解说米勒预测MSI：明天比赛结束后，RNG会小组第一，KZ第二！ - 快资讯
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结直肠癌微卫星不稳定性作用的进展
MSI（微卫星不稳定性）是林奇综合征（LS）的分子标志，通常具有一个MMR基因的一个胚系突变。大部分MSICRC病例为散发，多由hMLH1表观失活所致。II–III期的MSI CRCs为15%，IV期为4–5%。意大利的Gelsomino教授在Cancer Treat Rev杂志上发表综述，总结了MSI CRCs的临床病理特征，MSI在早期和转移性疾病中的预后和预测作用，以及对新药治疗的指导作用。根据MSI多少，CRCs分成高度微卫星不稳定性（MSI-H）、低度微卫星不稳定性（MSI-L）。MSI-H表型是5个标志中至少有2个不稳定标志，而多数散发CRCs为微卫星稳定性（MSS），缺少MSI特征。临床病理特征从临床上看，MSI-H CRCs患者较年轻，多发右半结肠，多源于无蒂锯齿状腺瘤，分期较早，多为II期。与LS相反，散发CRCs患者年龄相对较大，常为女性和吸烟者。组织学上的一些特征也提示MSI状态，如大量产生粘蛋白并在胞外堆积，或印戒细胞分化，可与胞外粘蛋白同时存在。有时MSI-H CRCs看起来分化很差，有时表现为少见的组织类型髓样癌，细胞呈片状分布、核有空泡且胞浆嗜酸染色。MSI CRCs肿瘤内有淋巴细胞浸润，甚至类似克隆病样反应，这是因为缺少MMR系统导致移框突变，产生新抗原，可被细胞毒T细胞（CTL）识别。肿瘤浸润淋巴细胞可分为基质浸润淋巴细胞（SIL）和肿瘤细胞内浸润淋巴细胞（ITCIL），后者常突破肿瘤细胞基底膜。MSI-HCRCs肿瘤中ITCIL明显浸润，主要是抗原限制性细胞毒T淋巴细胞（CD8+），不论是LS还是散发MSI-HCRCs均如此。Tougeron研究显示移框突变数量以及移框突变是否发生于特殊靶基因（ASTE1/HT001、HNF1A和TCF7L2）中与浸润的CTL数量相关。新抗原由抗原递呈细胞（APC）递呈至CD4+T细胞，后者分泌细胞因子增加CTL活性。从分子角度看，当二个原癌基因发生不同突变时应当怀疑MSI-H。BRAF和KRAS是二个突变互相排斥的原癌基因，分别编码丝氨酸/苏氨酸激酶，刺激RAS-RAF-MEK-ERK途径。BRAFV600E突变可排除LS，常发生于散发MSICRCs，在LS相关CRCs中少见，除非是PMS2胚系突变病例。KRAS突变与MSI-H负相关。Stadler研究证实根据突变负荷能区分dMMR和pMMR，同时NGS还可明确RAS、BRAF和其它基因的突变状态。MSI对早期和转移性结直肠癌的预后作用MSI-H CRCs的临床特征显著，预后较好，一项meta分析评估了1277 例MSI-H的I–IV CRC患者，研究发现无论是早期还是进展期疾病，MSI皆有良好预后作用，减少死亡风险35%。Guastadisegni的meta分析证实了MSI与良好预后间的关系，尤其是OS、DSS和DFS；后续的临床研究证实dMMR肿瘤复发率明显低于pMMR肿瘤；另一项回顾性分析显示对于I–III期MSI-HCRCs，肠梗阻、T4分期和血管浸润是不良PFS的预测因子，可用于指导辅助化疗。BRAF突变状态与MMR在早期疾病中的作用仍有争议。PETACC3研究的post-hoc分析显示BRAF突变对OS的影响只局限于MSI-L和MSS肿瘤，对MSI-H肿瘤没有预后作用，这一点在Samowitz的研究中进一步证实。