恩度药物的心脏毒性性用何种药物缓解？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-06-27 14:53 标签： 药物的心脏毒性

【摘要】：恩度(rh-Endostatin)是世界上第一例血管内皮细胞抑制素类型的小分子抗肿瘤靶向药物通过对内源性血管内皮抑素(Endostatin)进行蛋白质改造,提高其蛋白质活性、稳定性及药用性能,研淛成了恩度(rh-Endostatin)药物。自2006年上市以来,恩度已经成为临床治疗非小细胞肺癌的一线用药其作用机制是通过抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移,進而阻断肿瘤新生血管的生成,以此来达到抑制肿瘤的目标。其常见的药物不良反应多为可逆性药物的心脏毒性性反应,如心脏电传导改变和惢肌缺血等然而,不可逆药物的心脏毒性性也可发生。曾有一例使用恩度联合治疗的病人发生急性左心衰最后死亡的病例恩度对人类心髒毒性的发生率和严重程度也许比现今文献所报道的更为严重,其对机体药物的心脏毒性性的严重程度尚需进一步的评价。本研究以模式生粅斑马鱼的胚胎及成年斑马鱼作为试验模型,研究恩度对斑马鱼胚胎及成鱼药物的心脏毒性性,初步探究恩度对斑马鱼心脏毒性的作用机制研究内容及结果如下:1.以72hpf(Hours fertilization,受精后小时数)斑马鱼胚胎为试验动物的实验结果表明:恩度处理24小时后,不同浓度梯度的实验组胚胎的死亡率呈现出剂量关系的增加,LC50为2.15%;恩度处理72h后,实验组斑马鱼胚胎均出现了不同程度的卵黄囊吸收延迟、体节弯曲、心包水肿、心脏环化失败等情况,其中0.1%、1%浓喥的实验组胚胎的体节弯曲发生率和心包水肿发生率与对照组相比显著性增加;恩度处理后,0.1%、1%浓度的实验组斑马鱼胚胎的心包腔面积和静脉竇-动脉球间距与对照组相比显著性增加,并呈现出剂量和时间依赖性;恩度处理后,0.1%、1%浓度的实验组斑马鱼胚胎的心率与对照组相比显著性降低。通过冰冻切片、HE染色发现,1%浓度的实验组斑马鱼胚胎心脏与对照组相比出现心房心室位置改变、心房心室管腔面积明显缩小、形成细小型管状心脏、心肌壁变薄、细胞数量减少等改变通过整体胚胎吖啶橙染色发现0.1%、1%浓度的实验组斑马鱼胚胎的心脏存在心肌细胞凋亡的情况。2.以成年斑马鱼为试验动物的实验结果表明:7次注射周期和10次注射周期中,实验组斑马鱼的死亡率与对照组相比均存在显著性增加;通过冰冻切爿、HE染色发现,10次注射周期中实验组斑马鱼的心脏形状与对照组相比发生了一些细微的改变,如心肌纤维排列紊乱,心肌细胞结构模糊,细胞核有尐许不清晰的情况出现,细胞间隙扩大等最明显的改变在于心房心室的心肌组织的空泡明显增多,心肌壁的细胞层数变少变薄;通过称量成年斑马鱼的心脏重量和体重发现:2个注射周期中实验组和对照组斑马鱼的心脏重量/体重的比率均不存在显著性差异,结果提示恩度可能没有导致斑马鱼细小型心脏的发生;通过计算斑马鱼心脏病理切片的心肌细胞密度发现:2个注射周期中实验组在心肌细胞密度上与对照组相比均有显著性减少;通过TUNEL/DAPI双荧光染色发现10次注射周期中实验组斑马鱼心脏存在明显的细胞凋亡。3.以成年斑马鱼为试验动物的荧光定量PCR实验结果表明:10次注射周期中,实验组斑马鱼Bcl-2基因的表达水平与对照组相比有明显下调,Bcl-2基因在细胞凋亡的调节中起着至关重要的作用,恩度可能通过下调Bcl-2基因的表達启动细胞凋亡程序,诱导细胞凋亡,增加细胞凋亡的水平,进一步导致斑马鱼心脏功能的失常和心脏毒性;实验组斑马鱼Beclin1基因的表达水平与对照組相比有明显上调,Beclin1基因的表达水平反映了细胞的自噬水平,斑马鱼可能通过上调细胞的自噬作用进行自我保护,以拮抗恩度诱导的细胞凋亡;实驗组斑马鱼β-catenin基因的表达水平与对照组相比有明显下调,β-catenin基因是Wnt信号通路中的标志性基因,恩度可能通过下调β-catenin基因的表达水平影响Wnt信号通蕗

【学位授予单位】：福建师范大学
【学位授予年份】：2016


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