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作者：赵炳昊，王雅宁，周李周，代从新，王裕，马文斌，北京协和医院神经外科

胶质瘤是临床最为常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，男性居多，美国发病率约为6/10万，其中50%为恶性程度极高的胶质母细胞瘤。低级别的毛细胞型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤（WHOⅠ~Ⅱ级）等可以通过外科手术治愈，但大部分成人弥漫性胶质瘤采用标准治疗方法（外科手术、放射治疗、系统药物化疗）效果欠佳，尤以胶质母细胞瘤疗效最差。

究其原因，主要是胶质瘤呈侵袭性生长，限制局部治疗的有效性；血-脑屏障下调肿瘤对外界凋亡信号的应答；胶质瘤特殊的微环境使其免疫应答不同于其他实体肿瘤。晚近研究显示，大脑可以通过脑膜淋巴管与外界免疫系统相通，使人类重新认识大脑免疫微环境与神经系统之间的关系，免疫治疗作为一种新兴的治疗方式备受瞩目。

美国国立癌症研究所（NCI）将“免疫治疗”定义为一种生物学治疗，利用物质刺激或抑制免疫系统，帮助机体与肿瘤、感染或其他疾病相斗争。免疫治疗分为主动免疫治疗（active immunotherapy）和被动免疫治疗（passive immunotherapy），主动免疫治疗通过注射外源性抗原引起机体对肿瘤的特异性免疫反应，以疫苗注射为主，包括多肽疫苗和以细胞为载体的疫苗；被动免疫治疗并不直接激活机体免疫系统，而是通过注射外源性免疫物质（如抗体）以达到杀伤肿瘤细胞的目的，包括抗体治疗和过继免疫治疗等。

肿瘤免疫治疗主要从靶向杀伤肿瘤细胞和逆转肿瘤免疫逃逸两方面进行。早期研究曾将经射线处理的自体肿瘤细胞制备成疫苗，但疗效短暂；之后将可激活肿瘤组织中浸润淋巴细胞的蛋白制备成疫苗，虽可引起明显的肿瘤应答，但同时也可导致自身免疫反应，安全性较低；随着第二代测序技术（NGS）的广泛应用，目前的研究方向主要是寻找新突变和新抗原；另外，对免疫相关通路和免疫抑制机制的研究也是肿瘤免疫治疗的新方向。胶质瘤免疫治疗的临床试验经历了抗原肽疫苗、树突状细胞（DC）疫苗、过继免疫治疗、抗体耦联药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗、个体化多肽疫苗，以及病毒治疗等阶段。

抗原肽疫苗属于主动免疫治疗，根据肿瘤细胞的特殊抗原序列构建8~25个氨基酸多肽，激活机体免疫反应，达到杀伤肿瘤细胞的目的。抗原呈递细胞1（APC-1）通过细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC）提呈抗原肽，激活细胞免疫应答，而对体液免疫影响较小。与其他免疫治疗方法相比，抗原肽疫苗具有针对预先确定的抗原产生免疫应答的优势，其不良反应由肿瘤抗原和正常组织细胞表面抗原交叉反应所引起，但反应程度较低。

1.1表皮生长因子受体变异体Ⅲ抗原肽疫苗

表皮生长因子受体变异体Ⅲ（EGFRvⅢ）是表皮生长因子受体（EGFR）保持持续激活状态的一种突变形式，有25%~30%的胶质母细胞瘤患者存在该基因突变。Ⅱ期单臂研究ACTⅢ针对新诊断的EGFR基因阳性胶质母细胞瘤患者联合应用抗原肽疫苗Rindopepimut（CDX-110/PEP-Ⅷ）和替莫唑胺（TMZ），65例患者中位总生存期（mOS）为21.8个月，3年生存率为26%，初步奠定了Rindopepimut在Ⅱ期临床试验中的地位。

