 和氢 氧 根离 子 的浓度 ， 。分 　表 ２列 出 了 ３种前药 和原 药在 两种介 质 中 的溶　 解度 和在 正辛 醇和 磷酸盐 缓 冲液 中的分 配 系数 。 　Ｔａ ｌ　 　 Ｓ ｌｂｉ ｔ　 ｎ 　 ｏ Ｐ　 ｆｓ ｕ ｅｌ ｒｎ ｎ 　 ｔ　 ｂｅ２ ｏｕ ｌ ｙ ａ ｄ ｌ ｇ ｏ 　 ｃ ｔｌａ ｉ　ａ ｄ ｉｓ ｉｋ 　和 ｋ ． ｏ 分别 为 酸催 化 和 碱 催 化 的 速率 常数 ，。 ｋ 是　水 的催化 速率 常数 。表 １ 出了 ３种 前药 的催 化速　 列 率 常数 。 　ｐｏ ｒｇ ｎ＝３ 牙±ｓ ｒｄｕ ｓ（ ， ） 　ｎ ：Ｎｏ　 ｅｅｍｉｅ ．Ｊ （Ｐ ｒｉｏ　 ｏ ｆｃｅ ｔｖ ｌｅ ｄ ｔｄ ｔｒ ｎ ｄ Ｐ ａｔ ｉｎ ｃ ｅｆ ｉｎ　 ａｕ ｓ） ｗ ｒ　 ｔ ｉ ｅｅ ｃｒｉｄ ｏ ｔｉ　 －ｃａ ｏ ｐ ｏ ｐ ａｅｂ ｆ ｒ（ Ｈ ７ ４）ａ　７ ℃　 ａｒ 　 ｕ　ｎｎｏ ｔｎ ｌ ｈ ｓ ｈ ｔ　 ｕｆ ｐ 　 ． ｅ ／ ｅ ｔ ３５ 包 合 物和 乳剂在 小肠 液 中对前 药的保 护 作用　Ｆｉ ｕｒ 　 　 ｐ ― ｇ ａ ａ ｉｎ ｒ ｔ　 ｒ ｆ ｅ 　 ｆｔ 　 ｒ ｄｒ ｇ 　 ｇ ｅ１ Ｈ Ｄｅ ｒ ｄ ｔｏ 　ａ ｅ ｐ ｏ ｉ ｓｏ 　 ｌ ｈｅｐ ｏ ｕ ｓ包合 物 和乳剂 在肠液 中对 Ｄ ３的保 护 作用 见 图　３。 　ａ ３　ｏ （ ＝ ３ ． Ｄ ： Ｅｈ ｌｏ　 ｃｔ ａ ｎ Ｄ ： ｔ ７ Ｃ ｎ 　 ） １ ｔ 　 ｆｓｕｅ ｒ ； ２　 ｙ ｌｉＢｅ ｚ ｌｅ ｔ ｒ ｏ 　 ｃ ｔｌａ ｉ ｎ ｙ　 ｓｅ 　 ｆ ｓ ｕ ｅｌｒｎ； Ｄ３： Ｇｌ ｃ ｌｍ ｉｅ ｓｅ 　 ｆ ｙ ｏ ａ ｄ 　ｅ ｔ ｒ ｏ 　ｓ ｕ ｅ ｌ ｒｎ ｃ ｔ ｌａ ｉ 　Ｄ ／Ｉ葺ｇ ａ ｎ ／ 蛊Ｉ ０ Ｉ Ｊ　： ： ２ ｆ ｊ 　砖 　Ｔａｂ ｅ １ ｌ　 　Ｄｅ ｒ ｄ ｔｏ 　ｒ ｔ　ｃ ｎ ｔｎ ｓ ｆ ｐ ｏ ｒ ｇ 　ａ　 ｇ ａ ａｉ ｎ ａｅ ｏ ｓａ ｔ　ｏ 　 ｒ ｄ ｕ ｓ ｔ３ ℃ ，０ ０ 　 ｌ?Ｌ～ ｂ ｆｅ 　 ｎ 　 ＝０． 　 ７ ． ２ ｍｏ ｕ ｆ ｒａ ｄ ５０ 　２　 ００ ４　６　 ０８ ０　ｌ０ ０　ｋＨａｎ 　ｋ Ｈ： Ｔｈ 　 ａ ｅ ｏ ｓａｎｓ ｆ ｒ ｓ ｃｆｃ ｃ ｄ ａ ｄ ａ ｅ　 　 ｄ ｏ ｅ ｒ ｔ　ｃ ｎ ｔ ｔ　 ｏ 　 ｐｅ ｉ 　ａ ｉ － ｎ 　ｂ ｓ ― ｉ ｃ ｔ ｌｚ ｄ ｈｙ ｒ ｌｓｓ；ｋ ａ ａｙ ｅ 　 ｄ ｏｙ ｉ ０：Ｔｈ 　ａｅ ｃ ｎ ｔｎｔｆｒｗａ ｅ ―ａ ａｙ ｅ 　 ｅ ｒ ｔ　 ｏ ｓａ 　ｏ 　 ｔｒ ｃ ｔ ｌｚ ｄ ｈ ｄ ｏｙ ｉ ｙ ｒ ｌｓｓ 　ｔｔ ｉ 　 ｎ　 ａ ｒＦｉ ｕｒ 　３ ｇ ｅ 　Ｔｉ － ｅ ｅ ｄｅ ｔ ｅ ｒ ｄ ｔ ｎ ｏ 　ｔ 　 Ｄ３ ｍｅ ｄ ｐ ｎ ｎ 　ｄ ｇａ ａ ｉ 　 ｆ ｈｅ ｏ 　ｒ ｍａ ｎ ｎ （ａ　 ｎ ｎ ｔ ｌ ｏ ｃ ｎ ｒ ｔ ｎ ｏ 　１ ３ × １ 　 ｅ ｉｉｇ ｔ ａ 　ｉ ｉ ａ　ｃ ｎ ｅ ｔａｉ 　 ｆ ． ｉ ｏ 　 ０３ 人 血 浆 降 解 动 力 学 研 究　ｍｏ ｌ?