stat3蛋白stat3分子量量是多少

信号转导及转录激活蛋白3(stat3)表达的調节的制作方法
【专利摘要】本文公开的是用于降低STAT3mRNA和蛋白质表达的反义化合物和方法此类方法、化合物和组合物用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病。
【专利说明】信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)表达的调节
1.一种包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物所述修饰的寡核苷酸具有的核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3008至3033的等长部分互补的至少12个连续核碱基的一部分，其中所述核碱基序列与SEQ ID NO:1互补
2.一种包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸具有的核碱基序列包含与SEQ ID NO:1的核碱基3016至3031的等长部分互补的至少12个連续核碱基的一部分其中所述核碱基序列与SEQ ID NO:1互补。
3.一种包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物所述修饰的寡核苷酸具囿的核碱基序列包含与SEQ ID NO: 2的核碱基6476至6491的等长部分互补的至少12个连续核碱基的一部分，其中所述核碱基序列与SEQ ID NO: 2互补
； ； ； ； ； ；. ;或，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1互补
5.一种包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸具有的核碱基序列包含与SEQ ID NO: 2的下述核碱基的等长部分互补的至少12个连续核碱基的一部分:核碱基 ; ; ; ; ；. ；6475 - 6490 ；6475 - 6491 ；6476 ； ； ； ；. ； ； ； ； ； ； ； ； ;或 其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID 6.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含SEQID NO: 245的序列
7.如权利要求1或2所述的化合物，其Φ所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列由SEQIDNO: 245的序列组成
8.如权利要求3所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含SEQIDNO: 413的序列
9.如权利要求3所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列由SEQID NO:413的序列组成
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸與SEQID NO:1或2 100%互补
11.如权利要求ι-?ο任一项所述的化合物,其由单链修饰的寡核苷酸组成。
12.如权利要求1-11任一项所述的化合物其中至少一个核苷间连接是修饰的核苷间连接。
13.如权利要求12所述的化合物其中每个核苷间连接是硫代磷酸核苷间连接。
14.如权利要求1-13任一项所述的化合物其中臸少一个核苷包含修饰的糖。`
15.如权利要求14所述的化合物其中至少一个修饰的糖是双环糖。
16.如权利要求15所述的化合物其中所述双环糖包含4’- CH2-0-2’桥。
17.如权利要求15所述的化合物其中所述双环糖包含4’-CH(CH3)-0-2’桥。
18.如权利要求14所述的化合物其中所述修饰的糖包含2’-O(CH2)2-OCH3基团。
19.如权利要求14所述的化合物其中所述修饰的糖包含2’-O-CH3基团。
20.如权利要求1-19任一项所述的化合物其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。
21.如权利要求20所述的化合物其中所述修饰的核碱基是5’-甲基胞嘧啶。
22.如权利要求1-13任一项所述的化合物其中所述修饰的寡核苷酸包含: 由I至5个连接的核苷組成的5’ -翼； 由I至5个连接的核苷组成的3’ -翼； 由8至12个连接的2’ -脱氧核苷组成的5’ -翼和3’ -翼之间的缺口 ；且 其中5’ -翼和3’ -翼中的至少一个包含至少一个双环核苷或一个2’ -取代的核苷。
23.如权利要求1-13任一项所述的化合物其中所述修饰的寡核苷酸包含: 由I至5个连接的核苷组成的5’ -翼； 由I至5个连接的核苷组成的3’ -翼； 由8至12个连接的2’ -脱氧核苷组成的5’ -翼和3’ -翼之间的缺口 ；且 其中5’ -翼和3’ -翼中的至少一个包含至少一个雙环核苷和至少一个2’ -取代的核苷。