2010和2011年，美国杜克大学医学中心和MD安德森癌症中心分别报道两项小规模Ⅱ期单臂研究ACTIVATE试验和ACTⅡ试验，结果显示，Rindopepimut在行手术切除的EGFR基因阳性胶质母细胞瘤患者中具有优异疗效和安全性；但Ⅲ期临床试验ACTⅣ结果显示，与单纯替莫唑胺化疗相比，Rindopepimut与替莫唑胺联合应用并未使新诊断的胶质母细胞瘤患者获得额外的生存获益（中位总生存期20.1个月对20个月），该试验未能达到临床研究终点的原因可能与胶质母细胞瘤的广泛异质性，以及Rindopepimut对EGFRvⅢ阴性的胶质母细胞瘤无效有关。

贝伐单抗（BEV）作为血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂可在一定程度上增强以EGFRvⅢ为靶点疫苗的抗肿瘤作用，一项Ⅱ期临床试验对70例未经贝伐单抗治疗的胶质母细胞瘤复发患者随机予以贝伐单抗联合Rindopepimut或单纯贝伐单抗治疗，结果显示，联合治疗组和单纯贝伐单抗组患者客观缓解率（ORR）分别为23%和20%，因此推测贝伐单抗与Rindopepimut联合应用有可能增强Rindopepimut的抗肿瘤作用，其对患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响尚待后续研究进一步验证。

IDH1基因突变疫苗主要为IDH突变型胶质瘤所设计，可诱导CD8+T细胞浸润、上调干扰素-γ（IFN-γ）和IDH突变抗体表达、下调转化生长因子-β2（TGF-β2）和IL-10等免疫抑制因子的表达。目前已在转基因小鼠体内观察到IDH1R132H疫苗的良好疗效，但其临床研究尚停留在Ⅰ期试验阶段：NOA-16试验（试验编号：NCT）在胶质瘤患者中联合应用IDH1R132H疫苗和咪喹莫特，用于探究IDH1R132H疫苗的安全性和免疫原性，初步证实该疫苗疗效和安全性良好；RESIST试验（试验编号：NCT）在胶质瘤患者中联合应用IDH1R132H疫苗、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和ISA-51，同样验证了疫苗疗法的安全性。上述两项试验仍在进行中，部分结果已在2018年美国神经肿瘤学会（SNO）年会上宣读。

热休克蛋白（HSP）在体内发挥分子伴侣作用，与新生蛋白相结合，可广泛激活机体固有免疫系统和获得性免疫系统，从而增强肿瘤免疫原性，调节机体免疫应答。其中，与胶质瘤关系最为密切者为热休克蛋白96（HSP96），其与EGFRvⅢ、黏着斑激酶（FAK）、丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）、端粒酶逆转录酶（TERT）、P53、细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等分子和信号转导通路有关。

Crane等应用HSP96疫苗治疗12例术后复发的胶质母细胞瘤患者，无一例发生严重不良反应，肿瘤微环境可观察到CD4、CD8、CD56、IFN-γ等细胞因子表达；与无免疫应答的患者相比，有免疫应答的患者应答时间可持续47周。在Bloch等的Ⅱ期单臂研究中，采用HSP96疫苗治疗41例胶质母细胞瘤复发患者，中位总生存期增至42.6周，且未发生严重不良反应。

树突状细胞是一种抗原呈递细胞，来源于骨髓并在各组织器官中存活发育。树突状细胞通过MHC分子复合物将所捕获的肿瘤抗原提呈给未致敏的T淋巴细胞，激活天然免疫应答；同时可促使CD4+T细胞和CD8+T细胞分化为不同的效应阶段细胞如辅助性T细胞（Th）或细胞毒性T细胞（CTL），调控体液免疫和细胞免疫；还可以与自然杀伤T细胞（NKT）、巨噬细胞、肥大细胞等相互作用，进一步参与机体的免疫应答。

由于树突状细胞既参与非特异性免疫应答也参与特异性免疫应答，故具有成为专职抗原呈递细胞和用于制备抗肿瘤疫苗的潜能。目前常用的树突状细胞疫苗均采用体外生成和抗原荷载方法制备，经源于肿瘤小分子肽或RNA致敏处理后再将成熟的树突状细胞经皮下注射至机体。