Ｌ ）ｉ　ｈ 　ａ　ｎｅ ｔ ａ ｌｍｅ 。ｒｐ ｅｅ ｔｄ ａ　 　 ｎ ｔｅ ｒｔｉｔｓｉ ｌ ｕ ｎ ｅ ｒ ｓｎｅ 　 ｓ ｎ 　 ｐ ｒｅ ｔｇ 　 ｆｉｔｃ　 　ｅ ｉｉｇ（ ｅｃ ｎａ ｅｏ　ｎａ ｔ Ｄ３ ｒｍａｎｎ ｎ＝３，元±ｓ ．Ｔ ｅ ） ｈ　ａ ｕ 　 ｆｐ ｏ ｅｎ ｉ　ｈ 　ｅ ｃ ｉｎ ｍｉｔ ｒ　 ｓ０ ６ ｍｇ ? ｍｏ ｎｔｏ 　 ｒ ｔｉ　ｎ ｔ ｅ ｒ ａ ｔ 　 ｘ ｕ ｅ ｗａ 　 ． 　 ｏ 　 ｍＬ～ ． ’’Ｐ ＜ ０ ０１ 傩 ｓｏ ｋ ｓ ｌｔｏ 　 ． ｔｃ 　 ｏｕ ｉ ｎ： １　 ｔｃ 　 ｏ ｕ ｉｎ ａ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌ ３ ｓｏ ｋ ｓ ｌ ｔ 　 ｎ 　 ｏ ｔｏ　 ５ ｏ ’ Ｐ ＜０ Ｏ 　 　 ． ０１Ｄ１和 Ｄ ２在 人血浆 中的降解 方 程分 别为 ｌ Ｃ＝ ｏ 　 ｇ－０ ０ １Ｉ ＋ ． １　 （ 　＝０ ９ ３２ ， ｇ ． ０　 ｔ ０ ５ ８９ Ｒ ．７ 　 ） ｌ Ｃ＝ 一 ． ０　 ｔ 　 ｏ ０ ０ ３６ ＋０ ９ ５７ Ｒ ０ ９ ３０ ， ｔ２ 别 为 ２ ３ ｍ ｎ和 ８　 ． ９ 　 （ 　＝ ． ０　 ） 其 。 分 ／ ７　 ｉ ３Ｄ ３的 降解 如 图 ２所示 。由 图可 得 Ｄ ３的人 血　 浆 ｔ２ ｌ 约为 ７ ｍ ｎ　 ／ 　 ｉ。６ 不 同肠 段肠 黏膜对 前 药的 降解　大 鼠不 同肠 段黏膜 对 前药 Ｄ ３的 降解 如 图 ４所　示。 　 ７ 分 析 方 法　 　Ｄ １的标 准 曲线 为 ： ＝４ 　 ７ Ｃ一１７ ８ ９ ｒ 　 Ａ ２０ ３ 　 ９． ， ＝０ ９ ９６ 线性 范 围 ０ １～ ０ ｇ? Ｌ～； ２为 ： 　 ． ９　 ， ． ２　 ｍ Ｄ Ａ＝８３ ５ ２ 　 １． Ｃ＋７ ６ ９ ｒ ． ９　 ，线 性 范 围 ０ １～２　 ０ ． ， ＝０ ９ ９ ３ ． ００ 　 ２　 ０ ４　 ０ ６　 ０ ８　 ０ １０ ０　 １０ ２　ｇ? Ｌ Ｄ ｍ ～； ３为 ： ３　 ２ Ｃ一１ ８ ． ， ＝ ． ９　 ， Ａ＝ １１７ 　 ７６ ｒ ０ ９ ９８　 ０Ｔｈ ｅ ｍ ｉ 　 ｎ ／ ｎ线性 范 围 ０ １～ ０ ｇ? Ｌ～。Ｄ ． ２　 ｍ ３在 黏膜 中的标 准　ｈ ｍａ 　 ｌｓ 　 ｔ ｕ ｎ ｐａ ｍａ ａ　Ｆｉ ｕ ｅ２ Ｈｙ ｒ ｌ ｉ　 ｆＤ３ ｉ　 ０％ ｇ ｒ 　　 ｄ ｏｙｓｓ ｏ 　 　 ｎ ８曲线 为 ： Ａ＝２　 ２ Ｃ一６３ ７ ４ ＝ ． ９ 　 ，线 性　 ６４ ４ 　 ８ ． ，ｒ ０ ９ ９ ８ 范 围 ０ ５～１　 ｇ? Ｌ～， 中低 ３个 浓 度 的方法 回　 ． ５ ｍ 高３ 　 （ ３ ．Ｄ ｓｐ ｅｒｎｅｏ　 ｅｐｏ ｒｇ（ ）ａ ｄ ７ ｏ ｎ＝ ） ｉ ｐａａ ｃ　ｆｈ　 ｒ ｕ ▲ ｎ 　 Ｃ ａ ｔ ｄ ａｐ ａａ ｃ　ｆ ｃ ｔ ｌｒ （ ） ｐ ｅｒｎｅｏ　 ｕａ ａｉ ◆ 　 ｓ ｌ ｎ收 率为 ９ ． ４ ， ９ ２ ％和 １０ ４ ％ ，日内精密度　 ７９ ％ ９ ．２ ０ ．５维普资讯 http://www.cqvip.com?