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抗组胺药在儿童的应用及安全性
14:15:36 作者：华夏医界网 来源： 浏览次数：0
【关键词】抗组胺药 儿童 应用 安全性　　Use and Safety of Antihistamines in Children　　WANG Hua　　 　　抗组胺药是临床上治疗变态反应性疾病最常用的药物之一。近年来，随着过敏性疾病发病率的不断上升，抗组胺药在我国医院药房的用量也在逐年增加，其年销售额以平均20%的速度增长。除传统的抗组胺药外，新一代抗组胺药不断涌现，各种药物之间其药代动力学、抗过敏和抗炎效能、临床应用的安全性并非相同，在治疗不同疾病时效果存在很大差异。尤其是在儿童这个特殊人群，部分抗组胺药尚缺乏长期、深入的临床研究，如何正确选择和使用抗组胺药应引起儿科医生足够的重视。　　1组胺与组胺受体　　组胺（histamine）是由L组胺酸经组胺脱羧酶脱羧而产生的一种小分子量生物活性物质，广泛分布于人体各部分组织。一般认为，组胺和其他神经递质一样，首先和靶细胞上特异性受体结合，通过改变细胞的兴奋性而发挥广泛的生理作用。　　1.1组胺在过敏炎症反应中的作用　　在过敏性炎症反应中，组胺主要来源于表达高亲和力IgE受体（FcεRI）的细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞，它通常以非活化状态贮存于胞内的颗粒中。当细胞经IgE依赖或非依赖的途径活化后发生脱颗粒而释放组胺、类胰蛋白酶等，同时伴有其他炎症介质如白三烯、前列腺素等的释放。由组胺引发的过敏性炎症效应主要是通过结合H1受体产生，引起毛细血管扩张和血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增加、瘙痒等。同时，作为一种刺激信号组胺能使炎症细胞产生细胞因子、增加粘附分子和MHCII类抗原的表达，因此也参与Ⅰ型变态反应迟发相的形成。另外，组胺还可借H1、H2、H3、H4受体在过敏性炎症反应中发挥多种免疫调节功能，包括促进树突状细胞成熟、调节Th1/Th2平衡、诱导Th1细胞增殖和IFNγ产生，以及促进人巨噬细胞释放炎症因子和溶酶体酶等。　　1.2组胺受体及其功能　　自1966年Schild等发现H1受体以来，迄今共发现H1、H2、H3、H4 4种组胺受体。4种受体均为G蛋白耦联受体家族成员，它们在体内分布、表达水平、信号转导及功能上各有不同（见表1）。在过敏性疾病中，组胺主要通过H1受体发挥作用，它首先与H1受体的耦联蛋白Gq/11结合，随后启动磷酯酰肌醇通路促使Ca2+ 流入细胞，使胞内Ca2+ 浓度升高，促使Gc将GTP催化成cGMP并最终产生各种效应。　　2抗组胺药的分类及作用机制　　表1H1、H2、H3、H4受体特征比较（略）　　2.1抗组胺药的分类　　目前用于治疗变态反应性疾病的抗组胺药主要指H1受体拮抗剂，临床上统称为抗组胺药（antihistamines）。以往根据化学结构将其分为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、哌嗪类、哌啶类及吩噻嗪类共六大类。但临床上更为常见的分类则是根据其对中枢神经系统的作用，分为：①第一代抗组胺药，又称为传统抗组胺药或镇静类抗组胺药，多为亲脂性的小分子化合物，易透过血脑屏障作用于中枢H1受体而产生明显的镇静作用。代表性药物有氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、羟嗪、异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等。②第二代抗组胺药，也称为非镇静类抗组胺药，由于其不易透过血脑屏障，嗜睡副作用较第一代明显减弱或消失。代表性药物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等。③第三代抗组胺药，目前尚无明确界定标准，存在较大的争议，一般认为该类药物具有明确的抗炎效能，无中枢镇静及心脏毒性作用，其代谢不依赖细胞色素P450 酶。