2018年，在Liau等公布的树突状细胞疫苗（DCVax）Ⅲ期临床试验结果（试验编号：NCT）中，共纳入331例新诊断的胶质母细胞瘤患者，其中232例联合应用树突状细胞疫苗和替莫唑胺、99例单纯服用替莫唑胺，意向治疗（ITT）显示，30.04%（67/223）患者生存期>30个月且中位总生存期为46.5个月，24.18%（44/182）患者生存期>36个月、中位总生存期达88.2个月；联合治疗组患者中位生存期达40.5个月，其中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化患者中位生存期为46.5个月。目前正在开展多项树突状细胞疫苗的Ⅱ期临床试验（试验编号：NCT，NCT，NCT，NCT，NCT，NCT）。

将致敏淋巴细胞或淋巴细胞产物回输给免疫功能低下者如肿瘤患者，从而提升其抗肿瘤免疫力，称为肿瘤的过继免疫治疗。业已证实，经自实体肿瘤组织提纯扩增获得的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继免疫治疗在转移性黑色素瘤中可以引起完全持久且全面的免疫反应。

随着对T淋巴细胞的识别和T淋巴细胞受体信号转导通路了解的加深，目前已发现一种通过基因工程技术构建的表达嵌合抗原受体（CAR）的T淋巴细胞（CAR-T）可高度特异性靶向杀伤肿瘤细胞。O'Rourke等对10例EGFRvⅢ阳性的胶质母细胞瘤复发患者经静脉注射以EGFRvⅢ为靶点的CAR-T（试验编号：NCT），尽管患者总生存期无明显延长，但治疗过程安全性较好，未出现细胞因子释放和神经毒性作用等相关并发症。

CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中的疗效极好，但对实体肿瘤疗效欠佳，其原因主要包括：（1）实体肿瘤呈团块状，CAR-T疗法难以浸润至肿瘤内部。（2）免疫抑制细胞和抑制信号转导通路的存在，下调实体肿瘤对CAR-T疗法的免疫应答。（3）T淋巴细胞的耗竭。因此，脑肿瘤T淋巴细胞免疫治疗仍受到限制，尚缺乏安全靶点，目前常用的靶点主要包括表皮生长因子受体、肿瘤特异性EGFRvⅢ、IL-13受体α2（IL-13Rα2）、受体酪氨酸激酶ErbB-2［亦称人表皮生长因子受体2（HER2）/Neu］、促红细胞生成素人肝细胞受体酪氨酸激酶A2（EphA2）等。与CD8+T细胞组成嵌合抗原受体的一代IL-13Rα2具有短暂性抗胶质瘤作用并且其安全性良好；为改善IL-13Rα2的脱靶效应，在IL-13Rα2中加入CD137的协同共刺激靶点和IgG4的Fc片段靶点，可以募集更多靶向性更强的记忆性T细胞以提高整个抗肿瘤过程的精确性。关于上述靶点的研究，目前大多尚局限于Ⅰ期临床试验，有待大样本临床试验结果的验证。

抗体耦联药物包括特异性抗体、蛋白酶体、对细胞有杀伤作用的化合物等，该疗法主要通过耦联细菌毒素/植物毒素杀伤肿瘤细胞，亦可通过耦联细胞毒性药物/放射性药物杀伤肿瘤细胞。常用的细胞毒素包括铜绿假单胞杆菌外毒素A（PE）和白喉毒素（DT），改良的PE-38和DT目前广泛应用于临床试验；常用的抗体和配体包括IL-4R、IL-13R、EGFR和EGFRvⅢ等。

ABT-414是抗EGFR单克隆抗体耦联物，在体外对高表达EGFR的细胞具有细胞毒性作用，对EGFR野生型和突变型细胞有不同治疗效果。该药物的Ⅱ期临床试验目前正在EGFRvⅢ阳性的胶质母细胞瘤复发患者中进行，ABT-414治疗效果与替莫唑胺单药治疗相似，与替莫唑胺单药治疗相比，ABT-414与替莫唑胺联合应用可以显著延长患者总生存期；然而，该药Ⅲ期临床试验的中期结果显示，ABT-414与胶质母细胞瘤标准治疗方案（Stupp方案）联合应用并未延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中位总生存期，目前该研究已经终止，其中部分结果已在2019年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上公布。另一种新的抗体耦联药物D2C7目前正处于Ⅰ期临床试验阶段。