Lochhead的研究进一步表明MSI-H/BRAFWT患者预后最后，有BRAF突变者死亡率最高，CALGB89803研究进一步证实：MSI-H/BRAFMT患者中MSI的预后作用被BRAF突变中和，导致与MSS/BRAFWT患者生存时间相同，换言之MSI-H/BRAFWT患者生存更长，MSS/BRAFWT或MSI-H/BRAFMT生存为中等，而MSS/BRAFMT生存最差。上述证据显示早期疾病具有BRAF突变时对MSS和MSI-L CRC有不良影响，而对MSI-H肿瘤则中和了MSI的良好预后作用。转移性疾病中MMR作用的数据较少，因为IV期MSI发生率较低。复发CRCs研究显示MSI-H肿瘤的OS较差，虽然MSI-H肿瘤的复发率较低，且多为局部和腹腔复发，但较少可能获得治愈性切除，也不获益于转化治疗，提示这类肿瘤存在内源性化疗耐药。CAIRO、CAIRO2、COIN和FOCUS研究的荟萃分析证实了这一结果，153例MSI-H转移性肿瘤的中位PFS和OS明显差于pMMR肿瘤。一项回顾性研究显示转移性dMMRCRC患者的结果与pMMR肿瘤相比并无明显改善，不过MSI-H/BRAFWT肿瘤患者的OS优于MSI-H/BRAFMT患者。根据上述数据，转移性CRC中MSI具有不良预后作用，BRAF突变提示结果更差。辅助和转移性治疗中MSI的预测作用早期CRC中MSI状态预测化疗有效性的研究很多，结果显示dMMR患者在5-FU化疗中缺少获益。临床前数据显示dMMR状态与5-FU耐药有关；Ribic的荟萃分析显示，II和III期结肠癌患者随机接受5-FU+亚叶酸和单独手术治疗，单独手术的dMMRCRC患者生存更优，化疗患者无获益。上述结果在其它研究中进一步得到证实，尤其是II期dMMR患者甚至总生存因化疗而减少。QUASAR研究中II期CRC患者接受5-FU＋叶酸化疗与单独手术相比，虽然dMMR患者的复发率是pMMR患者的一半，但是化疗有效性未因MMR状态而有不同。来自ACCENT数据的荟萃分析显示单独手术时，II期dMMR和pMMRCRC患者的复发时间（TTR）和OS存在差异，5-FU辅助化疗会缩小这种差异。MSI的预测作用在III期CRC患者中也得到证实，Sinicrope的分析中纳入2141例II和III期CRC患者，接受含5-FU化疗，亚组分析显示III期dMMRCRC患者辅助性5-FU化疗5年复发率低于单独手术组。所以辅助性5-FU化疗对预后良好的II期MSI-HCRC似乎影响不大，而III期MSI-H CRC患者应考虑辅助化疗。3个III期研究建立了奥沙利铂与氟脲嘧啶类联合作为III期CRC的标准辅助治疗。与5-FU相反，临床前研究证实MSI肿瘤对奥沙利铂敏感，但临床数据缺乏。NSABPC07/08研究中纳入II和III期CRC患者，采用5-FU+叶酸±奥沙利铂和FOLFOX±贝伐单抗治疗，结果显示dMMR改善复发率，但不能预测奥沙利铂获益。不过MOSAIC研究显示II和III期dMMRCRC中，dMMR是独立预测因子，与LV5FU2组患者相比，无论是DFS还是OS，均是FOLFOX4组患者获益更多。NO147研究则证实dMMR近端肿瘤DFS获益，远端和N2肿瘤无获益，提示MMR的预测作用可能与肿瘤位置和淋巴结状态有关。AGEO研究中共纳入433例dMMR的II和III期CRCs患者，接受单独手术或手术联合辅助化疗（氟脲嘧啶±奥沙利铂）治疗，含奥沙利铂辅助化疗改善DFS，不过分析显示仅限于III期肿瘤和散发肿瘤。综上所述奥沙利铂似乎能克服氟脲嘧啶单药在dMMRCRCs中的不良作用，不过最大获益可能仅限于某些亚组患者，如III期、近端、N1、散发病例。最近Dalerba的研究证实CDX-2缺失是II期CRC的一个独特表型，预后差，可能从辅助化疗中获益。MSI-H肿瘤与MSS肿瘤相比，似乎多为CDX-2阴性，二者间的关系需进一步探讨，因为表面看起来是矛盾的，因为MSI提示良好预后，可能对5-FU耐药，而当MSI肿瘤CDX-2阴性表达时预后差且可从辅助化疗中获益。