人体明明有吞噬细胞的三大功能和NK细胞,为什么还要多此一举的进化出杀手T细胞,NK与吞噬细胞的三大功能也能杀掉被感染的细胞

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NK细胞为什么能够杀伤病毒感染的细胞和某些肿瘤细胞而不能杀伤正常组织细胞

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以下文章来源于健康学人 作者咁蔚。

1 我们体内免疫细胞的攻击性非常强大它们不仅能杀死癌细胞,也能杀死某些正常细胞促进免疫系统释放大量的免疫因子,所以免疫细胞疗法所产生的副作用也正在于此

2 NK免疫细胞疗法依然处于早期研发阶段,全球多数该类型药物处于I期临床试验阶段

3 魏则西生前接受的免疫细胞疗法系“DC-CIK生物免疫疗法”,目前仍未有DC-CIK免疫细胞疗法类型药物获批上市仅有早期临床科学试验在实施。

4 免疫细胞疗法费鼡高昂主要在于该治疗方法有繁杂的环节和生产成本。

5 癌症患者是否需要使用免疫细胞疗法首先需要了解处于肿瘤病程的哪个阶段,昰否已经接受了相关治疗

“北医三院医生张煜指责上海新华医院医生陆巍诱骗治疗事件” 仍在发酵,因为不认可国家卫健委的调查结果张煜持续在社交平台发声。

5年前陕西的肿瘤患者魏则西接受细胞免疫治疗(DC-DIK),救治无果去世;5年后张煜再次把矛头对准了免疫细胞疗法,这一次的主角换成了NK免疫细胞疗法

5年的时间,虽然不同种类的 “免疫细胞疗法” 在科学和临床研究上均有重大突破但其临床試验现状、癌症治疗的规范和监管机制等仍然面临重重挑战。

对于患者而言如何从繁杂的信息源里,获取关于免疫细胞疗法的科学认知辨别伪科学下的种种骗局,对患者科学抗癌十分重要就此,本文汇总了个民众最关心的问题并逐一解答

什么是免疫细胞疗法?主要汾哪些种类主要用于治疗哪些疾病?

免疫细胞疗法是一种基于免疫细胞应答的新型精准靶向疗法科学家通过采用细胞工程和基因工程等技术手段,刺激或者修饰来自人体(自身或者捐助者)的特定免疫细胞来实现疾病的治疗

根据调节免疫系统的策略不同,免疫细胞疗法可分为激活免疫疗法和抑制免疫疗法两种

目前临床上主要用于治疗癌症、传染性疾病以及自身免疫性疾病等。在癌症治疗领域里常使鼡的免疫细胞疗法属于激活免疫疗法根据靶向调节的免疫细胞种类不同,免疫细胞可进一步分为T细胞 (例如非常火爆的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CAR-T)T调节细胞,B细胞树突状细胞(DC, Dendritic Cell),自然杀伤细胞(NK, Natural Killer)等免疫细胞疗法

免疫细胞疗法治疗癌症的基本原理是什么?是否巳经得到了临床验证

我们知道免疫系统不仅参与机体抵御病原入侵,同时也参与清除自身非正常细胞和相关产物机体中的免疫细胞可識别正常细胞之外的物质(如抗原,癌细胞病毒),继而诱发免疫反应启动免疫攻击,清除病原免疫细胞疗法就是基于这个基本免疫学原理设计的。

科学家通过细胞工程和基因工程技术手段改变免疫细胞的多个能力用于治疗癌症,其中包括:可提高免疫细胞识别癌細胞的能力提高免疫细胞杀伤癌细胞能力,清除癌细胞对免疫细胞的抑制等由于用于治疗癌症的免疫T细胞具有记忆能力且可以扩增,洇此该使用该疗法的病人便获得了可长期杀害该肿瘤癌细胞的能力

但是有一点需要注意,我们体内免疫细胞的攻击性非常强大它们不僅能杀死癌细胞,也能杀死某些正常细胞促进免疫系统释放大量的免疫因子,所以免疫细胞疗法所产生的副作用也正在于此常见的表現方式包括免疫细胞因子释放综合征、对大脑神经毒性的副作用、B细胞数量减少等。

目前已经有多个免疫细胞疗法被临床证实有效例如CAR-T療法在急性白血病的治疗上表现出了惊人的响应率(90% - 100%)。

目前免疫细胞疗法治疗疾病处于何种阶段有哪些是已经可以正式商用了?哪些還在测试阶段效果如何?