免疫调控依赖于激活信号与抑制信号之间的平衡。当免疫检查点处于异常或持续激活状态时，肿瘤免疫应答受到抑制，针对免疫检查点的单克隆抗体可以释放“免疫刹车”，从而增强免疫治疗效果。目前关注的检查点主要集中于细胞程序性死亡蛋白1（PD1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等，相关临床试验已在多种实体肿瘤中开展并取得显著疗效。

一项Ⅲ期临床试验CheckMate143显示，与贝伐单抗相比，PD1检查点抑制剂Nivolumab并不能使胶质母细胞瘤复发患者总生存期获益；该项研究还对相关生物学标志物做了进一步评估，包括PDL1表达水平、EGFR和KRAS基因突变及各系统T淋巴细胞免疫监测，但是由于未能有效延长患者总生存期而于2017年正式宣告失败。

另一项Ⅲ期临床试验CheckMate498（试验编号：NCT）显示，Nivolumab联合Stupp方案亦未能有效延长新诊断的MGMT基因阴性的胶质母细胞瘤患者的生存期，也于2019年宣告失败。美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究院目前正在开展一项开放标签的Ⅱ期临床试验（试验编号：NCT），比较Pembrolizumab联合或不联合贝伐单抗对复发性胶质母细胞瘤患者的疗效；另一项Ipilumumab联合Nivolumab的Ⅲ期临床试验（试验编号：NCT）也在进行中。

尽管，有关胶质瘤免疫检查点抑制剂的临床试验获得成功者寥寥可数，但研究者从未放弃努力，淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（TIM-3）、B7-H3、杀伤细胞抑制性受体（KIRs）、吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）、CD47、CD137等新的潜在免疫检查点不断在基础研究中被发现，均为将来成功的免疫治疗提供了可能。晚近公布的一项Ⅰ期多臂研究（试验编号：NCT）共纳入44例胶质母细胞瘤患者，分别予以LAG-3抑制剂、CD137抑制剂，以及与PD1检查点抑制剂联合应用，拟探究针对新的潜在靶点的治疗策略，目前仍在进行中。

胶质瘤偏“冷”的微环境，在一定程度上可以解释免疫检查点抑制剂疗效较差的原因，这是由于肿瘤突变负荷较低、外周浸润性T淋巴细胞在总体免疫细胞中比例较低、CD8+T细胞数目较少等。

研究者希望可以改良现有的多肽疫苗，研发包含非突变抗原和有潜在突变抗原的个体化疫苗，这可能较主流多肽疫苗和免疫检查点抑制剂具有更好的疗效。2018年，Keskin研究团队开展个体化多肽疫苗Ⅰb期临床试验，10例MGMT启动子区非甲基化的胶质母细胞瘤患者被统一注射新研发的个体化多肽疫苗，经全外显子组测序（WES）和RNA测序共测得116种单核苷酸多态性（SNP）、59种点突变，以及常见的PTEN、RB、EGFR基因突变等，以确保受试者整体处于低肿瘤突变负荷状态，其中2例患者因无法耐受放射治疗而退出，其余8例无进展生存期为7.6个月、总生存期为16.8个月，不良反应程度轻微，无因严重不良反应而退出者；随访12个月，5例患者因病情进展而退出，最终8例患者均死亡。

该项研究结果证实，个体化多肽疫苗可以增加T淋巴细胞的免疫浸润，募集更多的外周抗原特异性T淋巴细胞进入脑肿瘤，从而产生有效免疫应答，该项研究所设计的多表位、个体化多肽疫苗对低突变负荷、冷微环境的胶质瘤是一种有效策略。2019年，Hilf等也开展关于个体化多肽疫苗的Ⅰ期临床试验，纳入16例胶质母细胞瘤患者，统一注射经改良的APVAC1和序贯性APVAC2多肽疫苗，其中1例因无法耐受药物不良反应而退出，其余15例患者中位总生存期为29个月、中位无进展生存期14.2个月；长期随访和分子生物学监测证实APVAC1个体化疫苗可以募集更多的外周CD8+T细胞，从而提高肿瘤微环境中CD8+T细胞比例，APVAC2多肽疫苗可以诱导CD4+T细胞的免疫应答，从而增强免疫系统抗肿瘤作用。