６ ０? ０ 　眉 眉 霉鼻＝ ８ 　药 学 学 报 Ａ ｔ Ｐ ａｍ ｃｕｉ 　ｉ ｃ　０６，１ ７ ：９ ６２ ｃ 　ｈｒ ａｅｔ ａＳｎ ａ ０ ４ （ ） ５ ５― ０　 ａ ｃ ｉ ２砷 　如 ＝ 　２ 　３个 前药 在 人血浆 中的降 解 结 果表 明简单 脂 肪　 族 乙酯 的半 衰 期最 长 ， 香族 苄 酯 的次之 ， 乙酰胺　 芳 羟 酯 的最短 ， 一降 解顺 序 可 能 与 酯 酶 的多样 性 和分　 这 布特征 有关　 。乙酯 Ｄ １和苄 酯 Ｄ ２的降 解酶 可 能　分 别 是羧酸 酯 酶 ｈ Ｅ １和 ｈ Ｅ２， Ｃ － Ｃ － 而羟 乙酰胺 酯 Ｄ 　 ３ 的降解 酶是 胆碱 酯 酶　 ， 般人 血 浆 中胆 碱 酯酶 的　 一含 量 大于羧 酸 酯 酶 的 含 量　 。 这 也 是 血 浆 中前 药　３　 ０ｔ／ ｌ ｍｉｌ 　―４　 ０５　 ０６　 ０Ｄ ３降解 半 衰期 明显 比在肠 液 中短 的可 能原 因之 一 ， 　 其 二 ， ３在 不 同 ｐ Ｄ Ｈ缓 冲液 的 降解 研 究 可知 ， ３在　 Ｄ 血 浆 （ Ｈ ７ ４ 中 的化 学 降 解 比 在 肠 液 （ Ｈ ６ ８ 中 ｐ 　． ） ｐ 　． ） 　快 。羟乙 酰 胺 酯 Ｄ ３表 现 出 最 短 的 半 衰 期 （ ７ 约 　 ｍｉ） 与 Ｂ ｎ ｇａｄ 报 道 的 一 致 。实 验 结 果 还 表　 ｎ ， ｕ ｄ ａｒ　 明Ｄ ３能在 人 血 浆 中顺 利 释 放 出原 药 ， 合 前 药 设　 符 计 的基 本要 求 。 　 溶 解性 的 测定 结 果表 明 ， 盏 乙素 经过 简 单 修　 灯． ＿Ｃ ｎｒ － ｏ ｔ ｌ ― 卜 ｕ ｄｎ ｍ ｏ ? －Ｄ ｏｅ ｕ－－― ｒ　ｃ ｍ ｍ ● Ｊｔｕ 　 ｊ－－１－ Ｉ ｔｎ ６ ｌ￣　 ｅ－Ｉ － Ｃｏ０１ －－ ｌ１ 　Ｆｉ ｕ ｅ ４ Ｔ ｍ ｅｄｅ ｅ ｄ ｎ 　 ｅ ｒｄ ｔｏ 　 ｆＤ３ ｉ　 ｃ ｓ ｇ ｒ 　 　 ｉ － ｐ ｎ ｅ ｔｄ ｇ ａ ａ ｉｎ ｏ　 　ｎ ｍｕ ｕ 　 ｈｏ ｏ ｅ ａ ｅ 　 ｒ ｍ　ｓ ｖ ｒ ｌ ｅ ｍｅ ｔ　ｏ 　ｒ ｔ ｎ ｅ ｔ ａ ， ｍ ｇ ｎ ｔｓ ｆｏ ｅ ｅ ａ　ｓ ｇ ｎ ｓ ｆ ａ　ｉ ｔ ｓｉ ｌ　 ｎ ｒ ｐｒ ｓ ｎ ｅ 　ａ　ｐ ｒ ｅ ａ ｅ ｆ ｎ ｔａ　ｃ ｎ ｅ ｔａｉｎ ｆ ｅ ｅ ｅ ｔ ｄ ｓ ｅ ｃ ｎｔｇ 　ｏ 　ｉ ｉｉｌ ｏ ｃ ｎ ｒ ｔ 　ｏ 　 ｏ２ ６×１ 　ｍｏ ． ０一 ｌ?Ｌ一 ｎ＝３，元±５ ．Ｔ ｅ ａ ｕ ｔｏ　 　（ ） ｈ 　 ｍｏ ｎ　 ｆｐ ｏｅ ｎ ｉ　ｔ ｅ ｒ ａ ｔｏ 　ｍｉ ｔ ｒ　ｗａ 　 ｒ ｔ ｉ　 ｎ ｈ 　 ｅ ｃｉ ｎ ｘｕｅ ｓ ０．１ ｇ ? ｍＬ～ ． 　ｍ 　 … Ｐ ＜０． ０１ ０ 　 ｃ ｌｎ ａ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌ　△△△Ｐ ＜０． ０１ ｏ ｏ 　 ｎ 　 ｏ ｔｏ ： ０ 　ｊｊ ｎ ｍ，ｉ ｕ ｅｕ ｕ ｌ ｍ，ｅ ｌｎ ａ ｄ ｃ ｎｒｌ ｅ ｏｅ 　 ｎ 　 ｏ ｔ 　 ｏ饰 成 乙酯和 苄酯 后 溶 解度 均 有 下 降 ， 羟 乙酰 胺 酯　 而在 缓 冲液 和 水 中 的溶 解 度 比灯 盏 乙素 分 别 提 高 近　Ｒ Ｄ分 别为 １１％ ，．