精选 2010最新版--《慢性乙型肝炎防治指南》

慢性乙型肝炎防治指南(2010版)中华医学会肝病学分会、感染病学分会慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1]，文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae)，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。 HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去外膜（envelope），穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳 (capsid)，部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV DNA逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1,2]。 HBV含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。前-S/S区编码大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白；前-C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。 前-C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前-C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子 (M204V)，并常伴有L180M变异，由于受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。 S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表现为血清HBsAg阴性，但仍有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常< 104拷贝/ml)[5]。 根据HBV全基因序列差异≥8%、或S区基因序列差异≥4%，可将HBV分为A～H 8个基因型；各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未定论。 HBV易发生变异。在HBV感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种（quasispecies），其确切的临床意义有待进一步证实。 HBV的抵抗力较强，但65℃ 10h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。 二、流行病学 乙型肝炎 (简称乙肝) 呈世界性流行，但不同地区HBV流行的强度差异很大。据世界卫生组织报告，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[7]。我国属HBV高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙肝疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8](Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3（主要见于新疆、西藏和内蒙古）；基因型主要为C型和B型[9]。 HBV主要经血和血制品、母婴、经破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。围产 (生) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1,10](Ⅱ-2)，以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。由于严格实施对献血员进行HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已很少发生。一般生活或工作接触，如握手、拥抱等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实[27]。 三、自然史 人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染[11](Ⅰ); 其HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。免疫耐受期的特点是：HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性/抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。 在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分病人又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前-C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。 儿童和成年HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些病人可有肝炎反复发作[8]。对684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年 (1～18.4年) 随访，进展为肝硬化和HCC发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20](Ⅰ)。HBeAg阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15](Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10](Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清转换，且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平(≥105拷贝/ml)[10](Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[24](Ⅱ-3)。 四、预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等)。全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。接种方法为婴幼儿大腿前部外侧肌肉内接种，儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿和儿童接种重组酵母乙型肝炎疫苗的剂量为5μg或10μg，成人为10μg或20μg；新生儿和儿童接种重组中国仓鼠卵母 (CHO) 细胞乙型肝炎疫苗为10μg，成人为20μg。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26](Ⅱ-3)。 对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早接种10μg酵母乙型肝炎疫苗，同时在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h内，剂量应≥100 IU)，可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时接种乙型肝炎疫苗10μg，间隔1和6个月后分别接种乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳[29](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫；对成人建议接种20μg酵母乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或免疫无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；3针免疫程序无应答者可再接种3针，于第二次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs，以判断其是否产生抗体。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs < 10 mIU/ml，可给予加强免疫[30](Ⅲ)。 (二)传播途经预防 应大力推广安全注射 (包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防 (standard 的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套。各服务行业的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，建议其在性交时用安全套。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防[31] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1．血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST，并在3和6个月内复查。 2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者，可不进行特殊处理。 如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200～400 IU，并同时于不同部位接种乙型肝炎疫苗。 (四)对患者和携带者的管理 各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时，应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告，并应注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 对急性或慢性乙型肝炎患者，可根据其病情，确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内窥镜及口腔科钻头等) 应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“五、临床诊断”)， 除不能献血及从事直接接触食品和保育员工作外，可照常工作和学习，但要加强随访。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。 五、临床诊断 HBsAg阳性超过6个月，或有乙肝或HBsAg阳性史，现HBsAg仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、肝功能试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为： （一）慢性乙型肝炎 1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 上述两型慢性乙型肝炎根据肝功能试验及其他临床和辅助检查结果，也可进一步分为轻度、中度和重度 (见2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]) （二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织病理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，二者必须同时具备，才能作出病理诊断。 1．代偿期肝硬化 指早期肝硬化，一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝衰竭表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。 