该项研究将两种个体化多肽疫苗混合，使T淋巴细胞浸润性提高、多肽疫苗介导的肿瘤免疫疗效增强，为个体化多肽疫苗带来了曙光。目前，个体化多肽疫苗的研发受到抗原筛选异质性和技术难度的限制，所以大多局限于小规模Ⅰ期临床试验，未来尚待进一步探索。

7.病毒基因-免疫疗法

病毒可以通过病原通路和模式识别受体唤起机体的免疫应答反应，同时还可以激活巨噬细胞以增强机体主动免疫能力，因此病毒基因-免疫疗法（viro-immunotherapy）具有相对较好的生物学活性和安全性。有研究显示，溶瘤腺病毒Delta-24-RGD（DNX-2401）、脊髓灰质炎-鼻病毒PVS-RIPO、减毒腺病毒VB-111、单纯疱疹病毒（HSV）及其亚型均对较高级别胶质瘤有一定优势。Toca511是一种试验性逆转录病毒载体，在肿瘤细胞侵袭过程中具有选择性，这是由于逆转录病毒复制和形成融合基因的过程可被乳腺癌、肺癌、胶质瘤等抑制，Toca511感染肿瘤细胞后使5-氟胞嘧啶（TocaFC/5-FC）转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），后者在脑肿瘤的治疗中更加高效且更易透过血-脑屏障。

5-FU可以直接杀伤胶质瘤免疫微环境中的骨髓来源抑制细胞（MDSC）以解除免疫抑制，且5-FU与5-FC均可干扰肿瘤细胞的代谢过程，促使其凋亡。Cloughesy等对43例复发性高级别胶质瘤患者联合应用Toca511和TocaFC，发现高剂量Toca511可使患者获得更好的生存获益；Toca511和TocaFC联合应用较标准洛莫司汀方案能更有效延长患者生存期（试验编号：NCT）。目前，Toca511Ⅲ期临床试验仍在进行中。

Desjardins等开展的一项高质量Ⅰ期临床试验（试验编号：NCT）纳入61例胶质母细胞瘤复发患者，采用重组PVS-RIPO病毒治疗，结果显示，患者中位总生存期为12.5个月，2和3年生存率均为21%，远高于既往研究的14%（2年生存率）和4%（3年生存率），结果提示重组PVS-RIPO病毒治疗胶质母细胞瘤可获得极大的生存获益。2019年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会初步报告新诊断的胶质瘤患者联合应用由腺病毒载体构建的Ⅰ型单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV1-tk）和FMS样酪氨酸激酶（FLT3）抑制剂的Ⅰ期临床试验结果（试验编号：NCT），病毒联合治疗无严重不良反应，目前该试验仍在进行中。

孤儿药Ad-RTS-hIL-12作为一种腺病毒载体表达IL-12，可以通过口服Veledimex进行调控和抑制，正在进行的Ⅰ期临床试验初步证实Ad-RTS-hIL-12和Veledimex与Nivolumab联合应用对胶质母细胞瘤复发患者具有潜在的治疗优势（试验编号：NCT）。胶质瘤病毒基因-免疫疗法目前仍处于起步阶段，相关临床试验大多正在进行中（试验编号：NCT，NCT，NCT，NCT，NCT，NCT，NCT，NCT）。

溶瘤病毒可使病毒表达自身免疫检查点、肿瘤抗原、细胞因子和肿瘤浸润淋巴细胞衔接器；通过协同机制克服T淋巴细胞的肿瘤免疫屏障以介导免疫修饰，分为T淋巴细胞装填、T淋巴细胞运输和浸润、规避免疫机制、杀伤肿瘤细胞共4个步骤。溶瘤病毒可直接杀伤肿瘤细胞，也可促进抗原呈递细胞功能成熟，从而诱发IFN-α特异性免疫应答反应。

