【图片】【讲座】pre-mRNA剪接和剪接体【生物吧】_百度贴吧
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&签到排名：今日本吧第个签到，本吧因你更精彩，明天继续来努力！
本吧签到人数：0成为超级会员，使用一键签到本月漏签0次！成为超级会员，赠送8张补签卡连续签到：天&&累计签到：天超级会员单次开通12个月以上，赠送连续签到卡3张
关注：133,465贴子：
【讲座】pre-mRNA剪接和剪接体收藏
2015年9月，施一公大牛发布了剪接体结构，应该有望在三年内获炸药奖吧。鄙人有幸在Lührmann的实验室做了整一年的剪接体，对相关方面的知识有初步的了解。最近看到有很多人想找相关方面的材料，于是想借圣诞节和元旦的假期写一篇具体到研究生水准又通俗到可以让中学生读懂的介绍，希望对大家有帮助。
根据下面几个步骤来进行介绍1. 内含子2. 剪接体3. 剪接过程4. 选择性剪接如果大家有什么问题，或我有讲错的地方，欢迎跟帖。
【第一节】内含子分成四部分1. 基因表达2. 内含子3. 内含子分布4. 内含子结构5. 内含子功能和意义【1.1】基因表达根据中心法则，基因的表达要通过转录和翻译两个步骤。在真核生物，转录酶先根据DNA合成mRNA前体（pre-mRNA）。在细胞核中，合成的pre-mRNA经过一些列的后期处理和包装（pre-mRNA成熟），成熟以后的mRNA裹着很多蛋白质，叫mRNP(P for particale)，然后才会被输出到细胞质中。PS在很多的影片和中学生的想象中，细胞内的反应好像都是漂在水里，一步完了再做下一步。事实上，生化反应要比想象中拥挤得多，也有组织得多。一张比较能反映真实细胞内密恐程度的图最近十几年来，人们越来越意识到，mRNA的转录，成熟和从核孔中输出，是由一个叫TREX（transcription-export complex）复合体高度整合的反应过程。TREX复合体下辖很多子复合体，包括核孔，THO复合体，SAGA复合体等等。具体是如何组织的，现在还在研究。个人的理解是，一个段要被表达的DNA会首先被锚定在一个核孔附近。然后形成TREX复合体并启动转录。mRNA一边转录，一边成熟，一边从核孔中输出。输出过程要消耗ATP，并且要用到包裹mRNP的蛋白质。说得像拉屎一样。。。在转录进行得比较繁忙剧烈的地方，会聚集起一些叫Speckles或Paraspeckles东西，可能是一些更大的结构。
mRNA的成熟可以简单粗暴地看作三个任务：5端加帽，剪接，和3端处理。mRNA的成熟相关的酶和蛋白质很多都附着在RNA聚合酶（Pol II）的C端功能域（CTD）上。C端功能域包含52 次重复的Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser蛋白序列，其中的丝氨酸(Ser)酪氨酸(Tyr)和苏氨酸(Thr)残基可以被磷酸化。在转录开始前，重复序列没有磷酸化。转录开始后第二和第七位Ser被磷酸化。随着转录的进行，第二位Ser去磷酸化，而第五位Ser逐渐被磷酸化。在不同的转录阶段，不同的CTD重复序列的磷酸化花纹能够召集不同的酶和蛋白质，分别参与启动，5端加帽，内含子剪接，和3端处理等步骤。5端加帽紧接着转录启动就进行了，转录终止以及mRNA3端斩断的机制现在还是非常非常非常的不清楚，只知道终止以后会斩断以后3端的会进行多腺苷酸化(AAAAAA...AAA)。剪接则是把基因序列中的非编码蛋白质区域（内含子）切除，再把编码蛋白质区域（外显子）连起
【1.2】内含子中心法则告诉我们，DNA编码蛋白质。但很快人们就发现原核生物的一个蛋白质是由一段连续的DNA编码的。而真核生物DNA中，编码一个蛋白质的DNA序列往往并不是连续的，而会是分成好几段，中间有一些不明的序列隔开。其中编码蛋白质DNA那几段叫外显子，而隔开外显子的不明的序列叫内含子。在表达这些基因的时候，必须把其中内含子剔除掉。剔除内含子发生在转录之后的pre-mRNA剪接。图中，卵清蛋白的基因序列包含内含子（黄色）。通过剪接把内含子剔除，把间段的蛋白质编码区域（蓝色）拼接起来，形成成熟的，不含内含子的mRNA以后，再输出到细胞质中翻译成蛋白质。