此类药物多为第二代抗组胺药的活性代谢产物，代表性药物有地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等。　　2.2抗组胺药与H1受体作用机制　　长期以来，抗组胺药一直被认为是通过竞争性地结合H1受体，占据或阻碍H1受体上组胺的作用位点，从而起到拮抗组胺的效应。但近年的研究发现，组胺H1受体具有活化和非活化2种亚型，分别与激动剂（组胺）和反相激动剂（inverse agonists）作用。正常情况下活化和非活化型两者可以相互转化并处于动态平衡，但即使在没有组胺（激动剂）的情况下，非活化H1受体仍然可以转化为活化型。抗组胺药可使非活化型H1受体稳定并抑制其向活化型转化，因此作为反相激动剂而发挥抗组胺的药理作用。　　2.3抗组胺药的抗炎作用机制　　　　除抗组胺作用外，第二、第三代抗组胺药都显示有不同程度的非特异性抗炎作用，包括抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞释放介质，阻止嗜酸粒细胞向炎症部位的游走和聚集，减少内皮细胞粘附分子的表达以及改变炎症因子TNFα、IL1β、IL6、IL4、IL13的产生等，从多方面抑制过敏炎症反应。抗组胺药的这些抗炎作用主要通过2种途径实现：①非H1受体依赖途径，即通过直接抑制Ca2+与钙通道的结合，抑制蛋白激酶C和NADPH氧化酶等膜相关酶的活性，从而稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞胞膜而减少胞内介质释放。②H1受体依赖途径，通过与H1受体结合降低核转录因子NFκB活性，从而减少促炎症因子和粘附分子的产生。
.　　3抗组胺药的儿童药代动力学特征　　在儿童这个特殊人群所进行的抗组胺药药代动力学研究很少，尤其是在婴幼儿。目前临床应用的40余种抗组胺药中，仅10余种有儿童的相关研究资料，其中多数为第二、第三代抗组胺药（见表2）。第一代抗组胺药虽然仍广泛用于儿童，但对其在儿童的药代谢动力学特点了解甚少，一般认为有以下共同特征：①口服易吸收，1～3 h达血药浓度高峰。②服药后2～3 h起效，较第二、第三代抗组胺药慢。③儿童半衰期和作用持续时间较成人短。④所有第一代抗组胺药均需在肝脏经细胞色素P450酶代谢，因此同时合用P450酶底物（如红霉素、酮康唑等）或抑制剂可以使抗组胺药在体内蓄积而产生不良反应。第二、第三代抗组胺药的代谢与第一代不尽相同，儿童口服容易吸收，1～2 h达到血峰浓度，多数在服药后1 h内起效，作用持续时间长达24 h。大部分第二、第三代抗组胺药经肝脏首过代谢，需P450酶的参与，但西替利嗪、左西替利嗪和非索非那定则不经肝脏而主要以原型通过尿、粪便排泄。　　表2常用抗组胺药儿童药代动力学特点（略）　　4抗组胺药在儿童的应用及安全性评价　　4.1抗组胺药在儿童常见过敏性疾病中的应用　　抗组胺药是目前治疗各种变态反应性疾病的一线药物。有关第一代抗组胺药治疗过敏性疾病的有效性一直存在争议，主要原因在于早期所进行的研究存在设计缺陷或无法满足现代临床研究的标准，其结果缺乏循证医学的支持。尽管如此，第一代抗组胺药目前仍用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎及抢救过敏性休克等，其优势在于部分第一代抗组胺药有肠道外剂型（如氯苯那敏、苯海拉明等）且可用于2岁以下婴儿，其中羟嗪是英国批准用于1岁以下儿童惟一的抗组胺药。近年来，大量多中心、随机双盲及安慰剂对照的临床研究证明，第二、第三代抗组胺药在治疗儿童常见过敏性疾病、缓解临床症状方面具有确切的效果，其安全性优于第一代抗组胺药。　　4.1.1过敏性鼻炎研究显示，西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效缓解不同年龄段过敏性鼻炎患儿鼻痒、打喷嚏和鼻溢症状，并改善患儿生活质量。不同药物之间的疗效并无太大的差别，选择主要依据其安全性考虑。此类药物对减轻鼻塞的作用有限，但同时合用伪麻黄碱可提高缓解鼻塞的效果。　　4.1.2哮喘组胺是气道炎症的重要介质，在哮喘发作或吸入性抗原刺激以后，患者血清组胺水平升高并同时伴有气道速发和迟发相反应发生，这为抗组胺药治疗哮喘提供了理论依据。