2．失代偿期肝硬化 指中、晚期肝硬化，一般属Child-Pugh B或C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显肝衰竭表现，如血清白蛋白＜35 g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度多降低 (失代偿期<60%)。亦可参照2001年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[32]。 (三)携带者 1．慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA较高者 (>105拷贝/ml)，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和作相应治疗。 2．非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell (肝炎活动指数) HAI < 4或其他的半定量计分系统病变轻微。 （四）隐匿型慢性乙肝 血清HBsAg阴性，但血清和／或肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性；另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 （一）生物化学检查 1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。 2．胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高 (每天上升≥17.1μmol/L），可超过171μmol/L。并可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3．凝血酶原时间及凝血酶原活动度 凝血酶原时间 (PT) 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，凝血酶原活动度 (PTA) 是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比 (INR) 来表示此项指标者。 4．胆碱酯酶(ChE)可反映肝脏合成功能，可用于判断病情轻重、监测肝病发展趋势。 5．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。 6．甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC，轻度AFP升高也常提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后，也可监测HCC的发生，但应注意AFP升高的幅度、持续时间及其动态变化，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。 或化学发光法等检测。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗-HBs转阳，称为HBsAg血清转换；HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗-HBe阳性表示HBV复制水平低 (但有前-C区突变者例外); HBeAg转阴而抗-HBe转阳，称为HBeAg血清转换；抗-HBc IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和变异检测 1．HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、监测血清HBV DNA及其水平，以及抗病毒疗效。 2．HBV基因分型 常用的方法有：(1) 基因型特异性引物PCR法；(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP); (3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经SFDA正式批准的HBV基因分型试剂盒。 3．HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有：(1)HBV聚合酶区基因序列分析；(2)限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 荧光实时PCR LightCycler法；(4)线性探针反向杂交法等。上述方法各有优缺点，目前尚无统一的标准或公认的最佳试剂盒。 七、病理学诊断 慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis )，又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面炎症可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。 免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达，则提示肝细胞内存在HBV。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S)，可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前国际上常用Knodell HAI评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效[35-38]。 八、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT和核磁共振 (MRI) 等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。 九、总体治疗目标 慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[39-42] 以上纤维化病变。 对达不到上述治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种病人可参考AST水平。 十一、抗病毒治疗应答[39～42] 治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。 response)：治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。 4．反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高。 5．复发 (relapse): 达到治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高。 （三）联合应答（combination response） 1．完全应答 (complete response, CR): 指出现生化学、血清学和病毒学联合应答，如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA小于最低检测限 (PCR法) 和血清HBeAg转换； 十二、干扰素类 荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素α(IFNα) 治疗4～6个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39](Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%～90%， 但持久应答率仅为10%～47% (平均24%)[40, 41](Ⅰ)。 有人报道，干扰素疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。干扰素 (5MU 皮下注射，每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45](Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素 (PegIFN)α-2a (40 KD) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 对IFNα治疗后复发的患者，再用IFNα治疗仍可获得疗效[42,50](Ⅱ)，亦可换用其他干扰素亚型、PegIFN或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅲ)。 （一）干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前高ALT水平；(2) HBV DNA< 2×108拷贝/ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54]（Ⅱ）。 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。 （二）干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查（1）生物化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；（2）血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；（3）病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查：（1）开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；（2）生物化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（3）病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；（4）其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能；（5）应定期评估精神状态，尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。 （三）干扰素的不良反应及其处理[53] IFNα的主要不良反应包括： 1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状（Ⅲ）。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。 2．一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数≤0.5×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗（Ⅲ）。 3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此，使用 IFNα前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应（Ⅲ），但对症状严重者，应及时停用IFNα。 4．IFNα可诱导自身抗体和自身免疫性疾病的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。 （四）干扰素治疗的禁忌证 十三、核苷（酸）类似物 (一)拉米夫定(lamivudine)国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平，血清HBeAg转换率随治疗时间延长而提高；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清转换率也较高[55-59]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[60-62]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[63,64]。