６ 和 ２２ ％ ， Ｓ ．２ ２０ ％ ．８ 日间 精 密 度　 Ｒ Ｄ 分 别 为 ２ ８ ％ ，． １ 和 ３６ ％ ； ３在 肠 液 中 Ｓ ．９ ３３ ％ ．７ Ｄ 　１ ０倍 和 ３ ５倍 ， 配 系数 也 由 原 来 的 一 ． ６提 高 到　 分 ２５１ ４ 　 ． ８。的标 准 曲线为 ： ２ 　２ Ｃ一 　 ９ ． ， ＝ ． ９ 　 ， Ａ： ８４４ ５８ １３ ｒ ０ ９ ９９ 线　以上前 药 的理 化性 质 研 究 结 果 显示 ， 比其 他　 相 两 种前药 ， ３水溶 液稳定 性 较好 ， 浆半 衰期 短 ， Ｄ 血 溶　 解 性 和油水 分配 系数 得到显 著 改善 具有 较为适 宜 的　 理 化性 质 ， 示前 药 Ｄ 提 ３可能 容 易 透 过肠 细 胞膜 ， 有　 助 于改 善灯 盏 乙素 的吸收 。 　 Ｃｅ ｈ ｎ等　 的研 究结 果表 明小 肠 的代 谢 是 黄 酮　 类难 吸 收药 物 的主要 屏 障 ， 口服 前 药也 首 先 必 须 克　性 范 围 ０ ５～ ５ ｇ? Ｌ～， 中低 ３个 浓 度 的方法　 ． １　 ｍ 高回 收 率 为 ９ ． ４ ，９ ７ ％ 和 ９ ． ５ ， ９ ０ ％ ９ ．２ ８ ４ ％ １ 精 密 度　 ３内 Ｒ Ｄ 分 别 为 ０ ９ ％ ，． ４ 和 １ ５ ％ ，３间 精 密 度　 Ｓ ． ８ １０ ％ ．６ １ Ｒ Ｄ 分 别 为 ２ ０ ％ ，． １ 和 ３ １ ％ 。 Ｓ ．９ ２ ３ ％ ．６ 　讨 论　本 文首 次合成 出灯 盏 乙素 的 ３个 前 药灯盏 乙素　服 小肠处 吸 收时 的降解 …　 所 以研究 黄 酮类 酯 类 前　 ，药 的关键 之 一是要 考察 其小 肠 的代谢 。国外 已有 使　乙酯 ， 酯 和羟 乙酰胺 酯 ， 结 构经 质谱 和氢谱 得 到　 苄 其确 证 。羧 酸成 酯 的方 法 有 很多 种　。 ， 。 开始 尝 试使　 　 用 酰氯 法 ， Ｃ ― ＭＡ Ｄ Ｃ Ｄ Ｐ法 和 Ｃ Ｉ 均 未获 成 功 。 由 Ｄ 法 　 于 灯盏 乙素含 有　． 喃酮 环 、 吡 酚羟 基 和糖 苷 键 等较　 为 敏感 的基 团 ， 用 较 为 温 和 的 合 成 条 件 是 关 键 。 选 　用乳 剂来 保 护酯类 前 药 的 口服 降 解 报 道　 ’ ， 基　 ” 其 　本原 理是 胆碱 酯 酶不 降解三 甘 油酸 酯类 油相 和乳 化　剂 ， 而使 得 处于 油 相 中 的前 药 免 受 肠 道 酶 的 降解　 从并得 到有 效保 护 。鉴 于大量 文献 报道 环糊 精包 合物　 能显 著提 高 药 物 的 稳 定性 ， 想 Ｄ 设 ３与 环 糊 精 形 成　 包合 物后 可 能 由于包合 后立 体位 阻较 大酯 酶难 以发　 挥降 解作 用 。本文 制备 了乳 剂 和包合 物并 比较 了两　 者在 肠液 中对 前药 的保护 作用 。 比较 储液 和对 照组　先 成盐 后与 卤代物 反应 可在 较 温和 的条 件下得 到产　物 Ｄ ｌ和 Ｄ 。Ｉ ２ ） ３的合成 根据 文献　 方 法将其 中间　 体不 经蒸 馏直 接用 于 下 一 步 的反 应 ， 进后 顺 利 得　 改到产 物 。 　