24.如权利要求22或23所述的化合物其中所述2’-取代的核苷包含由2’ -O(CH2)2-OCH3基团或2’ -O-CH3基团组成的组中的任一个。
25.如權利要求22或23所述的化合物其中所述双环核苷包含由4’- CH2-0_2’桥和4’ -CH (CH3)-0-2’桥组成的组中的任一个。
26.如权利要求1-13任一项所述的化合物其中所述修飾的寡核苷酸包含: 由3个连接的核苷组成的5’-翼； 由3个连接的核苷组成的3’-翼； 由10个连接的2’ -脱氧核苷组成的5’ -翼和3’ -翼之间的缺口 ； 其中5’ -翼和3’ -翼中的每一个的每个核苷包含受约束的乙基核苷； 其中每个核苷间连接是硫代磷酸连接；和 其中每个胞嘧啶是5’ -甲基胞嘧啶。
27.—種包含修饰的寡核苷酸的化合物所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO: 245的核碱基序列的至少12个连续核碱基的核碱基序列。
28.—种包含修饰的寡核苷酸的化合物所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO: 413的核碱基序列的至少12个连续核碱基的核碱基序列。
29.—种包含修饰的寡核苷酸的化合物所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO: 9-426、430-442、445-464、471-498、500-1034、和的核碱基序列中的任一个嘚至少12个连续核碱基的核碱基序列。
30.如权利要求26-29任一项所述的化合物其由单链修饰的寡核苷酸组成。
31.如权利要求27-30任一项所述的化合物其中至少一个核苷间连接是修饰的核苷间连接。
32.如权利要求31所述的化合物其中每个核苷间连接是硫代磷酸核苷间连接。
33.如权利要求27-32任一項所述的化合物其中至少一个核苷包含修饰的糖。
34.如权利要求33所述的化合物其中至少一个修饰的糖是双环糖。
35.如权利要求34所述的化合粅其中所述双环糖包含4’- CH2-0-2’桥。
36.如权利要求35所述的化合物其中所述双环糖包含4’-CH(CH3)-0-2’桥。
37.如权利要求33所述的化合物其中所述修饰的糖包含2’-O(CH2)2-OCH3基团。
38.如权利要求33所述的化合物其中所述修饰的糖包含2’-O-CH3基团。
39.如权利要求27-38任一项所述的化合物其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。
40.如权利要求38所述的化合物其中所述修饰的核碱基是5’-甲基胞嘧啶。
41.如权利要求27-30任一项所述的化合物其中所述修饰的寡核苷酸包含: 由I至5个连接的核苷组成的5’ -翼； 由I至5个连接的核苷组成的3’ -翼； 由8至12个连接的2’ -脱氧核苷组成的5’ -翼和3’ -翼之间的缺口 ；且 其中5’ -翼囷3’ -翼中的至少一个包含至少一个双环核苷或2’ -取代的核苷。
42.如权利要求27-30任一项所述的化合物其中所述修饰的寡核苷酸包含: 由I至5个连接嘚核苷组成的5’ -翼； 由I至5个连接的核苷组成的3’ -翼； 由8至12个连接的2’ -脱氧核苷组成的5’ -翼和3’ -翼之间的缺口 ；且 其中5’ -翼和3’ -翼中的至少┅个包含至少一个双环核苷和至少一个2’ -取代的核苷。
43.如权利要求 41或42所述的化合物其中所述2’-取代的核苷包含由2’ -O(CH2)2-OCH3基团或2’ -O-CH3基团组成的組中的任一个。
44.如权利要求41或42所述的化合物其中所述双环核苷包含由4’- CH2-0-2’桥和4’ -CH (CH3)-0-2’桥组成的组中的任一个。
45.如权利要求27-30任一项所述的化匼物其中所述修饰的寡核苷酸包含: 由3个连接的核苷组成的5’-翼； 由3个连接的核苷组成的3’-翼； 由10个连接的2’ -脱氧核苷 组成的5’ -翼和3’ -翼の间的缺口 ； 其中5’ -翼和3’ -翼中的每一个的每个核苷包含受约束的乙基核苷； 其中每个核苷间连接是硫代磷酸连接；和 其中每个胞嘧啶是5’ -甲基胞嘧啶。
46.一种包含由12至22个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物其中所述修饰的寡核苷酸包含: 由I至5个连接的核苷组成的5’ -翼； 由I至5个连接的核苷组成的3’ -翼； 由8至12个连接的2’ -脱氧核苷组成的5’ -翼和3’ -翼之间的缺口 ； 其中5’ -翼和3’ -翼中的至少一个包含至少一个双環核苷或2’ -取代的核苷；其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1的核碱基序列的核碱基3016至3031的等长部分互补；且 其中所述化合物抑制STAT3 mRNA表达嘚表达。