对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 患者随用药时间的延长，发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%)[65-67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高[69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA批准用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 (二)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率（< 1000拷贝/ml）分别为28%、45%、56%，HBeAg血清转换率分别为12%、29%、43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%、3.1%[71]; 治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%～11%[72-74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg，治疗48～96周，约有2%～3%病人血清肌酐较基线值上升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。 阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 (三)恩替卡韦（entecavir） 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%，且只见于已发生YMDD变异者[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准；在我国已完成Ⅲ期临床试验，正在SFDA审批中。 (四)应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；(4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查。 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，治疗1年时HBV DNA仍可检测到，或HBV DNA下降小于2个log10值者，应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1～3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。 十四、免疫调节治疗 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月（Ⅱ-3）。 十五、其它抗病毒药物及中药治疗 苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从苦豆子中提取，其纯度>98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步确认。 十六、关于联合治疗 1. 不推荐IFNα联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究（Ⅱ－2）。 2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎（Ⅰ）。 3．有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持续应答率，但尚需进一步证实。 4．IFNα或拉米夫定与其他药物（包括中草药）联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 十七、抗病毒治疗的推荐意见 （一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对慢性HBV携带者，应动员其作肝穿刺检查，如肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2)，需用抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿刺检查者，建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，可用IFNα或核苷（酸）类似物治疗(Ⅱ－2)。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥1×105拷贝/ml，ALT水平2～10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝活检显示G2和/或S2以上病变者，应开始抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1×105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗 (Ⅲ)。 1．IFNα 500万IU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月 (Ⅰ)，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[52](Ⅱ)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFNα-2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (Ⅰ)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA 和ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月。当监测2次，每次至少间隔6个月，HBeAg血清转换并伴有HBV DNA (PCR法) 检测不出时，可以停药[85](Ⅱ)。 4．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。可参照拉米夫定的疗程[85] (Ⅱ)。 (三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104拷贝/ml，ALT水平2～10×ULN者（或ALT<2×ULN，但肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2)，应进行抗病毒治疗。因难以确定治疗终点，因此，应治疗至血清HBV DNA小于最低检测限，ALT复常。因其复发率高，疗程宜长，至少为1年 (Ⅰ)。因需要较长期治疗，最好选用干扰素或阿德福韦酯等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐的治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。 1．IFNα 500万IU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (Ⅰ)。 2．PegIFNα-2a 180mg，每周1次，皮下注射，疗程至少1年 (Ⅰ)。 3．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以停药[87]（Ⅱ）。 4．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗后达到HBV DNA测不到且ALT复常者，疗程同阿德福韦酯[87] (Ⅱ)。 (四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml)，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 1．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。 2. 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。 3．IFNα 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量（Ⅲ）。 （五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ)。对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗拉米夫定变异耐药的核苷 (酸) 类似物（Ⅱ－2）。 （六）应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间（Ⅱ-1, Ⅱ-3）。对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。 （七）肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100 mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100～150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)。但理想的疗程有待进一步确定 (Ⅱ-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用阿德福韦酯。 （八）其他特殊情况的处理 1．对IFNα治疗无应答患者的处理 对经过规范IFNα治疗无应答患者，再次应用IFNα治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFN或核苷（酸）类似物治疗 (Ⅲ)。 2．关于强化治疗 是指在治疗初始阶段每日应用IFNα，连续2～3周后改为隔日或每周3次。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 (Ⅲ)。 3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”(breakthrough)， 建议加用其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯 (Ⅰ) 并重叠3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFNα(建议重叠用药3个月)。 4． 停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯治疗； 如无禁忌证，亦可用IFNα治疗（Ⅲ）。 (九)儿童患者 12岁以上慢性乙型肝炎患儿，IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3～6 MIU/m2，最大剂量不超过10 MIU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程服用拉米夫定治疗（Ⅰ）。 十八、抗炎保肝治疗 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂和水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标 (Ⅱ-2，Ⅱ－3)。联苯双酯和双环醇等也可降低ALT、AST水平。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十九、抗纤维化治疗 有研究表明，经干扰素或拉米夫定治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。 二十、治疗药物的选择和流程 目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)。 二十一、患者随访 治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP)及B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测一次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3～6个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