另一个需重点关注的是MSI在局部进展期直肠癌（LARC）含氟脲嘧啶的新辅助化放疗中的预测作用。DeRosa回顾性分析了62例胚系dMMR直肠癌，证实病理完全缓解率27.6%，生存率也极为良好。明确dMMR直肠癌后不但要进一步进行胚系检测，而且还会影响手术切除程度，几个因素需要考虑，例如是否存在同时性结肠病变，肿瘤高度，临床分期以及是否需要放疗。与早期疾病相反，很少有研究分析转移性疾病时MMR的预测作用，因为只有4%的IV期CRCs是MSI-H。Guetz的meta分析中共纳入964例患者，91例为MSI-H，化疗反应率无明显增加。这些结果对肝转移潜在可手术治疗的患者最有意义，因为新辅助化疗是根据MMR状态、RAS和BRAF突变状态综合考虑后进行的治疗。MSI结直肠癌的免疫治疗MSI-HCRCs肿瘤表现为显著的炎症反症，但癌症细胞也据此发展出免疫逃逸能力。例如除了CD4+和CD8+T细胞，肿瘤微环境促进Tregs细胞累积，通过分泌TGFβ和IL10将免疫反应向利于癌症细胞方向进行；抑制分子表达上调，如节点抑制剂PD1、PDL1、CTLA4、淋巴细胞活化基因3和IDO以及Tregs，这些因素主要通过消耗TILs来削弱免疫系统的杀瘤作用。为了克服这种缺陷，I期研究评估了耐药实体瘤的抗PD-1治疗，只有一例MSI的CRC表现为持续完全缓解。Le的II期研究评估了帕姆布罗珠治疗dMMR和pMMRCRC以及具有MMR缺陷的其它肿瘤，研究达到了主要终点，显示dMMR CRCs免疫相关的、RECIST客观反应率40%，疾病控制率90%，20周时免疫相关PFS率78%。6例散发dMMR CRCs均有客观反应率，3/11例LS CRCs有治疗反应，可能是因为胚系dMMRCRCs较散发者发生移框突变的数量低，也可能是由二种CRC不同的发病机制所致。目前KEYNOTE-164和KEYNOTE-177研究正在进一步评估帕姆布罗珠在MSI/dMMR　CRCs中的作用，CHECKMATE-142研究正在评估纳武单抗单药以及与伊匹利姆玛联合在MSI CRCs中的作用。结语与展望虽然LS是最常见的遗传性CRC原因，但临床上对它的认识有很大不足，因此方便易行的检测方法很有必要，利于筛选患者进一步行胚系突变检查，并为患者及其家属提供恰当的治疗。早期CRC中，MSI是明确的预后因子，尤其是II期疾病，同时也是预测5-FU耐药的标志，不过仍有灰区值得探讨，如高危MSI-H的II期疾病。与II期疾病不同，III期CRC中MSI不影响治疗选择（FOLFOX或XELOX），不过存在一个实际问题：对不适合奥沙利铂治疗的III期MSI-HCRC是否应当给予5-FU或卡培他滨单药治疗？转移性疾病中，MSI-H肿瘤中活跃的免疫微环境使得患者成为免疫靶向治疗研究中最佳的参试者，不过转移性CRC患者很少为MSI-H。总之MSICRC是一组异质性的散发或遗传性疾病，二者可能生物学行为不同。MSI发生率较低，分期不同、不同时代治疗标准不同，因此研究起来比较困难，只有世界范围内的合作才能阐明许多悬而未决的问题。由于免疫治疗获得空前成功，可能会彻底改变转移性MSI-HCRCs的治疗规则，此外新辅助和辅助环境下的免疫治疗临床研究也迫在眉睫。
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作者 中山大学附属第六医院肛肠外科 彭慧转载（文章来源于网络，如有侵权，请联系我们删除） 约80%-85%的CRC由CIN引起，包括家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis, FAP）（APC基因胚系突变）和散发性CRC（APC、P5...