【1.3】 内含子分布总的来说生物越复杂，非编码区域就越丰富。原核生物的蛋白质编码基因中，似乎还没有发现过内含子。酿酒酵母有6000个基因。一共有253个内含子分布在248个基因中。平均的内含子长度为256个碱基。绝大多数的基因没有内含子。裂植酵母大约有2000个内含子。而在动物中果蝇有13，000个基因。一共发现了41，000个内含子。平均每个基因有3个内含子，内含子的平均长度为500个左右碱基。人类基因组工程确定，平均每个人类基因含有7.8个内含子。内含子平均长度为3000个左右碱基，而外显子的平均长度只有200个碱基。也就是说人类基因转录区域中，真正的蛋白质编码区域只有5%。当然我上面说的都是平均值，具体到个别基因可以有非常极端的情况。Yuotbue上Moose教授有一个很形象的视频。以一个肌肉中的蛋白Dystrophin为例，它的转录区长度是220万个碱基，一共有78个内含子，最长的内含子达400，000个碱基。他手里拿的一段绳子代表Dystrophin蛋白的蛋白质编码区。她的学生捧一根30多米长的绳子，代表Dystrophin基因的整个转录区。RNA聚合酶将整条Dystrophin基因转录成mRNA需要花费17个小时。而最后用来翻译的长度，不到其中的0.5%。
【1.4】内含子结构如上所述，内含子不编码蛋白质。所以突变往往何以在内含子中遗留下来，因而内含子的大部分序列是不保留的。但内含子具有相对保留的两端。除此以外，在靠近内含子3端的地方，有一个保留的歧点（Branch point暂且允许我这么叫）。在歧点和3端之间，是一段20-80个碱基左右，富含嘧啶序列。歧点和5端之间长度序列都是不定的。下面这张图显示的是酿酒酵母，果蝇和人类的内含子3端，歧点和5端的保留程度。碱基符号的大小表现它在这个位置上的百分比。需要注意的是，人类的保留序列要比酵母短得多。很显然，要仅仅依赖数个都不算很保留的碱基序列，在含有上万个碱基的基因中标定出内含子和外显子是很困难的。下面这张图描述了内含子结构对内含子识别所发挥的作用。3端，歧点和5端的保留序列就可以决定酿酒酵母内含子位置。而人类的这三点只能提供一半的信息。有超过1/4的人类内含子，我们还完全不知道它是怎么和外显子区分开来的。另外有趣的一点是，高等动物的绝大多数外显子长度都在150个碱基左右。这个长度正好是DNA在一个核小体上绕过的长度。有人猜测并有一些实验暗示，一个外显子就是绕在一个核小体上的，而核小体与核小体之间的DNA一般是内含子。很多实验证实内含子和外显子的分布和核小体的分布有关。
楼主好久不见！~~
谢精，继续更……【1.5】内含子的功能和进化意义。如1.3中所说，高级多细胞生物的基因中拥有大量的内含子。比如几乎所有的人类基因都有内含子，内含子总长度是外显子的十多倍。而内含子在mRNA成熟过程中会被剪除，并不参与蛋白质翻译。这么做显然是非常非常非常的浪费。于是会就提出一个问题：似乎没用的的内含子为什么随着进化还越来越多呢？鄙人觉得，酵母中的内含子好像确实没多大用处。把酿酒酵母中的内含子敲除并不影响酿酒酵母生存。但是随着进化中，各个表达步骤的磨合，在高级多细胞生物内含子的意义越来越明显。目前理解的主要有以下三点意义，根据重要性排列为：a. 通过选择性剪接提高基因的编码能力。b. 发生基因片段重组时，有利于产生完好的新基因。c. 产物参与其他的过程，包括RNA干扰，RNA修饰，以及NMD。下面一个一个的来解释
炎帝生物有限公司?运作模式有哪些?直销模式你了解吗?网络直销怎样做?如何运作直销?欢迎了解互联网直销运作模式!可在线咨询!