由于不断叠加的利好消息，在这两年走出了一波史诗级行情。在新能源领域，龙头企业近五年累计上涨1756.75%，被股民亲切地称之为"宁王"，成为成长风格的领头羊。宁德时代为什么能涨这么多？今天我们就聊一聊这个堪称传奇的企业。

由于不断叠加的利好消息，在这两年走出了一波史诗级行情。就好像提到白酒大家都会想到＂茅台＂一样。在新能源领域，也有个不得不提的龙头企业，那就是“”。

数据来源：同花顺爱问财

近五年累计上涨1756. 75%,被股民亲切地称之为＂宁王＂，成为成长风格的领头羊。

为什么能涨这么多？今天我们就聊一聊这个堪称传奇的企业一宁德时代。

成立于2011年，于2018年在深交所创业板上市。宁德时代是全球领先的电池系统提供商，属于锂电池行业。至2022年，宁德时代已经连续五次登顶全球动力电池排行榜第一。

锂电池是一种以锂金属或合金为正负极的材料，现在已成为了电子市场主流，广泛应用在手机、电脑、电动车、家用小电器上。

我国的锂电池行业发展迅速，目前已世界领先。在世界前10大锂电池厂商中，我国占了6个，总体市场占有率最高。

图片来源：工业和信息化部赛迪研究院官网

近些年，由于各国环保政策的利好，锂电池行业呈现加速发展态势，目前仍处于成长期，但是行业竞争格局趋于稳定，在逐步往成熟期过渡。

1.3.1公司产品构成

产品种类比较少，很专注于主业。其营业收入主要来自动力电池系统（70. 19%),其次是锂电池材料和储能系统。分地区来看，宁德时代收入大多（78. 62%)来源于境内。产品全部都是直销没有分销商，营销模式比较简单。

图片来源：2021年年报

跟大家展示一下的产品。比如麒麟电池，是用在新能源汽车上的，如下图所示：

也可以为客户提供很多解决方案，比如储能方面的CATL电芯方案，会配套多个产品，在发电、电网和用电领域应用广泛。

图片来源：官网 储能全系统解决方案及手册

的产品还有很多，就不一一列举啦，主要是各类的锂电池及相关的解决方案。

1.3.2主要产品毛利率分析

接下来我们来看看，毛利率情况。

2017年－2021年的毛利率呈下降趋势，从36. 29%一路下滑到26. 28%.毛利率比较低且有衰退迹象，说明宁德时代的盈利能力偏弱。这是值得我们关注的风险点。我们看一下2021年的年报，查找一下原因。

图片来源：2021年年报

根据年报数据，的毛利率下降主要是因为动力电池系统和储能系统的毛利率下降。而动力电池系统的营业收入占比最高，因此动力电池系统的毛利率下降是拉低整体毛利率的最主要原因。

图片来源：2021年年报

根据年报来看，营业成本主要构成是锂电池的直接材料，往年也是如此。因此，营业成本的上升源自于锂电池的原材料大幅上升。也就是说，的毛利率下降，主要是由于上游的锂矿锂盐等材料大幅涨价导致的，需要注意成本上升的风险。

的实际控制人是两个自然人曾毓群和李平，两人为一致行动人，股份可以合并计算。控股股东是瑞庭投资，两人共持有股权比例29. 23%,相对比较分散。

图片来源：2021年年报

近期没有减持和增持，高管也没有离职的，比较稳定。

2.1公司在行业所处地位

从2022年一季报的营业总收入规模来看，电池＂三级行业分类当中，的营业总收入和总资产均排名第一。

可以看到，遥遥领先第二名。

图片来源：2021年年报

而且，根据年报中SNE Research的统计，2021年动力电池使用量的市占率为32. 6%,位列全球第一。

也就是说，在锂电池领域是毋庸置疑的老大啦。

我们根据杜邦分析法拆解一下的ROE,如下图所示。

从图中我们能看出来，的销售净利率比锂电池整体净利率水平高很多，而总资产周转率偏低。说明宁德时代使用的是高利润低周转的模式。权益乘数也比较高，说明宁德时代的杠杆比较高，有一定风险，我们在后面的长期偿债能力那里进行具体分析。

2.3公司对上下游的议价权

对上下游的议价权主要体现在应付预收与应收预付的差额。

我们可以计算出来，2017年－2021年该差额均为正，且数额上涨迅速。从表格中可以看到，近五年应付预收的上涨速度远高于应收预付的上涨速度。我们以2021年为例看看怎么回事。