看出， 储液 比缓 冲液 的降解 更 明显 ， 明肠液 的蛋 白 说 　 活性 是存 在的 。９ 　 ｉ 乳 剂 ， 合物 ， ０ｍ ｎ时 包 储液 和 对照　 组的 Ｉ ） ３剩余百 分率分别为 （９ ３ ７ ．５±１２ ％ ，５．３± ． ） （５５ 　７ １ ％ ，４ ． ６± ． ） 和 （ １ ４ ６ ５ ％ 。乳 剂　 ． ） （４ ９ ４ ９ ％ ６ ． ４± ． ）３个前 药在 不 同 ｐ 介 质 中 的 降解 动 力 学 研 究　 Ｈ表明 Ｄ ２最不 稳 定 ， 一 结 果 与 ３种 前 药 在 水 溶 解　 这性 的测定 中表现 出的稳定 性 相一致 ， ２无 法 准确 测　 Ｄ 定 其 水溶 性 。Ｄ１和 Ｄ ３表 现 出 较 高 的稳 定 性 。可　的每一 时 间点 的剩余 百分率 与储 液 相 比均有 非 常显　 著 性差异 （ ０ ０ １ ， 明乳 剂 对 前 药 的保 护 作用　 Ｐ＜ ． ０ ） 表很 明显 。包合 物 与储液 的每 个时 间点 的结 果相 比也　能原 因是 ３种酯 类前 药 的降解 机制 不 同 ， ２降解 过　 Ｄ 程 中可能 由 于苄 基碳 正离 子较 为稳 定 使其 降解速度　加快 。 　存在 显著 性差 异 （ ＜ ． １ ， 明 包 合物 也 存 在 一　 Ｐ ００ ） 表维普资讯 http://www.cqvip.com操锋 等 ： 盏 乙 素酯 类前 药 的合 成 、 化 性 质 及 降 解 研 究　 灯 理?６ ｌ　 ０ ?定 的保 护 作用 ， 其 作 用 不及 乳 剂 。可 能 原 因是 包　 但 合反 应在 溶液 中本 身 存 在 平衡 ， 着游 离 的前 药 不　 随ｃｉ ｉａ　ｕ ｅ ｆ ｔ ｅ ｅ 　 Ｅ― ｈ ｂｔ ｒ ｍｏ ｘ ｐｉ ［ ］ ｌ ｃ ｌ ｓ　ｏ 　 ｈ 　ｎ ｗ ＡＣ ｉ ｉ ｉ 　 ｅ ｉ ｒ 　 Ｊ　 ｎ ｎ ｏ ｌＣａ ｄｉ ｖ ｓ 　 ｕ ｇ Ｒｅ ｒ ｏ ａ ｃ Ｄｒ 　 ｖ， １ ５， ３： ９９ １ ２１１―２２ 　 ９．断 被降解 后 ， 这一 平衡 向脱 包 合 方 向移动 从 而 更 多　 的前 药会 被 降解 。 　 鉴于 肠 壁细 胞膜 含有 大量 代 谢酶　 ， 出酯 酶　 找 活性 较低 的 肠段 可 以为 酯 类 前 药 的 给药 提 供 依 据 。 　 实验结 果 显示 十二 指肠 黏膜 降解 的每个 时 间均与 其　 他肠 段有 极显 著性 差异 （ Ｐ＜０ ０ １ ， 明 十二 指 肠　 ．０ ） 表黏膜 的 降解最 快 。空肠 和 回肠 降解 的每个 时间 均与　 结肠 和对 照组 有极 显著性 差 异 （ 尸＜０ ０ １ ， 肠 的　 ．０ ） 结 降解最 慢 。不 同肠 段 黏 膜 降解 Ｄ ３的顺 序 为 ： 二　 十 指肠 ＞回肠 ≥ 空 肠 ＞结 肠 ， Ｇ ｌｅ 等　 和 Ｃ ｏ　 与 ｅ ｒ ｄ ｏｋ 等　 报 道 的一 致 。此 结 果 可 能 与 肠 道 黏 膜 的 不 同　 脂质 表现 出细 胞 反 应 和 酶 活 性 的差 异 有 关　 。不　 同肠 段降 解结 果提 示选择 酯 酶活性 较低 的结 肠靶 向 　 给药 系统 有望 提高 前药 Ｄ ３的 口服 吸收 。 　 较为 理 想 的前 药 应 该 吸收 时 较 少被 降 解 ， 收　 吸 后顺 利释 放 出原 药 发 挥 作 用 川 　。