高中狗看的好累啊，虽然生物单科成绩第一。。。
这个写得好
【1.5a】 通过选择性剪接提高基因的编码能力。测完了线虫基因后，人们预计像人类这样复杂的生物，要至少有超过20万个基因。但令人大跌眼镜的是，人类基因组工程仅仅测得2万5千个基因，比线虫差不了。我们拿它来比较一下其他的几种生物。基因 内含子大肠杆菌 2.3k 0酿酒酵母 6k 256劣质酵母 5k 2k线虫 19k 99k 果蝇 13k 41k拟南芥 26k 114k家鼠 23k 178k人类 25k 194k 从上面的表中可以大致知道。生物的复杂度与内含子数量的相关性比与基因数量相关性更大。仅仅数万个基因能编码出上百万的动物蛋白质，显然说明一个基因往往可以编码很多个蛋白质。这就要依靠选择性剪接。所谓选择性剪接（或可变剪接）就是基因中的某些片段，在有些情况下作为可以内含子，另一些情况下可以作为外显子。这样，一个基因转录的mRNA前体，在不同情况下可以剪接成不同成熟的mRNA，并翻译成不同的蛋白质。上图中展示了同样的mRNA前体可以被剪接成两条不同的成熟mRNA。片段2在左下的mRNA中是外显子，在右下的mRNA中是内含子。而片段4在左下的mRNA中是内涵子，在右下的mRNA中是外显子。这就意味着，同样的一个基因可以编码两个以上的蛋白质。除了上述最简单的选择方案外，还有其他多种变形，如上图。在这里举三个简单的例子在说明在高级多细胞生物中选择性剪接的重要意义。a. 果蝇的Dscam基因拥有95个可以进行选择性剪接的外显子，经过选择性剪接可以产生出3.8万种不同的蛋白质。也就是说，这个基因编码的蛋白质数目，超过果蝇的基因总数两倍。Dscam基因的外显子4有12个不同的拷贝，外显子6有48个不同的拷贝，9有33个，17有两个在表达时，会在这些拷贝中任选四个。最终可以形成3.8万种不同的蛋白质。b. 人类的肌球蛋白基因通过选择性剪接编码多个不同的重要蛋白质。c. 在酿酒酵母中，只有极个别的（一两个基因）选择性剪接发生。而几乎所有的（注意，是几乎所有的！）人类基因都会进行选择性剪接。正是这种不断增加的选择性剪接频繁度，创造了高级多细胞生物的复杂性。另外，20年前的文章说20%的人类基因疾病由选择性剪接错误导致，10年前的文章把这个数字提高到50%。简单地概括成一句，在选择性剪接的时候，内含子的3端和5端选择是高度灵活的。这种高度的灵活性有两大好处，1.增加了产物多样化的可能。2.成为进一层进行表达调控的靶标。这同时也反应了【1.4】中所提到的，为什么人类内含子3端和5端的保留序列要比酵母短得多。这在增加了识别难度的同时，却也大大增强了选择内含子的灵活性。
【1.5b】高级多细胞生物发生基因重组时，内含子从两方面助催了新基因的产生。第一，避免移码突变。我们知道，蛋白质编码区发生随机重组时，有2/3的概率要发生移码突变。但由于内含子区不编码蛋白质，他长度不必是3的倍数。绝大多数外显子长度都是3的倍数。所以，当重组点都坐落在内含子里面的话，就不存在移码突变问题。在剪接过程中，重组点所在的内含子会被照原样剪除。而高级多细胞生物中，内含子长度远远超过外显子。因而发生基因重组时，重组点有很高的概率性都坐落在内含子而不在外显子中。因而移码突变的发生概率就非常小了。第二，从碱基对重组，到蛋白质功能域-生理功能重组。一个蛋白质功能域，往往是被完整地编码在一个（绝大多数情况）或若干个连续的外显子里面。高级多细胞生物基因重组时，重组点有较大几率都处在内含子内，那重组往往就是在功能域和功能域之间发生重组，而不会伤到功能域的完整性。因此高级多细胞生物就更容易通过重组获得依然保有生理功能的新蛋白质。蛋白质功能域，往往是被完整地编码在一个或若干个连续的外显子里
楼楼确定中学生看得懂
好文，已收！l?????????????????????k????????????????????????????? a????????????????????????????????????j?????????????????????????f?????????????????????l??????????????????k??????????????????????;??????????????????s??????????????????????????? l?????????????????????k?????????????????????????????a???????????????????????l??????????????????k??????????????????????;??????????????????s???????????????????????????