2020年和2021年都没有预收账款。在2021年年报中，给出了应付账款增长的原因，是公司采购量增长。

图片来源：2021年年报

这是正常现象。差额的迅速增加，一方面表示业务发展迅速，另一方面也表示了宁德代对上游的议价能力提高。

整体来说，的竞争力非常强，而且趋势向好。

3.企业费用管控能力分析

期间费用率，也就是（销售费用＋管理费用＋研发费用＋财务费用）／营业收入。期间费用率与毛利率的比值，是用来衡量费用管控能力的一个指标。

根据计算可以得到，的期间费用率与毛利率比值大于40%,费用管控能力比较弱。所以我们需要看一下年报，宁德时代究竟花了什么费用。

图片来源：2021年年报

上图是2021年四费的金额。从图中可以看到，研发费用是四费中最高的一个。我们看一下在行业中宁德时代的研发费用了是什么水平。

如图所示，看起来的研发费用率跟行业平均差不多，但是由于宁德时代的营业收入高出其他同行很多，所以算下来其研发费用的总额还是非常庞大的。

高科技企业多花些钱在研发上是好事，这个没啥问题。此时我们需要重点看的是由于高昂的研发支出带来的研发成果，未来是否能给带来高速增长。

图片来源：微淼企业分析平台

我们可以查一下微淼企业分析平台的PEG估值法，可以看到三年的净利润预测增速挺高的，那研发费用高点就高点吧。

加之我们刚才分析了营业成本，也就是上游原材料价格上涨导致毛利率降低。的期间费用率与毛利率比值比较高，也就可以理解了。

销售费用率反应了一个企业的销售能力以及产品的竞争力。的销售费用率很低，表明公司的产品很容易卖出去，销售风险相对较小。

3.3成本管控能力分析

的费用大量用在研发上，是费用率高的重要原因之一。不过，高昂的研发支出，以及产品不愁销路，也更容易收获未来的高增长。整体来看风险不大。

4.1净资产收益率分析

尚处于成长期的高科技企业，看ROE这个指标的意义不大。因为这个时期的高科技企业，投资人对企业业绩高速成长的期望很高，更希望资金使用在研发核心技术和想迅速占领市场高地上，而非沉淀利润。

但是如果对ROE的要求降低，我们就要提高对营业收入成长性的要求。

2021年营业收入增长了159. 05%,但是前面四年都是不到60%的增长率。比起股价五年涨1756. 75%,宁德时代前几年营业收入的涨幅确实算不上达到预期。

分红少，算是成长性好的科技企业的一个共同的缺憾了。毕竟有了钱要拿去搞研发，分红肯定不会太多。

如果你在投资中比较注重分红收益，那么可能不太适合投资像这样处于成长期的科技企业。

从ROE和分红来看，宁德时代着实一般。

宁德时代的资产负债率呈上升趋势，到2021年已经超过60%,长期偿债有压力，杠杆比较高。这是个风险点，我们需要看一下什么性质的负债大量增加。

负债分为经营性负债和金融性负债。经营性负债是企业正常生产经营所产生的，增加反而代表企业的议价能力比较好。

根据我们之前分析，宁德时代近五年经营性负债（应付预收）增加了很多，这源自于企业采购和销售增长，没问题。

但如果负债大幅增长是因为金融性负债（有息负债）增加很多，我们就需要提高警惕了。

从表中我们可以看到，2021年宁德时代的有息负债总额大幅提高，不论是短期、长期还是一年内到期的非流动负债都有较大幅度的增长。但是比起经营性负债（1187. 28亿）来说，金融性负债（546. 56亿）规模小很多，增长的金额也小很多。因此，宁德时代负债的迅速增长主要还是来自于经营性负债的增长，问题不大。

5.1.2 准货币资金和有息负债

宁德时代的准货币资金与有息负债之差大于0,无短期偿债压力。

宁德时代存货占比比较小，且应收款比较低，产品比较容易销售，基本没有压货的风险。2021年存货上升较多是因为业务规模的增加以及海外运输时间长在途物资增加。

图片来源：宁德时代2021年报

商誉占比很低，没啥减值风险。

金融性负债的增长带来了一定风险，我们可以持续关注。

宁德时代的成长性很强，适用于PEG估值法。

图片来源：微淼企业分析平台

根据微淼企业分析平台PEG法可以得到，未来三年平均净利润增速为51. 08%,按照70%打折，可以得到当前（7月19日）的PEG为2. 43.