T淋巴细胞一旦被募集，相关趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11等即可促进T淋巴细胞运输和浸润至相关肿瘤位点，炎性趋化因子和肿瘤内T淋巴细胞数目均与患者生存期密切相关。溶瘤病毒还具有诱发炎性因子肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1β表达的作用，逆行性上调内皮细胞选择素的表达，促进T淋巴细胞浸润。

经改良的溶瘤病毒可在存在免疫抑制性信号转导通路的肿瘤微环境中生长，逆转信号转导通路的免疫抑制并上调炎症反应，例如，WNT-β-atenin信号转导通路具有免疫抑制效应，多种溶瘤病毒可激活β-atenin通路、调节转录过程，且不诱导抗病毒免疫反应。此外，溶瘤病毒还可募集中性粒细胞，后者通过炎性因子和宿主激酶改变肿瘤微环境。

运输和浸润至肿瘤的T淋巴细胞仍需与免疫抑制细胞及其他抑制因子对抗，典型的免疫抑制细胞包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和骨髓来源的抑制细胞，抑制因子主要包括IL-10、TNF-β、IDO和精氨酸酶等。溶瘤病毒通过诱导Th1极化免疫应答而显著改变肿瘤微环境，该过程伴随多种炎性因子的诱导活化。溶瘤病毒还可逆转免疫抑制细胞成为炎性细胞，靶向作用于免疫检查点抑制剂，限制炎症反应。因此，应用溶瘤病毒过程中引入免疫检查点抑制剂（PD1、PDL1、CTLA-4等）可显著提高疗效，增加患者生存获益。

既往研究显示，即使治疗前免疫浸润水平低下且伴有阴性IFN-γ信号，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合应用仍能够获得良好疗效，且其药物毒性作用与免疫检查点抑制剂单药治疗相当。肿瘤细胞可下调抗原形成和提呈通路，如抗原肽转运蛋白1（TAP1）、EB病毒潜伏膜蛋白2和7（LMP2和LMP7）、肿瘤异常蛋白（TAP），尚可通过β2微球蛋白或单个MHC等位基因缺失下调MHC-1表达，但溶瘤病毒能够逆转这一效果。

溶瘤病毒具有增加自然杀伤T细胞和中性粒细胞浸润的作用，分别通过抗原肽-MHC分子识别机制杀伤肿瘤细胞。临床和临床前研究显示，溶瘤病毒联合过继免疫治疗仅需少量T淋巴细胞即可发挥较好的疗效，进而引起更全面的细胞免疫应答。因此，为了更好地实现溶瘤病毒的潜在治疗策略，应提高当前溶瘤病毒系统的传递能力，以及增加其在肿瘤微环境中的传播性和持久性；同时，更好地理解自身免疫系统与肿瘤反应机制有助于设计多种抗肿瘤溶瘤病毒载体，以及评估实现不同免疫治疗效果的最佳溶瘤病毒平台。为了实现溶瘤病毒的潜在功能，需设计去调节转录基因的时空表达，以进一步提高溶瘤病毒的靶向性、特异性和安全性。

8.恶性胶质瘤免疫治疗的耐药机制

PD1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂业已在具有微卫星不稳定的实体肿瘤（如晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌）的治疗中成为标准方案，但对中枢神经系统肿瘤的免疫治疗效果并不理想，主要是由于脑肿瘤的免疫治疗耐药机制。

血-脑屏障可以阻止亲水大分子物质经血管进入脑组织，同时维持脑组织所需的氧气、营养物质等。大部分免疫细胞均无法顺利透过血-脑屏障，尽管有少量天然免疫细胞可以透过血-脑屏障进入脑组织，但其与肿瘤抗原结合后介导的免疫反应很快被机体耐受而无法引起“级联-放大”式的免疫应答。根据最新文献报道，中枢免疫细胞可以识别脑组织炎症性免疫信号，并对肿瘤抗原做出一定的特异性免疫应答。