肠 液 和肠 黏 膜 的　 降解 结果 表 明灯盏 花素 经过 修 饰 形成 前 药 Ｄ ３后 理　ｓａｒｌａ Ｊ，Ｗ ａ ｄ ｒ　Ｐ． Ｃｌｎ ｃ ｌ ｈ ｒ ａ ｏ ｉ ｅｉ ｓ ｉ ｉ ａ　ｐ ａ ｍ ｃ ｋ ｎ ｔｃ　 ［ ］ Ｈ ｅ Ｇ ，Ｍ ａ ｓ ｅ ｌ　 ８　 　ｏ 　ｈｅ ｐ ｏ ｒ ｇ ｏ ｅ ｔｍｉｉ　ｎｄ ｉｓａ ｔｖ 　 ｔｂ ｌｔ　 　 ４－ ｆｔ 　 ｒ ｄ 　 ｓ ｌａ ｖ ｒａ 　ｔ　 ｃｉ ｅ ｍｅａ ｏ ｉ Ｒｏ６ 　 ｕ ｅ００ Ｊ ．Ｃｉ Ｐ ａｍ ｃｋｎｔ １９ ，７ ４ １ ８ ． ８ ２［ ］ ｌ 　 ｈｒ ａｏｉｅ， ９ ９ ３ ：７ ―４４　 ｎ ［ ］ Ｇｉ ｓ ｒ　ＣＭ ， ９　 ｎ ｂｕ ｇＭｃ ａ ｋ ｎ ＧＨ ， Ｐｅｒ ｓ ａ Ｃｒｃ ｅ 　 ｔ ｋ 　Ｍ ， ｅ　 ａ ． ｕ ｔ １ 　 Ｐｈ ｒ ａ ｏ ｉ ｅ ｉｓ ａ 　ｂ ｃｅ ｃ ｄ ｌ ｃｉ ｔ　ｏ　ｃ ｆ ｒ ｘｍｅ ａ ｍ ｃ ｋ ｎ ｔｃ 　 ｎｄ ａ ｔｒ ｉ ａ　ａ ｔ ｙ ｆ ｅｕ ｏ ｉ 　 ｉ ｖｉａｅ ｌ［ ］ Ａ ｔ ｃｏ　 ｇｎｓＣ ｅ ｏｈｒ １８ ， ８　 ｘｔ Ｊ ． ｎｉ ｒｂ Ａ ｅｔ ｈｍ ｔｅ， 　 ５ ２ ： ｉ ｍｉ 　 ９５ ４－ ０７． ０ ５ 　ｏ 　ＡＪ， ＰｒｃｏｒＰ， ｅ　ａ ． Ｍ ｅａ ｌｃ ａｅ ｏ　 ｏｔ 　 ｔ １ ｔｂｏｉ　ｆｔ　 ｆ ［０　Ｍ ｉ ｇｅ 　 ， Ｈｏ ｄ １ ］ ｄ ｌｙ ＩＣ－ ａ ｓａｔ ｍ ｅ ｙａ ｅ ｉ　 ｍａ ｃ ｍｏ ｔ 　 ｓ ｌｔ　 ｎ ｎ． ｒｔ ａ ｄ ｄ ｇ ａ ｅｒ ａ　 ｎ 　 ｏ 　 ｆ 　 ｔｉｔ ｖｎｕ　ｄ ｉｉｒｔ ｎ［ ］ ｅｏｉｔａ 　 ４ ２ ： ｎｒ ｅｏ ｓ ｍ ｎ ｔ ｉ ａ ａ ｓ ａ ｏ Ｊ ．Ｘ ｎｂ ｉ ，１９ ，４　 ｏｃ ９７ ―９２． ９ 　Ｂｅ ｕｍｏ ｔ ， Ｗ ｅ ｔｒ ａ ｎ　Ｋ ｂｓｅ　Ｒ ， Ｇａ ｄ ｒ ， ｅ　ａ ， Ｄｅ ｉｎ ｆ ｒ ｎｅ　Ｉ ｔ ｌ ｓｇ 　ｏ　 ｅ ｔ ｒ ｐ ｏ ｒ ｇ 　 ｔ　 ｅ ｈ ｎｃ 　 ｏ ａ　 ａ ｓ ｒ ｔｏ 　 ｏ 　ｐ ｏ ｌ　 ｓｅ 　 ｒ ｄ ｕ ｓ ｏ ｎａ ｅ ｒ ｌ ｂ ｏ ｐ ｉｎ ｆ ｏ ｒｙ ｐｅ ｍｅ ｂｌ　 ｃ ｍｐ ｕｎ ｓ： ｃ ｌｅ ｅ　 ｔ　 ｔ 　 ｄ ｓ ｏ ｅｙ ｒ ａ ｅ ｏ ｏ ｄ 　 ｈａｌｎｇ ｓ ｏ ｈｅ ｉｃ ｖ ｒ　ｓｉｎ ｓ Ｊ ． ｕｒｎ Ｄ ｇＭｅ ｂｌ ｍ， ０ ３ ４ ４ １ 　 ｃ ｔｔ［ ］ Ｃ ｒ ｔ ｒ 　 ｔ ｏｓ ２ ０ ， ：６ ― ｅｉ ｅ　ｕ ａ ｉ４５ ８　ａ ｒａ Ｍ ［２　Ｐｒ ｅ ａ ｉ ｎ ｔ １ ］ ｕ ｋｓ ｒｔ ｏｎ　Ｔ， Ｇｏ ｈ ｍ　Ｌ， Ｈｏ ｈ ａ 　Ｊ ， ｅ　ａ ． ｃｍ ｎ Ｈ ｔ １　Ｃｏ ｐ ｒ ｔｖ 　 ｔ ｉｓ ｏ　 ｒ ｇ― ｔｂ ｌｚｎ 　 ｎ ｙ ｓｉ　 ｏ 　 ｍ ａ ａｉ ｅｓｕｄ ｅ　 ｆｄ ｕ ｍｅａ ｏ ｉｉ ｇ ｅ ｚ ｍｅ 　ｎ ｄ ｇ，ｍ ｏ ｋ ｙ，ａ 　 ｕｍａ 　 ｍａ ｌ ｉ ｔ ｓｉ ｅ ｎｅ ｎｄ ｈ ｎ ｓ ｌ ｎ ｅ ｔｎ ｓ，ａ ｄ ｉ 　 ｃ － 　 ｅ ｌ　 　 ｎ 　 ｎ Ｃａ ｏ ２ ｃ ｌｓ［ ］ ｒｇＭｅ ｂＤｓｏ，１９ ，４ ６ ４―６２ Ｊ ．