对于成长性很好的科技类公司，合理PEG为2.所以，当前宁德时代估值偏高。

1、重视研发，未来成长性很好

4、存货比例低，产品比较容易销售

2、上游原材料持续涨价，导致毛利率呈下降趋势，盈利能力有衰退迹象

3、长期偿债有风险，需注意金融性负债

美国糖尿病学会（ADA）发布了2016年糖尿病医学诊疗标准，对之前的标准进行了更新，于2016年1月发表于 DiabetesCare 杂志，以下是孕期糖尿病管理部分摘要。

1. 提供孕前咨询，向患者强调血糖控制的重要性，在不发生低血糖的前提下尽可能将糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制在<6.5%（48 mmol/mol）以减少先天畸形的风险。B

2. 应与患者讨论计划生育，实行有效的避孕措施直至做好怀孕的准备。A

3. 糖尿病患者计划怀孕或已怀孕者应咨询糖尿病视网膜病变发生和/或进展的风险，孕前或在妊娠的前三个月内进行眼科检查，之后根据视网膜病变程度每三个月进行一次检测以及产后 1 年检查。B

妊娠期糖尿病（GDM）

1.生活方式改变是妊娠期糖尿病管理的基本组成部分，可以满足大部分患者的治疗，若血糖仍不达标可以增加药物治疗。A

2.妊娠期糖尿病的首选药物是胰岛素和二甲双胍，可以使用格列本脲但新生儿低血糖及巨大儿的发生风险较高。其他药物缺乏充分研究，大多数口服药物能够通过胎盘，缺乏长期安全性数据。A

孕期糖尿病管理一般原则

如果未采取可靠的避孕措施，性生活活跃的育龄期女性应避免使用可能致畸的药物（ACE 抑制剂、他汀类药物等）。B

妊娠期糖尿病和糖尿病合并妊娠者应在空腹、餐前和餐后进行自我血糖监测以达到血糖控制目标。B

由于红细胞代谢加快，妊娠妇女的 HbA1c水平较非妊娠妇女低。妊娠期间在没有明显低血糖的情况下，HbA1c的控制目标是 6%-6.5%，﹤6% 可能最佳，但若需要防止低血糖，目标可能会放松，为﹤7%。B

孕期糖尿病的发生率在美国逐年升高，其中大多数为 GDM，其余为孕前 1 型和 2 型糖尿病合并妊娠。相较于 GDM，孕前糖尿病合并妊娠者的母亲和胎儿的风险更高。

一般来说，妊娠合并糖尿病的具体风险包括自然流产、胎儿异常、先兆子痫、胎儿宫内死亡、巨大儿、新生儿低血糖和新生儿高胆红素血症等。此外，孕期糖尿病可能增加后代以后罹患肥胖和 2 型糖尿病的风险。

应告知所有育龄期女性在怀孕前严格控制血糖的重要性。观察性研究显示糖尿病胚胎病发生风险增加，特别是无脑畸形、小头畸形、先天性心脏病和尾部退化与妊娠前 10 周 HbA1c水平升高成正比，孕前血糖控制 HbA1c﹤6.5% 最佳。

教育所有育龄期糖尿病女性患者意外怀孕的风险，以及计划妊娠的孕产妇和胎儿结局改善的机会。有效的孕前咨询能够大量减少后代的健康相关费用负担。

孕前咨询访问应该解决风疹、梅毒快速血浆反应素试验、乙型肝炎病毒和艾滋病毒检测，以及宫颈涂片、宫颈分泌物培养、血型鉴定、产前维生素处方（至少 400 μg 的叶酸）和戒烟咨询。

糖尿病相关检测应包括 HbA1c、甲状腺激素、血肌酐、尿白蛋白 / 肌酐比值，另外，审查用药清单避免使用潜在的致畸药物（如 ACE 抑制剂、他汀类药物），以及全面的眼科检查。