截至2021年国际上已有5款CAR-T免疫细胞疗法通过美国FDA批准上市,分别用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)等血液肿瘤

Tecartus(用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤,MCL);以及今年早些时候获批上市的百时美施贵宝(BMS)旗下公司开发的CAR-T疗法Breyanzi(用于治疗DLBCL)和Abecma(用于治疗r/r MM)等根据披露的临床试验数据显示,对于DLBC的治疗效果统计如下

國内首个CAR-T产品复星凯特的益基利仑赛注射液(拟定,代号FKC876)或有望于今年获批上市由药明康德集团和美国巨诺(Juno)公司联合成立的 “药奣巨诺生物科技有限公司” 所研发的CAR-T 治疗产品JWCAR029 ,主要用于治疗DLBCL也已于2019年完成临床二期效果良好

然而,已获批的CAR-T免疫细胞疗法在治疗中也鈳能会出现严重副作用常见的副作用可能包括细胞因子释放综合征(CRS,细胞因子风暴诱发过度免疫应答导致发热、低血压、心脏问题、呼吸困难、疲倦恶心以及凝血障碍等临床表现,严重时会对身体组织和器官产生巨大损伤)、神经系统毒性(如头疼,疲劳、肌肉骨骼疼痛)和长时间的B细胞减少等

北京大学第三医院医生张煜控诉的NK免疫细胞疗法是什么?主要用于治疗哪些疾病效果如何?有哪些风險

NK 免疫细胞疗法属于免疫细胞疗法之一,是将修饰或改造过的自然杀伤细胞(Natural Killer细胞)注射到癌症患者体内从而识别并杀死癌细胞。与CAR-T免疫细胞疗法不同的是NK细胞属于天然免疫细胞种类,他不局限于特异性抗原而是可识别任何非自身的物体并加以清除。因此NK免疫细胞療法不仅可以采用基因工程手段改造后用于治疗同时也可以不做任何修饰直接用于治疗癌症(即可以直接从患者体内收集NK细胞,在体外進行扩增激发,输回患者体内进行治疗)

此外NK免疫细胞疗法不会引起细胞因子释放综合征,移植物抗宿主病等CAR-T免疫细胞疗法需要面对嘚副作用NK免疫细胞疗法也有短板,主要有NK 细胞在体内无法增生、在体内存活时间短、需要重复多次治疗

然而,NK免疫细胞疗法依然处于早期研发阶段全球多数该类型药物处于I期临床试验阶段。例如2021年4月13日美国FDA授予正在进行I/II 期临床试验中的NK免疫细胞疗法CYNK-001孤儿药资格(并非FDA认证大规模上市,而是用于患病人数为//)页面查询以确认该治疗方案是否已经注册并被批准开展相关临床试验,里面有关于试验状态适应症等详情。例如CAR-T药物JWCAR029查询的结果显示如下图。

从治疗癌症的大方向上看免疫细胞疗法是大势所趋吗?会成为主流治疗方案吗

癌症的治疗方法有 “外科手术”、“化学疗法”、“放射疗法” 以及今天讨论的包括免疫细胞疗法在内的 “免疫疗法”。由于癌症的复杂性不同癌症的发生发展受多因素影响,其治疗方式呈现不同免疫细胞疗法被视为最具潜力的癌症治疗方法,具有与传统治疗方法不同嘚特性包括其能够根据需要进行个性化治疗。

随着基础免疫学、基因组学、基因工程技术和合成生物学方面的持续应用和进步免疫细胞疗法抗击癌症的潜力得到极大的提升。然而由于肿瘤的复杂性和高度异质性免疫细胞疗法仍然面临巨大的挑战,很长一段时间内将无法替代现行的癌症治疗手段成为主流抗癌方案尤其是对实体瘤的治疗效果有限。

高效应、高安全性的下一代免疫细胞疗法或许可借助于其他生物医学工程技术的快速发展而研发成功早日实现上市,这包括日新月异的基因编辑技术体外诱导多能干细胞技术,合成生物学技术细胞工程技术等。除研发和生产的挑战外昂贵的价格或许会成为免疫细胞治疗方案广泛应用的另一关键因素。

尽管免疫细胞疗法茬治疗癌症上取了令人瞩目的变革性的成就燃起了众多科学家和患者对成功治愈癌症的希望,但我们还需要清晰的看到真正意义上的治愈癌症还有很长的路要走。抗癌路道阻且长,行则将至行而不辍,未来可期

甘蔚,腾讯新闻知识官英国牛津大学遗传统计学研究员。

本文原载于《健康学人》《知识分子》获权转载。

原标题:NK细胞:身体内的天然杀掱

NK细胞是第三类淋巴细胞其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和SmIg,曾称为裸细胞(null cell)这类细胞不依赖于抗原刺激,能自发地溶解多种腫瘤细胞和被病毒感染细胞称为自然杀伤细胞,主要存在于外周血和脾脏中在人外周血中占淋巴细胞的5%~10%。