150种蛋白质都搞清楚了吗，那也忒厉害了吧……
【1.5c】剪接产物参与其他的过程，包括RNA干扰，RNA修饰，以及NMD。a. 在高级多细胞动物中，剪接已经和其他的表达过程整合在一起。剪接可以促进基因的表达。在一个用蛙卵做的实验中，有内含子的基因的表达水平比去掉了内含子的基因的表达水平高10倍。一般来说第一个内含子和最后一个内含子的剪接对于提到基因表达水平的作用最为明显。有很多实验已经显示，转录起始和终止和第一个内含子和最后一个内含子的剪接是整合在一起的。b. 很多内含子被剪切下来以后，会被进一步加工成miRNA，参与RNA干扰。他们叫mirtrons。c. 还有一些内含子被剪切下来以后，会被运到核仁中用来修饰别的RNA。d. 剪接在无义介导的mRNA降解（Nonsense-mediated mRNA decay, NMD）中发挥作用。NMD是高级多细胞动物中的一种mRNA质量检测机制。能够降解掉发生了无义突变的mRNA。所谓无义突变是指：点突变使一个编码氨基酸的密码子变成终止子时，则蛋白质合成进行到该突变位点时会提前终止，结果产生一个较短的多肽链或较小的蛋白质。非常简单地讲一下NMD机理。在剪接完成以后，在外显子的连接处会留下一个外显子节点复合体（EJC：Exon Juction complex）。一般情况下，终止子是出现在所有的EJC以后（下左）。如果无义突变导致了mRNA的中间了出现一个终止子（下右），那么就会出现终止子以后还有EJC得情况。这会触发一套mRNA降解机理，清除突变了的mRNA。
好几篇解晶的了，虽然是很有意义，但也太枯燥了吧。。
楼主很专业，虽然同为生物专业，但是很惭愧我的分子生物学知识很欠缺，多多学习。另外想请教楼主，剪接提高基因表达的机制是怎样，能否简单介绍
请问楼主能再详细解释一下清除突变mRNA的机理吗
登录百度帐号3个碱基的增添不会引起移码突变吗_百度知道
3个碱基的增添不会引起移码突变吗
DNA中碱基以三或三的倍数增添或缺失不会引起移码突变吗？为什么？
3个碱基的增添会引起移码突变。 举个简单例子，一个基因片段中有一段CCCTTTCCCAAA，插入三个碱基GGG，如果是这种情况：CCC
AAA，则不会引起移码突变；如果是这种情况：CCG
AAA，则会引起移码突变。
高中生物教师
正常的DNA分子中。蛋白质在某些理化因素的作用下，其空间结构会发生改变，但蛋白质的二级结构、三级结构、四级结构就跟着发生了变化。维持蛋白质空间结构的次级键有氢键、离子键、疏水键及范德华力，某位点插入或者缺失的碱基数目为非3的倍数，造成该点之后的蛋白质三联体密码子阅读框发生改变，从而使一系列基因编码序列产生移位错误的改变，这种现象被称为移码突变。
虽然只是增加了一个氨基酸
科学家把信使RNA链上决定一个氨基酸的相邻的三个碱基叫做一个“密码子”，亦称三联体密码。移码突变，在正常的DNA分子中，1对或少数几对邻接的核苷酸的增加或减少，造成这一位置之后的一系列编码发生移位错误的改变，这种现象称移码突变。记住是一系列的。如果增加三或三的倍数增添或缺失，最多只会导致添加或者缺失位点前后两个密码子的改变。
为您推荐：
其他类似问题
换一换
回答问题，赢新手礼包
个人、企业类
违法有害信息,请在下方选择后提交
色情、暴力
我们会通过消息、邮箱等方式尽快将举报结果通知您。中国医学科学院基础医学研究所
北京协和医学院基础学院
写在课前的话
遗传病在临床也比较常遇见，但临床医生对遗传疾病了解较少，在临床上的认识和诊治也不是特别熟练。为提高本病的认识、诊断和治疗水平，本课件从基因的结构、剪接信号、不同剪接方式、基因突变、基因组变异、突变的 DNA结构基础、新生突变等方面进行详细阐述，旨在促进遗传病在临床工作中能够得到正确的认识，得到更加合理而有效的诊治。
一、基因的结构与剪接
（一）基因的结构
基因组的范围很大，包括 46 条染色体、线粒体等。下面将以β珠蛋白基因为例对其结构进行简要的介绍，如下图所示：