基于解剖学、组织病理学等“宏观”和“亚微观”指标进行的传统结直肠癌分类方法，正遭遇到来自MSI、MMR、EGFR、KRAS、NRAS和BRAF等基因标志物“微观”分子检测手段的严峻挑战。结直肠癌的发生发展是多基因、多分子、多通路间错综复杂、相互作用的结果，在基因组学、转录组...
三年之前免疫治疗还不为人知，如今PD-1/PD-L1抑制剂引领了肿瘤治疗的重大变革。2017年5月，PD-1抑制剂派姆单抗（Keytruda）获批用于MSI-H或dMMR全瘤种（试验中主要是针对结直肠癌）、2017年8月，再次批准纳武单抗（Opdivo）MSI-H或dMMR...
目前，结直肠癌的预防、筛查和治疗方面取得了巨大进步。早期结直肠癌患者的5年生存率能达到90%。与1970年代比较，美国结直肠癌患者的死亡率下降了40%。 现在结直肠癌患者开始用分子靶向药物进行治疗，可以延长某些患者的生存时间数个月。希望开发更多的靶向药物或发现新的联合治疗方...
结直肠癌是常见的消化道肿瘤，之前发病主要在欧美国家（属于富裕病之一），结直肠癌占恶性肿瘤死因的第二名。随着中国经济发展和生活条件的改善，其死亡率、发病率在恶性肿瘤都排在前5名（根据2015年中国癌症统计数据）。 结直肠癌治疗手段主要是手术、放疗、药物治疗；手术治疗最为关键，...
理解基本的Gradle 如果你想创建一个Android project基于gradle,那么你必须写一个构建脚本，这个文件通常称之为build.grade,你可能已经觉察到了，当我们查看这一脚本，gradle会为我们提供很多默认的配置以及通常的默认值，而这极大的简化了我们的...
心中总有一处地方， 暗暗把诗意蕴酿。 抬头观赏皓月当空， 回首又看红尘过往。 举目眺望落日景象， 静思又忆世事凄凉。 可是有人， 写不出这流动的思想， 大概因为， 充满名利的心装不下梦想。 －题专题《诗意》
&《功守道》源于马云六年前交代的一个任务，马云校长让我七年想清楚，还好我不是特别傻，六年就想清楚了。”日前，李连杰在接受中新网采访时表示，“功守道”是他交给阿里巴巴董事局主席马云的答案，一个源于太极文化的创新武学形态。 这个“任务”起源于2011年，马云找到李连杰，聊到自己...
若39人中，人人争当同一个第一，则必有38人，最终失望而归。 若39人中，人人争取看清自己与众不同的长处，则39人都可能皆大欢喜。 基于以上思考，作为一个初中生的父亲，我决定不对儿子的学习成绩，作硬性的要求。 儿子在一家公立学校上学。有一天，他对我说，学校投影仪的遥控器，有...MSI检测进入无创时代，您更新了吗？阅读//5b.cdn.sohucs.com/images/fd42dd8fefe7cc.jpeg
2017年5月，美国FDA加速批准了Keytruda(R)用于具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）的高达15种实体瘤患者的治疗。
2017年7月底，美国FDA加速批准了Opdivo(R)用于在先前接受氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康治疗后疾病出现进展高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人及儿科结肠癌患者。
微卫星不稳定性（MSI）是预测免疫检查点抑制剂疗效的3大公认生物标志物之一，MSI检测对于免疫治疗的意义不言而喻（请戳：《IO日送你满满干货》、《没有组织也能测MSI和TMB》）。
MMR/ MSI的检测方法比较