妊娠早期，胰岛素敏感和血糖水平下降，1 型糖尿病患者胰岛素需求降低，但在妊娠中晚期胰岛素抵抗迅速增加。胰腺功能正常的妇女能生产足够的胰岛素以满足这种生理性胰岛素抵抗，保持血糖水平正常，然而，GDM 和孕前 2 型糖尿病的患者，如果不适当调整治疗策略血糖将升高。

美国妇产科学会（ACOG）推荐孕前 1 型或 2 型糖尿病的女性的目标如下：

实际中，1 型糖尿病患者在不发生低血糖的情况下血糖达到上述非常困难，尤其是有严重低血糖或无症状低血糖者。

如果患者不能达到上述目标，ADA 建议根据临床经验和个体化护理血糖控制不必过于严格。

观察性研究显示，妊娠早期 HbA1clt;6%-6.5% 时不良胎儿结局发生率最低。临床试验中没有评估达到这一目标的风险和获益，根据孕产妇的低血糖风险设置个体化目标，<6%-7%。< p="">

妊娠期间红细胞更新加快，HbA1c水平下降，并且，HbA1c代表葡萄糖的整体水平，不能完全反映餐后高血糖，因此，HbA1c可以作为自我血糖监测后的一个辅助手段。

妊娠中晚期，HbA1c<6% 时大胎龄儿发生风险最低，而 HbA1c≥ 6.5% 其它妊娠不良结局风险增加，因此，推荐 HbA1c目标为 6 %- 6.5%，随着怀孕进展 <6% 可能最佳，同时应避免发生低血糖。

由于妊娠期红细胞动力学改变以及血糖参数的生理性变化，HbA1c可能需要比平时更频繁的监测（如每月）。

GDM 的特点是妊娠后母亲患糖尿病的风险增加，以及巨大儿及分娩并发症风险也增加。并且这一风险与 OGTT 结果的关系是连续性的，没有明确的拐点。因此，所有的妇女应进行筛查，尽管具有一定的异质性，许多随机对照试验表明，饮食，运动和生活方式干预可以减少 GDM 的风险。

在诊断明确后，首先应根据孕前体重进行医学营养治疗、运动和体重管理。

孕前 2 型糖尿病的血糖目标，第五届国际妊娠糖尿病研讨会推荐的血糖监测目标如下：

按照美国国家糖尿病协作组（NDDG）标准 70%–85% 的 GDM 患者能够仅通过生活方式改变控制糖尿病，若按照国际糖尿病妊娠研究组（IADPSG）的诊断阈值，预计这一比例将增加。

妊娠期妇女早期血糖较高可能需要尽早进行药物治疗，治疗能提高围产儿结局。

胰岛素在美国推荐作为 GDM 治疗的一线药物，随机对照试验支持二甲双胍和格列本脲治疗 GDM 的有效性和短期安全性，这两种药物均属于妊娠 B 类药物。

荟萃分析和大型观察性研究结果显示，磺脲类药物如格列本脲可能劣于胰岛素和二甲双胍，由于这类药物增加新生儿低血糖和巨大儿风险。

二甲双胍低血糖风险较低并且不增加体重，但可能轻微增加早产风险。因此，应告知患者这些口服药物能够通过胎盘，缺乏长期安全性数据。

2.3 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者的妊娠管理

胰岛素是孕前 1 型和 2 型糖尿病患者饮食、运动和二甲双胍控制不足的首选。

由于妊娠的生理学变化，需要经常改变胰岛素的用量来满足孕妇需求。妊娠前三个月每日胰岛素总需求量减少，特别是 1 型糖尿病患者，低血糖发生率增加。

而妊娠中期胰岛素抵抗迅速增加，需要每周或每两周增加胰岛素的剂量以达到血糖控制目标。妊娠晚期胰岛素的需求会有所下降或停止。由于妊娠期胰岛素需求的复杂性，如果资源充足可以转诊到特定的中心提供全面的团队护理（包括高危产科医生、内分泌医生、营养师、护士、社会工作者）。

