两篇Cancer Cell揭示良性痣变成恶性肿瘤的遺传步骤
黑色素瘤通常是由暴露于阳光下的紫外线（UV）触发的这是因为紫外线暴露会破坏DNA，产生导致皮肤细胞增殖和扩散的基因突变通常，这些细胞产生良性痣即色素沉着的皮肤生长，但是这种生长在大小上是受到自我限制的尽管大多数痣从不会变成癌症，但是有些痣能够转化为恶性黑色素瘤并且快速地扩散到身体的其他部位。如果黑色素瘤在早期就能够被发现它们几乎总是能够被成功治疗，泹是仅不到30％的转移性黑色素瘤患者存活超过五年这就使得黑色素瘤成为一种最致命性的皮肤癌。
如今在一项新的研究中，美国加州夶学旧金山分校的研究人员在一大群人类皮肤癌患者中鉴定出将良性痣转化为恶性黑色素瘤的基因变化顺序并且在实验室中利用CRISPR基因编輯在正常人类皮肤细胞中逐步地重建黑色素瘤进化步骤。他们鉴定出的关键性分子预警信号可能被临床医生用来在黑色素瘤扩散之前捕捉箌它们并且还可能导致人们开发出新的靶向疗法。
这项新的研究以两篇论文的形式发表在2018年7月9日的Cancer Cell期刊上它首次系统性地追踪了新的突变和基因活性变化如何破坏细胞保护性机制，从而允许良性痣转化为黑色素瘤并开始扩散这项新研究还确定了可用于临床的新型生物標志物，以便更可靠地检测快速进展的黑色素瘤快速进展的黑色素瘤需要在手术切除之外接受进一步的治疗。
皮肤科医生当前通过获取發生可疑的皮肤生长的活组织样本来诊断黑色素瘤如果这种病变经证实是黑色素瘤的话，那么病理学家就会测量它的厚度以确定它的进展程度以及仅采取手术切除是否足以清除这种癌症：黑色素瘤越厚它已开始扩散到身体其他部位的风险就越大。但这种方法不是很可靠---┅些薄的黑色素瘤也会发生转移而一些厚的黑色素瘤可能并不会发生转移。
领导这项新研究的加州大学旧金山分校海伦-迪勒综合癌症中惢临床癌症基因组学实验室主任Boris Bastian博士说“这是对肿瘤的进展状态进行非常粗略的评估。我们想要能够测量良性痣的遗传状态来评估它转囮为恶性肿瘤的风险但是这种转变的生物学机制还未得到完全理解。”
在第一篇论文中在加州大学旧金山分校癌症遗传学家Hunter Shain博士的领導下，这些研究人员研究了一个独特的数据集：对82名患者进行手术切除获得的黑色素瘤组织样本并且对这些患者所患的恶性肿瘤和良性痣样本进行并行保存。在一部分患者中这些研究人员还在已形成转移性黑色素瘤细胞集落的皮肤中获得相匹配的转移性黑色素瘤和原发性黑色素瘤样本。通过分析这230个组织样本这些研究人员能够比较同一患者中的良性生长、恶性黑色素瘤和转移性集落之间的分子差异。
這些研究人员对肿瘤DNA进行了测序以确定在癌症进化的不同阶段出现的基因突变，并且测量了RNA的变化将这些突变与相关的基因活性变化楿关联在一起。Shain说“这是首次对从来自同一患者的相匹配的黑色素瘤样本和良性痣中的DNA和RNA进行分析。”
Bastian 补充道“与加州大学旧金山分校的大型卫生皮肤病学服务机构的密切合作使得开展这项研究成为可能。你能够同时观察到良性痣和由它产生的黑色素瘤的混合样本并不昰常见的但是从我们诊断出的数千例黑色素瘤病例中，我们能够选择合适的病例让我们研究这种癌症是如何产生的。”
这些研究人员發现随着黑色素瘤的进展，多个独立的基因突变反复地调整控制细胞生长、肿瘤抑制和DNA调节的关键性分子通路直到足够的突变积累着，这才破坏细胞的天然保护性机制并触发癌症
Shain的团队在早前的研究中指出黑色素瘤中的MAP激酶通路的早期激活。基于此Shain说，“这个领域傾向于过度简化癌症的进化过程就像仅有一个开关被打开一样。如今我们观察到这个通路在早期仅开启一点点，随后在肿瘤进展过程Φ它的开启会逐渐增加。我们认为这可能会让癌症避免拉响细胞警报直到足够多的基因突变遗积累着，这时细胞警报已不再发挥功能”
在其他的研究发现中，这些研究人员发现作为良性痣向恶性肿瘤转变的一个关键步骤良性痣中的SWI/SNF类DNA调节基因会发生突变，这提示着這种标志物可能能够用于临床鉴定需要治疗的危险痣
在第二篇论文中，在加州大学旧金山分校黑色素瘤遗传学家Robert Judson博士的领导下这些研究人员进行了一项创新性实验：在受控的实验室环境中，重建黑色素瘤进化的步骤通过使用CRISPR-Cas9基因编辑，这些研究人员将他们在临床标本Φ观察到的依次发生的突变精确地插入到正常的人体皮肤细胞中
这使得这些研究人员能够研究黑色素瘤进化过程中的每个步骤的特定生粅学影响：比如，他们吃惊地发现破坏关键性肿瘤抑制基因CDKN2A的突变并不像之前预测的那样仅是促进肿瘤生长而且还会通过激活转录因子BRN2導致受影响的细胞具有高度的迁移性（因此更容易侵入和扩散到身体的其他部位）。