酮替芬、西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定已被证明能有效减少运动性哮喘的发作，改善患儿咳嗽及喘息症状，减少β2受体激动剂的用量以及改善患儿的肺功能。地氯雷他定的效果与孟鲁司特相当。此外，研究还显示酮替芬对预防特应性皮炎伴IgE升高的患儿及有气道过敏家族史伴IgE升高的患儿发生哮喘具有明显的作用。在特应皮炎高危儿童中，连续使用西替利嗪18个月可延缓或减少其哮喘的发生。但也有观点认为，现有的证据尚不足以支持抗组胺药治疗哮喘，除非患儿同时合并有过敏性鼻炎。　　4.1.3荨麻疹抗组胺药能有效减少急、慢性荨麻疹患者风团的数量、大小及风团持续的时间，并能减轻瘙痒症状，这在成人患者中已经得到大量临床研究的证实。此外，对皮肤划痕症、胆碱能性、寒冷性和压力性荨麻疹，抗组胺药也具有明显的疗效。　　4.1.4特应性皮炎在临床实际工作中，抗组胺药作为一种止痒剂广泛用于特应性皮炎的治疗。但组胺的释放可能仅是患者瘙痒的部分原因，而且很多实验并不支持组胺在其中所起的作用，抗组胺药的治疗价值可能主要在其镇静作用。因此，抗组胺药对特应性皮炎的有效性仍需继续研究。　　4.2抗组胺药副作用与儿童应用的安全性　　4.2.1中枢神经系统副作用H1受体广泛分布于中枢神经系统，抗组胺药是否引起中枢副作用主要取决于其穿过血脑屏障的能力。第一代抗组胺药由于分子量小并具有亲脂性，不易被脑内皮细胞P糖蛋白外流泵识别并泵出，加上药物对中枢H1受体有较高的亲合力等，常引起嗜睡、抑郁、疲乏或注意力不集中等不良反应。长时间使用可影响婴幼儿认知功能发育和学龄儿童的学习表现。部分儿童可出现与抑制相反的激惹、多动和抽搐等症状。第二、第三代抗组胺药的化学结构特征与上述第一代相反，因此在治疗剂量下没有或很少发生中枢副作用。此外，孕妇产前大剂量使用第一代抗组胺药，其婴儿出生后可出现戒断症状，而第二、第三代抗组胺药无此现象。第一代抗组胺药可通过乳汁引起婴儿嗜睡和激惹。部分第二、第三代抗组胺药如氯雷他定、西替利嗪和非索非那定也可通过乳汁分泌，因此不建议用于哺乳期妇女。另外，有报道第一代抗组胺药可引起儿童呼吸抑制和睡眠呼吸暂停。　　4.2.2心脏毒性由于同时具有抗毒蕈碱和肾上腺能α受体阻断作用，第一代抗组胺药可引起窦性心动过速、反射性心动过速、QT间期延长等心脏毒性反应。在第二、第三代抗组胺药中，仅特非那丁和阿斯咪唑可致尖端扭转型心率失常，其发生与该药阻断心肌细胞胞膜K+通道（主要为Ikr）并造成复极时间延长有关。目前所观察到的抗组胺药心脏毒性反应均呈剂量相关性，而与抗组胺药的种类没有确切的联系。因此，使用中应注意避免超剂量使用，不同时合用竞争细胞色素P450酶的药物（如大环内酯类、唑类抗真菌药等），以免导致抗组胺药代谢减慢和血浆浓度升高。　　4.2.3其它第一代抗组胺药使用后常发生H1受体外的其它药理作用，如口干、视力模糊、心动过速和水钠潴留等。赛庚啶尚可作用于5羟色胺受体，长期使用可因食欲增强而增加体重。第二、第三代抗组胺药目前尚未观察到此类抗胆碱、毒蕈碱和5羟色胺作用的报道。【参考文献】　　［1］ de Benedictis FM, de Benedictis D, Canonica GW. New oral H1 antihistamines in children: facts and unmeet needs ［J］. Allergy, 951404.　　［2］ Del Cuvillo A, Sastre J, Montoro J, et al. Use of antihistamines in pediatrics ［J］. J Investig Allergol Clin Immunol, 40.　　［3］ CameloNunes IC. New antihistamines: a critical view ［J］. J Pediatr , 2006, 82: S173180.　　［4］ Simons FE. H1antihistamines in children ［J］. Clin Allergy Immunol, 7464.
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