解析： 上图为 β珠蛋白基因结构模式图。 可以看到 红 色 的部分是外显子，白 色的部分是内含子。基因 在表达过程当中要把针对 性地将 内含子部分切掉， 需 要有 特定的剪接 信号 ， 酶 也 必须 依 靠这些信号来识别。 至于 转录 从何时 ， 如何准确转录，何时结束，何处有或无 Poly A 等，则要依赖 启动子 、加 强子 、 加强子、启动子、 RNA 5' 端、起始密码子、给点、分枝点、受点、终止密码子、 Poly A 加接信号、转录终止信号等 来起作用 ，每种基因的具体情况不一样，但基本上都是这个模式。
解析： 上图为 真核基因的结构。 真核细胞有调控序列，其各种组成部分和排列序列在基因的功能中起着很重要作用。
基因的关键是内含子、外显子、调控序列启动子等。如果信号序列发生了改变，酶就不能作用，基因就可能发生异常。另外，如果基因中间缺了外显子甚至缺一段序列，它拼出来的 mRNA ，就不再是原来的大小，若完全缺失，基因功能会丧失。
解析： 上图为对基因关键点所标的记号点。当基因在表达中上述部位发生了改变，常会影响基因的功能。
（二）基因的剪接信号
解析： 上图为基因的剪接信号。所谓的基因序列是由不同由胞嘧啶（ C ）、胸腺嘧啶 (T) 、腺嘌呤（ A ）、鸟嘌呤（ G ），组成的序列，成为不同的核苷酸。不同的排列使得序列不同，但彼此相接，可以通过标注哪些是外显子，哪些是内含子，哪些是剪接信号等，按照规律判断哪些区域翻译或不翻译。从序列上可以知道许多的信息学。此外，也可以检测基因，包含许多内容。
（三） 内含子 - 外显子交界类型及缺失的不同后果
解析： 上图为 内含子 - 外显子交界类型及缺失的不同后果。可以看到 基因信号有给点和受点，中间还有分支点，当把一段内含子切掉时，这个切断的内含子必须在此处形成套圈后再把这两个外显子连在一块。需要特别注意的是这些基因信号都不能随意改变。此外，基因中有 内含子、外显子，当信号把成套的编码打断，插入一段内含子时， 此内含子在基因表达中有它的功能，但是其功能目前还不清楚。 但是由于插入的内含子，把遗传信息或者是 mRNA 的编码序列后形成的阅读框架从中间打断了，影响了外显子，而且由于它在中间，同时也可能把编码氨基酸的三连密码子打断。因此，有时 一个密码子可能在插入的内含子之前有一个外显子，之后有两个外显子。这样分解后，如果留下两个外显子，便被称为二型；若一个都没有，可以称之为零型；若前面留一个，后面有两个，便是一型。注意此时由于发生剪接和拼接会导致移码突变。 Duchenne 型营养不良症 （ DMD ） 是 X 连锁的异性遗传病，好发于男孩，其基因缺失的区域可能在某处重复的，还可能大小细节上有所不同，因此其后面的基因结构不产生移码突变，只是蛋白中略少了一点，其功能略有保留，因此，该病的症状较轻。可以表现为孩子在 12 岁以后还能走路，或者存活到四五十或五六十岁，该病的基因变化便是移码突变，由于基因的被打断以及插入，使得原来的基因编码蛋白改变。但相似区域范围内的缺失，症状表现差别较大与外显子、内含子交界不一样有关。
（四）选择性剪接
选择性剪接是通过使用不同的剪接给位和受位，在 mRNA 水平保留不同的外显子，产生不同的 mRNA 和不同功能的蛋白。其中非特异的设定型 (default) 在大多数细胞中发生。调节型 (regulated) 发生在少数特异细胞中。选择性剪接能够产生更为丰富的多样性。如 在不同的发育阶段，或者离子通道在某种刺激下，其之前的通道蛋白转换成另一种通道蛋白，使得通道的作用不同，这些变化都是通过选择性剪接进行的，而且不同的外显子选择有各种不同的类型。
关于基因的选择性剪接错误的叙述为（）。
A. 产生更为单一
B. 通过使用不同的剪接给位和受位
C. 在mRNA水平保留不同的外显子
D. 产生不同的mRNA和不同功能的蛋白
A. 产生更为单一
通过使用不同的剪接给位和受位
C. 在mRNA水平保留不同的外显子
D. 产生不同的mRNA和不同功能的蛋白
正确答案：A
解析：选择性剪接通过使用不同的剪接给位和受位，在 mRNA 水平保留不同的外显子，产生不同的 mRNA 和不同功能的蛋白，产生更为丰富的多样性。故A不正确。
解析： 上图为 FGFR2 的不同剪接方式。如 FGFR2 这种受体 可以利用某些外显子，由于不同的外显子其蛋白不同，功能也不同，因此能使使其自身的功能发生改变，从而使蛋白功能改变了一些 mRNA 加工过程中的一些基因。 但是由于在 KGF R 蛋白和 BK 蛋白 中，外显子 的功能 不同，因此对蛋白的影响也不同。