8.2调节性T细胞与微环境中的其他免疫抑制细胞

胶质瘤微环境中存在CD4+T细胞和CD8+T细胞。研究显示，CD4+T细胞/CD8+T细胞比例越高的胶质瘤患者，总生存期越短。胶质母细胞瘤微环境中存在大量可以表达转录因子FoxP3的调节性T细胞（Treg），而低级别胶质瘤微环境中Treg细胞则较少，表明CD4+T细胞、CD8+T细胞和Treg细胞数目均可影响胶质瘤的免疫应答，而胶质瘤微环境中免疫细胞也远非仅局限于上述几种。临床前试验显示，胶质瘤对免疫检查点抑制剂、疫苗、CAR-T疗法等均有免疫反应，但肿瘤细胞又可以通过微环境中免疫细胞介导的信号转导通路开启免疫逃逸。

8.3克服固有免疫抑制

为区分胶质瘤亚型，肿瘤基因组学图谱计划（TCGA）将胶质瘤划分为前神经元型、神经元型、经典型和间质型，每种亚型的常见基因突变类型均不同，经典型表现为EGFR基因突变，前神经元型最常见SOX2、OLIG2、PDGFA基因突变，间质型为NF1基因突变。与之相似，肿瘤抗原在不同亚型中也存在较大异质性，因此难以找到可以囊括大部分抗原的免疫治疗方案，这也是当前免疫治疗效果欠佳的原因之一。

既往研究显示，接受放射治疗或替莫唑胺化疗后，胶质瘤患者外周CD4+T细胞计数降至300/mm3以下，可以引起继发性免疫抑制。特定组合的联合用药也存在抑制肿瘤免疫应答的不利因素，临床前试验显示，替莫唑胺与PD1检查点抑制剂联合应用可在一定程度上抑制记忆性T细胞的重新激活，从而抑制新的免疫应答。胶质母细胞瘤影像学上常表现为瘤周水肿，糖皮质激素具有抑制瘤周免疫细胞免疫应答的作用。因此，可尝试过继免疫疗法将体外培养的CD8+T细胞回输患者体内以改变肿瘤免疫微环境。

8.5寻找更新、更高效的抗原靶点

存在T细胞浸润的胶质瘤可表达多种免疫检查点，但治疗过程中外周免疫细胞数目逐渐下降，这就要求研究者去发现更多、更高效的免疫检查点和抗原靶点。这些靶点有足够的肿瘤特异性，不会因肿瘤微环境被破坏而导致外周免疫细胞数目减少。

目前常用的抗原靶点已在上文详细阐述，此处不再赘述，具体免疫治疗效果尚待大规模临床试验的验证。事实上，胶质瘤在免疫治疗的不同阶段对抗免疫治疗的机制不完全相同，但均与其生存微环境密切相关。对免疫耐药机制研究应重点关注肿瘤细胞与宿主微环境的相互作用，而对免疫耐药机制进一步理解也势必推动更多有效治疗策略的开发。

免疫治疗在肿瘤领域取得了革命性突破，免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌和血液系统恶性肿瘤中的治疗效果显著，但在胶质瘤领域尚处于起步阶段，整体治疗效果尚未达到预期目标。由于胶质瘤具有特殊的微环境，目前基础研究主要集中于破解“免疫逃逸”机制以增强免疫治疗效果。临床试验的开展积累了大量数据，也证实免疫治疗在胶质瘤中安全、可行。

随着免疫治疗的发展，研究者将侧重于寻找新的免疫靶点，在靶向治疗的基础上提供更新、更有效的治疗策略。单一治疗方案有其局限性，多种免疫治疗方法及其与生物治疗方法组合的策略将成为新的趋势。胶质瘤存在不同分子亚型，针对特定分子亚群进行个体化治疗和综合治疗可以使特定患者最大程度获益。总之，免疫治疗正在成为继外科手术、放射治疗、药物化疗、靶向治疗后的又一具有巨大潜在使患者获益的治疗方案，但其在胶质瘤中的应用尚待进一步探索。

来源：赵炳昊,王雅宁,周李周,代从新,王裕,马文斌.新时代胶质瘤免疫治疗研究进展[J].中国现代神经疾病杂志,):807-818.

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