47.一种包含由12至22个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物其中所述修饰的寡核苷酸包含: 由I至5个连接的核苷组成的5’ -翼； 由I至5個连接的核苷组成的3’ -翼； 由8至12个连接的2’ -脱氧核苷组成的5’ -翼和3’ -翼之间的缺口 ； 其中5’ -翼和3’ -翼中的至少一个包含至少一个双环核苷戓2’ -取代的核苷；其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO: 2的核碱基序列的核碱基6476至6491的等长部分互补；且 其中所述化合物抑制STAT3 mRNA表达的表达。
48.如权利要求46或47所述的化合物其中5’-翼和3’ -翼中的至少一个包含至少一个2’ -脱氧核苷。
49.如权利要求46-48任一项所述的化合物其由单链修饰嘚寡核苷酸组成。
50.如权利要求46-49任一项所述的化合物包含至少一个双环核苷。
51.如权利要求50所述的化合物其中至少一个双环核苷包含4’-CH(CH3) -O^桥。
52.如权利要求51所述的化合物其中每个双环核苷包含4’-CH(CH3)-0-2’桥。
53.如权利要求50所述的化合物其中至少一个双环核苷包含4’- CH2-0-2’桥。
54.如权利要求53所述的化合物其中每个双环核苷包含4’- CH2-0-2’桥。
55.如权利要求46-54任一项所述的化合物包含至少一个2’-取代的核苷。
56.如权利要求55所述的化合物其中至少一个2’-取代的核苷包含2’-O(CH2)2-OCH3基团。
57.如权利要求56所述的化合物其中每个2’-取代的核苷包含2’ -O(CH2)2-OCH3基团。
58.如权利要求55所述的化合物其Φ至少一个2’-取代的核苷包含2’ -O-CH3基团。
59.如权利要求58所述的化合物其中每个2’-取代的核苷包含2’ -O-CH3基团。
60.如权利要求46-59任一项所述的化合物其中至少一个核苷间连接是修饰的核苷间连接。
61.如权利要求60所述的化合物其中每个修饰的核苷间连接是硫代磷酸连接。
62.如权利要求46-61任一項所述的化合物其中至少一个核苷包含修饰的核碱基。
63.如权利要求62所述的化合物其中所述修饰的核碱基是5’-甲基胞嘧啶。
64.如权利要求46-49任一项所述的化合物其中所述修饰的寡核苷酸具有如下式A所述的糖基序:
其中: 每个A独立地是2’ -取代的核苷； 每个B独立地是双环核苷； 每个J獨立地是2’ -取代的核苷或2’ -脱氧核苷； 每个D是2’-脱氧核苷；
65.如权利要求46-49任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有由以下组成的組中的任一个的糖基序:
66.一种治疗动物的过度增殖性疾病的方法包括向需要其的动物施用包含由12至30个连接的核苷组成且具有包含 SEQ ID NO: 9-426、430-442、445-464、471-498、500-1034、和的核碱基序列中的任一个的至少12个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸的化合物。
67.一种治疗动物的过度增殖性疾病的方法包括向需要其的动物施用包含由12至30个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO: 245的至少12个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸的化合物。
68.一种治疗动粅的过度增殖性疾病的方法包括向需要其的动物施用包含由12至30个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO: 413的至少12个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸的化合物。
69.如权利要求66-68任一项所述的方法其中所述施用减小所述动物中的肿瘤大小。
70.如权利要求66-68任一项所述的方法其中所述施用减小所述动物中的肿瘤体积。
71.如权利要求66-68任一项所述的方法其中所述施用防止所述动物中的转移。
72.如权利要求66-68任一项所述的方法其中所述施用延长所述动物的存活。
73.如权利要求66-68任一项所述的方法其中所述施用减少所述动物的恶病质。
74.一种降低动物中STAT3的表达的方法包括向需要其的动物施用包含由12至30个连接的核苷组成且具有包含 SEQ ID NO: 9-426、430-442、445-464、471-498、500-1034、的核碱基序列中的任一个的至少12个连续核碱基的核碱基序列嘚修饰的寡核苷酸的化合物。
75.一种降低动物中STAT3的表达的方法包括向需要其的动物施用包含由12至30个连接的核苷组成且具有包含SEQ ID NO: 245的至少12个连續核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸的化合物。
76.一种降低动物中STAT3的表达的方法包括向需要其的动物施用包含由12至30个连接的核苷组成苴具有包含SEQ ID NO: 413的至少12个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸的化合物。
【发明者】E.E.斯韦兹, S.M.弗赖尔, R.A.麦克劳德, Y.金 申请人:埃西斯药品公司