MSI常由MMR基因突变及功能缺失导致，因此，检测MMR基因的缺失状况，也可以间接反应MSI的状态。MMR基因缺陷通常从蛋白层面，用免疫组化（IHC）方法检测MMR蛋白的表达，而MSI依赖于分子检测手段——PCR和NGS。两种生物标志物的结果并不完全一致。根据思路迪内部验证数据和2017ASCO公布的数据，MMR检测与MSI检测（PCR法）的一致性仅57%-72%，而MSI（NGS法）与MSI（PCR法）的一致性可以达到100%。并且NGS方法可以实现使用相同的样本量，得到除MSI状态之外的、包括免疫治疗、靶向治疗等更多的用药信息。伴随着MSKCC-impact(TM)和FundationOneCDx（F1CDx）两个NGS检测产品得到美国FDA批准上市，用NGS方法进行检测已然成为伴随诊断的发展趋势。
我们都知道组织检测是“金标准”，
但是对于晚期患者来说，
组织标本是极其稀缺的资源
（患者不愿意再进行活检或体质较差无法活检）
可否使用患者初诊活检组织或手术组织呢？
“Tissue is issue”
1历史样本检测MSI可能不可靠
来源：内部数据
患者6个月-2年后的MSI状态已与初诊手术时的MSI状态不同，因此，怎么能用以前的样本来指导现阶段的治疗呢。
2库存样本不准确
使用放置了一年以上的FFPE样本检测MSI状态，并同时检测对照血液样本，结果显示，FFPE样本中由于DNA碎裂，已检测不到实际存在的微卫星不稳定性。
来源：内部数据
3化疗可能改变结直肠癌（CRC）患者的MMR状态
新辅助化疗后，患者的错配修复蛋白MSH6较治疗前发生大比例的缺失。
来源：Am J Surg Pathol. 2010 D34(12):.
Clin Cancer Res.2017 Sep 1;23(17):.
4CRC患者的MSI状态在不同病灶间存在差异
研究发现，分别使用同一个CRC患者的原发灶组织样本和转移灶组织样本检测MSI状态，都可能得到不同的结果。
来源：J Pathol Transl Med. 2017 M51(2):129-136.
2018 ASCO Abstract 3563
5组织样本质控要求?：肿瘤细胞含量30%以上
使用组织样本检测MSI状态，对组织样本的要求较高。使用PCR方法进行检测时，要求组织中肿瘤细胞的含量&30%，即便使用NGS方法检测，降低了对组织样本的要求，仍需要肿瘤细胞的含量&10%。那么临床上就有可能有患者的组织样本质量不符合检测要求。
无法提供组织样本
或组织样本质量不符合检测要求
的患者该怎么办？
思路迪独创全球首个
微卫星不稳定液体活检(bMSI)产品
星迪科(TM)
为更多患者提供寻求免疫治疗的机会！
◆ 全球首个公布胃肠肿瘤患者血液与组织检测MSI结果对照验证数据
思路迪在胃肠肿瘤患者中，完成了血液和组织检测结果的对照验证，一致性高达87.5%，灵敏度85%，特异性90%。
◆ 全球首个公布bMSI作为预测胃肠肿瘤患者使用PD-1疗效的临床验证数据
思路迪在胃肠肿瘤患者中完成了使用bMSI预测PD-1疗效的临床验证。结果显示，使用bMSI预测PD-1疗效的效果，比使用组织检测MMR缺失情况来预测疗效的效果更好。
(由于该结果正在投稿阶段，部分数据和结果图暂时不便透露，敬请期待文章发表）
◆ 样本送检要求
静脉取10 ml全血（3 ml血浆）
我们做PD-L1药，
也做免疫治疗检测！
我们更懂免疫！没有巴士通行证？！ 无法正常登陆？
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被遗忘的黑马或创奇迹！MSI赛前形势先锋预测
被遗忘的黑马或创奇迹！MSI赛前形势先锋预测
MSI将于5月8日决战于美国佛罗里达，来自全球各大赛区的六支强队将会为这一冠军殊荣展开激烈争夺，其中EDG、TSM和SKT的夺冠呼声最高，但是也不要忘记身后黑马的强大实力。
　　&&电玩巴士专稿，欢迎注源转载。