Ｄ 　 ｔ 　 ｉ ｓ ９６ ２ ：３ ｕ ａ ｐ ４． 　 ［３　Ｃｒ ｕｓｅ－ ａ ｃｉ ｔ １ ］ ａ ｔ Ｍ ｎ ｅ 　Ｓ。Ｂｒ ｓ ａ ｄ Ｄ ， Ｄｅ ｒ ｉ 　Ｍ Ｏ ， ｅ　ａ ． ｏ ｓ ｒ　 ｃ ｏｘ ｔ １　 Ｃ ｆ ｏ ｏ ｉ ｅ ｐ ｏ ｅｉ ｐ ｏ ｅ ｉｎ ｆｏ ｅ ｐ ｄ ｘ ｍ － ｒ ｘ ｔｌ ｒ ｔ ｃｔ 　 ｒ ｍ　 ｉ ｅ ｔ ａ 　 ｌ 　 ｏ ｎｔ ｓ ｉ ｌ ｕｍｅ 　 ｎ ｎ化性质 得 到显 著改 善 ， 其 吸 收前 （ 道 ） 但 肠 和吸 收 中 　（ 黏膜 ） 降解 较 快 阻 止 了前 药 的作 用 。通 过 乳　 肠 的 剂等 制剂 手 段 可 以 减少 前 药 Ｄ ３在 肠 道 内 的 降 解 ， 　Ｄ ３的 吸 收 研 究 正 在 进 行 中 。 　Ｒｅ ｅ ｅ ｃ ｓ ｆｒ ｎ ｅ 　ｈｄｏ ｓ　ｙｏ － 　 ａｅ ｓｂ ｉ ｏ　ｍｕ ｉ ｓ［ ］ ｎ Ｊ ｙ ｒ ｙｉ ｂ　ｉｉ ｗ ｔｒ ｕ ｍｃ ｎｅ ｌｏ ｌ ｓ ｌｎ 　 ｒ ｓ ｎ Ｊ ．Ｉｔ　 　Ｐｈ ｒ ， １ ９８， ６５： ａｍ ９ １ ９７ ― １ 　 ０６ ａ ａ Ｔ，Ｙａ 　 ． Ｒｅ ｅ ｅ ｃ ａ ａｃ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ 　 ｎｏ Ｈ ｌ ａｓ 　 ｈ ｒ ｔ ｒ ｔｃ 　 ｆ ｉ ［４　Ｈ ｉａ ａｍａ Ｆ，Ｏｇ ｔ 　 １］ ｒｙ 　ａ ｓ ｒ― ｈ ｉ　 ｆｔｙ ｃｄ， ｎ－ ｕ ｙｉ　 ａ ｉ 　 ｈｏ ｃ ａｎ ａ ｔ　ａ ｉ ｔ ｂ ｔｒｃ ｃｄ， ｆｏ ｒ ｍ　 ｉ 　 一 ｔ ｓ 　ｃｃ ｄｘ ｉ　ｓ ｒ ｏｊｇｔ ｉ ｒｔ ｉｏｉ ｌ ｄ Ｊ ．Ｊ ｙｌ ｅｔｎｅｔ 　 ｎ ａ 　 　 　 ｏ ｇ ａ ｍｅｉ ］ 　 ｏ ｒ ｅ ｃ ｕ ｅｎ ａｂ ｌ ｃ 　 ａ［Ｐｈ ｒ Ｓｃ ，２０ ０ ， ９： ４８ ― １ ４． ａ ｍ　 ｉ ０ ８ １ ７ ４９ 　［５　Ｃｈ ｎ Ｈ Ｏ ， １］ ａ 　Ｓ ｈｍｉ　 ＨＬ， Ｓｔ ｇ ｎ ａ ｒ Ｌ ， ｅ　 ａ． ｃ ｄ ｉ ｅ ｂ ｕｅ　 Ａ ｌ ｔ １　［ ］Ｌｕ Ｈ，Ｙ ｎ 　 Ｌ １ ｉ 　 ａ ｇ Ｘ ，Ｗａ ｇ Ｙ，ｅ ａ． Ｐｏ ｃｉ 　 ｆ ｃ 　 ｆ ｎ　 ｔ １ ｒｔ ｔ ｅ ｅ ｅ ｔ ｏ　 　 ｅ ｖ ｆ ｓｓ ｕ ｅ ｌ ｒ ｎ ｎ ｕｐ ｒ ｘ ｄ ― ｎ ｕｃ ｄ ｘ ｄ ｔｖ 　ｓ ｒ ｓ 　ｉ 　ｒ ｔ ｃ ｔ ｌａ ｉ 　ｏ 　ｓ ｅ ｏ ｉ ｅ ｉ ｄ ｅ 　ｏ ｉ ａ ｉ ｅ ｔｅ ｓ ｎ ａ　Ｅｖ ｌ ａ ｉ ｎ ｆ ａ ａ ｇ ｔ ｄ ａ ｕ ｔｏ 　ｏ 　 　ｔ ｒ ｅ ｅ 　ｐｒ ｄｒ ｇ ｓ ｒ ｔ ｇ 　 ｏ ｅ ｈａ ｅ ｏ ａ 　 ｏ ｕ 　 ｔａ ｅ ｙ ｔ 　 ｎ ｎｃ 　 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办 、 东 普 乐 康 药 业 有 限公 司协 办 的 ２ ０ 广 ０ ６年 （ 六 届 ） 国药 学 会 学 术 年 会 ， 于 ２ ０ 第 中 定 ０ ６年 ｌ Ｏ月 ９ 日至　 １ ３日在 广 东 省 广 州 市 举 行 。