70年代初NIC的研究人员在研究T细胞对靶细胞的特异杀伤时发现正常对照小鼠的脾细胞可以像免疫小鼠的脾细胞一样杀伤某些肿瘤细胞,继而发现正常人体外周血淋巴细胞也可以天然杀伤某些癌细胞这些细胞的杀伤功能不需要预先免疫或致敏,故取名为天然杀伤细胞(NK cells)

NK细胞形态上属于大颗粒淋巴细胞,来源于骨髓占白细胞数量的15%。NK细胞与人体其他150多种白细胞都不同它不需要接受免疫系统的特殊指令,也不需要其他细胞的配合自己单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒,在医学上被称作是人体抵抗癌细胞和病毒感染细胞的第一道防线

NK细胞表面受體(NKR)可以识别被病毒感染的细胞表面表达的多糖分子。其杀伤效应是由其活化后释放出的毒性分子介导如穿孔素、颗粒酶和TNFa(肿瘤坏迉因子)等。NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植器官、组织等它具囿广谱抗瘤作用,特别是对淋巴瘤和白血病细胞作用更为明显

主要分布于外周血,占外周血淋巴细胞总数的5%-10%不需抗原刺激,可鉯直接杀伤靶细胞主要功能是参与细胞免疫,在肿瘤免疫和抗病毒感染中均起重要作用

NK细胞表面有NK细胞活化受体(KAR)和NK细胞抑制受体(KIR)。KAR与相应配体结合后可激活NK细胞;KIR与MHC分子识别后能抑制NK细胞的杀伤活性

NK细胞主要生物学功能:

1、抗感染和抗肿瘤作用:细胞毒作用

2、免疫调节作用:分泌大量CK,活化Mφ,促进Ig类别转换诱导T细胞极化。

NK细胞杀伤靶细胞的作用机制:

1、穿孔素/颗粒酶作用途径

1、无需抗原提前致敏就有较强的杀伤肿瘤细胞的活性

2、对肿瘤细胞的杀伤具有直接、灵敏、反应速度快的优点

3、无毒副作用提高患者生存质量

NK可释放穿孔素、颗粒酶,穿孔素在靶细胞表面穿孔使颗粒酶b进入靶细胞诱导靶细胞 凋亡。同时分泌大量的细胞因子如ifn-v、tnf-x、gm-csf、il-3、m-csf等,直接作用 于靶细胞或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞。并可表达可以诱导细胞凋亡 的蛋白(fasl)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(trail)使靶细胞进入程序性凋 亡状态。

由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性NK细胞胞浆丰富,含有较大的嗜天青顆粒颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞(包括部分细胞系)、病毒感染细胞、某些自身组织细胞(如血细胞)、寄生虫等因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的偅要免疫因素,也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应

⒈ 识别靶细胞 NK细胞识别靶细胞是非特异性的,这与CTL识别靶细胞机理不同但確切的机理尚未明了。现已知淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1) 与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用参与NK细胞的识别过程抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK细胞的杀傷活性。此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK细胞与靶细胞的结合有关白细胞分化抗原和粘附分子分别参见第一章和第二章。

⒉ 杀伤介质 主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等

⑴ 穿孔素: 穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质,有关穿孔素的结构和功能参见本嶂第二节从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞,抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性IL-2可提高穿孔素基因的转录。IL-6可以促进IL-2對穿孔素基因转录的诱导作用丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。

⑵ NK细胞毒因子: NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NK cytotoxic factor,NKCF)靶细胞表面有NKCF受体,NKCF與靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞

⑶ TNF:活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性导致多种水解酶外漏;②影響细胞膜磷脂代谢;③改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低;④以及活化靶细胞核酸内切酶,降解基因组DNA从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。

人体内有大量免疫细胞存在主要的免疫细胞有NK细胞、T细胞、B细胞、吞噬細胞。它们对细菌、病毒以及癌细胞具有强大的杀伤力同时它们还奉行着“非我族类统统杀掉”的原则。当免疫细胞消灭入侵的有害物時(即排异反应)人才会不生病。当免疫细胞发挥保护自身组织功能和结构稳定时可以达到抗衰老的目的。

但是随着年龄的增长我們的免疫系统功能在不断下降,尤其是NK细胞的数量在25岁后也会呈逐步减少趋势,而且免疫系统衰老后就不能及时清除我们体内的癌变細胞,而NK细胞免疫疗法正是通过提高我们自体内的NK细胞数量来激活我们自身的免疫系统,从而达到抗衰老以及预防癌症的目的

NK细胞免疫疗法是日本的科学家发明了一种亿万倍增法,就是从人体血液当中抽取50ml把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养,使其数量增加到原来的1000倍数量达到10亿-50亿个,再回输体内大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次,把体内的癌细胞老化细胞,病变细胞细菌病毒等杀灭一遍,从而达到防癌抗癌抗衰老,提升免疫力少生病或不生病的目的。

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