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　　北京时间5月8日，MSI就会在佛罗里达开打，届时来自全球各大赛区的六支顶尖强队将会为第一届MSI冠军而展开激烈争夺。在比赛的前两日6支战队将进行循环赛，最后取积分最高四支战队进入淘汰赛争夺最后的冠军荣耀。那么下面让我们一起去预测一下各支战队的晋级和夺冠情况吧。
战胜自我不轻敌 世界首冠尽在手中
　　对于EDG来说他们背负着太多太多，从去年的2014总决赛被淘汰之后，EDG急需在世界大赛上证明自己，彻底洗刷自己&内战内行，外战外行&的冤屈。今年的EDG在引进Pawn和Deft之后实力大增，打野厂长也开始转型为功能型打野，为全队牺牲自己的KDA，上单Koro1在接受队长之后突然崛起，已然成为国内顶尖上单，经常在关键比赛的关键时刻为全队扛起大旗。
　　现在的EDG无论是阵容还是气势都非常强大，整个团队衔接的非常完美，上有Koro1撑起队伍半边天，中有Pawn为队伍打开局面，下有Meiko保Deft抗后期输出重任，野区的厂长还能给整个队伍最大的支持。他们现在要做的仅仅只是保持好自己的状态，研究各个对手的战术套路加以针对，毕竟现在的他们已经成为世界各支战队的研究目标，千万不能掉以轻心。想当年2014世界总决赛，EDG正是没有很好的研究对手才栽在了小组赛上，最后虽然跌跌撞撞的挺进了八强，但是队伍士气大损以至于没有很好的作为。
　　这次的EDG如果能好好的调整自己，再加以研究对手，俗话说得好&知己知彼百战百胜&，相信这支EDG会像PDD所说的那样无坚不破。
　　晋级指数：90%
　　夺冠指数：70%
从LCK崛起到MSI 魔王或再次捧杯
　　提到SKT人们就会想起他们的当家巨星&&Faker，虽然Faker实力超群，但是英雄联盟毕竟是五个人的游戏，SKT管理层也深知这一点。在一般情况下还是选择Easyhoon首先出场，毕竟在这个不是刺客中单流行的年代，Easyhoon的稳才是SKT需要的。不过即使Faker现在沦为替补，但是到了关键的比赛教练还是会启用Faker，毕竟二者相比，Faker要比Easyhoon能更好的为团队打开局面。
　　现在的SKT整体实力和之前的冠军SKT相差无几，不过由于人员的变动，打法要比之前来的更多，首先Easyhoon和Faker就代表着两种不同的打法，何况再更换其他人呢?多变的打法也是SKT在MSI上的绝招之一，这样可以让对手很难捉摸。当然Faker也是SKT的绝招，迫不得已换上Faker的SKT或许也会有特别功效，不过外媒一直盛传一句话&Pawn专治Faker&，这次在MSI上真的很期待两位直接顶级中单的对决。
　　虽然现在的SKT已经不是以前的冠军战队，但是其冠军底蕴犹在，大魔王也非常希望能再次捧杯世界冠军，相信SKT一定会为我们奉献出不一样的精彩比赛。
　　晋级指数：90%
　　夺冠指数：65%
北美雄狮觉醒 TSM强势王者回归
　　TSM一直贵为宇宙队，它的影响力和知名度就是S2巅峰时期的WE也比不上，但是TSM却没有在什么国际大赛上取得过好成绩，早年被CLG.NA所压制，在CLG陨落之后，又站出个C9一直与TSM平分天下;在经历了长时间的浮浮沉沉之后，TSM终于觉醒，虽然在IEM上的对手不是如日中天的虎牙战队，但是还是打败同为宇宙队的WE，一举拿下IEM的冠军，奏起了TSM崛起之歌。
　　本届的TSM战队在经历了人员变动之后，综合实力有了明显的加强，在北美赛区也是没有人能左右其北美老大的位置，恰逢这次又是他们本土作战，相信TSM肯定不愿意在乡亲父老面前丢脸，必会拿出其120%甚至更多的实力去应对这次比赛;如果这次TSM不能再本土取得一个好的成绩的话，那么宇宙队真的就只是说说而已了。
　　晋级指数：85%
　　夺冠指数：60%
老司机图集
MSI半决赛-5.18
MSI半决赛-5.19
作者：乌冬
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