本 届 年 会 是 中 国 药 学 会 贯 彻 落 实 中 国 科 协 七 大 和 全 国 科 学 技 术 大 会 精 神 的 一 次 会 议 ， 是　 也２０ ０ ７年 中国 药 学 会 百 年 庆 典 、 国 药学 会第 ２ 中 ２次 全 国 会 员 代 表 大 会 、 际 药 学 联 合 会 （ Ｉ ） ６ 国 ＦＰ 第 ７届 世 界 药 学 大 会 （ 京 ） 北 　 三大 会 议 召开 之 前 我 国 药学 界 的一 次 综 合 性 学 术 盛 会 。 大 会 通 过 对 中 药 和 天 然 药 物 等 十五 个 专 业 领 域 百 年 发 展 特 别 是 新　中 国 成立 和改 革 开 放 以来 的历 史 回顾 ， 出 我 国药 学 领 域 科 技 发 展 的重 大 问 题 ， 进 行 广 泛 深 入 的 学 术 交 流 与 研 讨 ； 时　 提 并 同 总结 成功 经 验 ， 取 历 史 教 训 ， 面对 药学 学 科 发 展 现 状 和 前 景 进 行 分 析 研 究 ， 出 药 学 各 分 支 学 科 发 展 规 划 、 势 和 建　 汲 全 提 趋 议 ， 推 动 我 国 药 学 科 技 自主 创新 服 务 。 大 会 主 题 是 ： 为 医药 自主 创 新 与 可 持 续 发 展 。 　中国 药 学 会 学 术 年 会 已经 成 功 举 办 了 五届 ， 我 国 药 学 界 产 生 了重 大 影 响 ， 得 到 了广 大 会 员 和 医药 科 技 工 作 者 的 广　 在 也 泛 支 持 和 参 与 。２ ０ ０６年 （ 六 届 ） 术 年 会 将 以 主会 场 大 会 特 邀 报 告 和 专 业 分 会 场 的专 题 学 术 交 流 、 讨 方 式 进 行 。 各 分　 第 学 探支 学 科 征 文 内容 及 有 关 信 息 ， 登 陆 中 国药 学 会 网 站 Ｗ Ｗ ｃａｏｇ Ｃ 请 Ｗ ．ｐ ．ｒ．Ｂ查询 。 　联 系方 式　 １ ．中 国 药学 会　 联 系 人 ： 文 虹 （ １ ５ ６９ ７ ８ ９ 、 毅 （ １ 孙 ０ ０― ８ ９ ２ ５― １ ） 鲁 ０ ０―５ ６ ９ ７ ８ ９ ２ ５―８ ０ 　 ２）地址 ： 京 市 朝 阳 区建 外 大 街 ４号 建 外 Ｓ Ｈ 北 Ｏ Ｏ九 号 楼 ｌ ８层 （ 编 １０ ２ ） 邮 ０ ０２　传 真 ：１ ０ ０―５ ６ ９ ２ 　 ８ ９ ｌ５Ｅ― ｉ： ｘ ｗａ ＠ ｃ ａ ｒ Ｃ ｍａｌ ｙ ｈ ｇ ｐ ．ｏｇ． Ｂ； ｓ ｎｗｅ ｈｏ ｇ ００ ｕ ｎ ｎ ２ ２＠ １ ６３． ｏ ｃ ｍ　２ ．广 东 普 乐 康 药 业 有 限公 司　联 系人 ： 萍 （ ２ ８ ６ １ ｌ ；２ ８ ６ ２ ７ ） 朱 ０ ０― ５ ２ ８ １ ０ ０― ５ ２ ２ ７　 地址 ： 州市天河区黄埔大道中翠湖山庄 ｌ 号楼 （ 编 ５０４ ） 广 １ 邮 １６０　传 真 ：２ ０ ０―８ ６ １ １　 ５ ２ ２５Ｅ． ｉ： ｈ ｉ９６ ｍａｌ ｄａ ａ９ ８＠ ｌ ３． ｏ ６ ｃ ｍ　
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