所有的胰岛素为妊娠 B 类药物，除甘精胰岛素和德谷胰岛素为 C 类。

妊娠早期，1 型糖尿病患者的低血糖风险增加，对低血糖的反应性下降。因此，孕前和整个怀孕期间对患者和家庭成员的低血糖教育非常重要，有助于预防和管理患者低血糖风险。分娩时胰岛素抵抗迅速下降，分娩后立胰岛素敏感增加，所需胰岛素量可能远较产前少。

妊娠是一种生酮状态，1 型糖尿病和小部分的 2 型糖尿病女性在较低的血糖水平时糖尿病酮症酸中毒的风险较未孕状态高。因此，所有胰岛素缺乏的妇女需在家常备酮体检测试纸，教育其糖尿病酮症酸中毒的预防和检测。此外，在视网膜病变的情况下快速严格控制血糖与视网膜病变恶化有关。

孕前 2 型糖尿病患者常伴有肥胖。建议怀孕期间超重患者体重增加 15-25 磅和肥胖患者 10-20 磅。2 型糖尿病血糖控制往往比 1 型糖尿病更容易实现，但可能需要更高剂量的胰岛素，有时需要浓缩的胰岛素制剂。

高血压和其他相关合并症往往使孕前 2 型糖尿病的风险较 1 型糖尿病更高。即使糖尿病控制较好且病程更短，2 型糖尿病妊娠晚期血糖控制不佳较 1 型糖尿病妊娠早期更为普遍。

产后护理包括社会心理评估和自我护理支持。

所有的糖尿病产妇均应尝试母乳喂养，婴儿能直接从母亲获得营养和免疫力，母乳喂养还可使母亲和后代获得长期的代谢益处。

GDM 可能包括先前未确诊的 1 型或 2 型糖尿病，因此，应在产后 6-12 周对这些人群按照 75 g OGTT 方法及非妊娠期糖尿病标准进行筛查。

产后 6-12 周行 OGTT 而不是 HbA1c检测，原因是孕期红细胞代谢加快及分娩时血液丢失， HbA1c持续受到影响。

产后 OTT 结果正常之后也应该每 1-3 年进行筛查，检查频率根据其他危险因素包括家族史、孕前 BMI 以及孕期所需胰岛素或口服降糖药物。可参考任何推荐的血糖检测进行筛查（如 HbA1c、空腹血糖或 75 g OGTT 且使用非孕期阈值）。

GDM 的患者以后转变为 2 型糖尿病的风险大大增加，并且不仅仅限于产后 6-12 周，但若遵循健康的饮食模式，后续患糖尿病的风险将明显降低。怀孕期间或产后体重增加与妊娠不良结局以及早期进展为 2 型糖尿病的风险增加有关。

二甲双胍和强化生活方式干预均能预防或延缓糖尿病前期和 GDM 史的妇女发展为糖尿病。在这些人群中，5-6 位中仅有 1 位需要治疗预防 3 年后进展为糖尿病。与安慰剂相比，生活方式干预和二甲双胍使 10 年后糖尿病发生分别下降 35% 和 40%。

3. 孕前 1型和 2型糖尿病

胎盘娩出后至恢复到孕前水平期间的 1-2 周胰岛素敏感性增加，因此，服用胰岛素的妇女，睡眠和饮食不稳定时需特别注意预防低血糖的发生。如果怀孕使得饮食更加健康，从中加强获益以支持推荐在产后的减肥。

孕前保健的一个主要障碍是大多数为意外怀孕，因此，所有育龄期糖尿病妇女应定期回顾计划生育的选择，这也适用于产后期的妇女。糖尿病妇女与无糖尿病者的避孕建议和选择相同，因为意外怀孕的风险远大于给定的避孕选择风险。

妊娠期血压低于非妊娠状态。在妊娠合并糖尿病和慢性高血压时，合理的收缩压和舒张压目标分别为 110-129 mmHg 和 65-79 mmHg，血压更低可能影响胎儿生长。

妊娠期，ACE 抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂是禁忌症，因为他们可能导致胎儿肾发育不良、羊水过少、胎儿宫内生长受限。孕期安全有效的降压药包括甲基多巴、拉贝洛尔、地尔硫卓、可乐定和哌唑嗪。

妊娠期不建议使用慢性利尿剂，因为它能减少母体血浆量，这可能会降低子宫胎盘的血流灌注。