选择性剪接是什么？
二、基因突变
基因突变在遗传物质的改变上无非两种情况：量的增加或减少和质（核苷酸）的改变。其后果为有两种：导致基因功能异常的突变称为致病突变 (disease-producing mutation) ；不引起基因功能改变的称为多态性 (natural variation 或 DNA polymorphisms) 。
解析： 上图为密码子。可以看到基因发生改变后能够导致单个核苷酸的改变，可以发生在不同的部位，如密码子 AAA 、 AAG ，当此处发生 A 变 G ，对基因毫无影响，所以基因有些改变并不影响其密码子的意义。在一定程度上可以认为核苷酸的序列上可能是中心突变，因此并不影响其功能。 虽然有些核苷酸的改变并不影响密码子的意义，但可能会影响某些信号，也即影响核苷酸序列，会导致基因的转录和加工发生异常。所以，对于一些单个核苷酸的改变并不引起氨基酸密码子的意义改变，需要注意，并不一定是中心突变，可能还会有其它的作用。
（二）基因组变异及其后果
单碱基改变
单核苷酸多态性、点突变
小片段插入 / 缺失
短片段插入 / 缺失（主要为 &10bp ）
短重复序列
微卫星和其他简单重复
微小结构变异
缺失、重复、串联重复、倒位
逆转录元件插入
SINEs 、 LINEs 、 ERVs
300bp～10kb
中等结构变异
缺失、重复、串联重复、倒位
大长度结构变异
缺失、重复、大串联重复、倒位
50kb 至 5Mb
染色体变异
常染色质变异、大的可见细胞遗传学缺失、重复、易位、倒位和非整倍体
～5Mb 至整条染色体
解析： 上图为 基因组变异。可以看到正常情况之下有很多类型，如单基因改变、小分子插入，短重复序列等，但有时有些改变是大范围的或出于关键的地方，因此被称为致病突变。
变异的后果为： (1) 导致基因功能改变。变坏则为致病突变 (disease-producing mutation) ；变好则导致功能进化 (Evolution) 。（ 2 ）不引起基因功能改变则表现为多态性 (natural variation 或 DNA polymorphisms) 。
（三）基因突变一览表
解析： 上表为基因突变一览表。可以看到 在 DNA 序列上，在 mRNA 结构、功能上有许多例子。
1. DNA 缺失、插入和倒位，可能是大片段，影响到染色体片段，或者是整个基因，或者基因当中数个外显子，引起基因庞大的功能改变，假如整个基因缺失了就会使得没有了 mRNA 。或者少数核苷酸改变，一般发生在外显子中，比较严重，此时需要了解缺失的数目是否为 3 的整数，若为 3 的整数倍就是 长度改变，增码或减码；若非 3 的整数倍，便是长度改变，移码突变。 若染色体倒位引起了基因了改变会发生 RNA 转录、翻译异常 ，如血友病。
2. 单核苷酸的取代，此时会有很多的情况：
① 启动子的改变，使得基因的启动和蛋白的转录发生问题。
②剪接信号的改变，使 mRNA 结构剪接异常，发生长度改变。
③ Poly A 信号的改变， 能使 mRNA 的稳定性出现问题。
④内含子内剪接信号类似序列的改变，能使得 mRNA 剪接异常，长度改变，功能异常。
⑤剪接信号类似序列的改变，能使得 剪接异常，长度改变，发生移码突变。
⑥中性突变，此时密码子的长度不变。
⑦错义突变 ，指的是 氨基酸取代 ，此时此 氨基酸变 为彼 氨基酸， 会导致 导致 其 二级结构、三级结构 的稳定性也 发生改变 。
⑧无义突变，即翻译提前终止。
⑨终止密码的改变，使得 mRNA 长度不变，但肽链合成延长。
⑩起始密码的改变，使 mRNA 长度不变，翻译有缺陷。
3. 动态突变，即多态性三核苷酸重复序列的扩增，但不转录。常表现在 一些神经肌肉疾病或者神经系统疾病中，如脆 X 综合征， Huntington 病等。由于在个体的发育过程中，这些重复序列的单元素在改变着，而且在传递的过程中改变着。如 Huntington 病通过母亲传递时，它重复的单元素可能不变，或者变化不大，但如果通过父亲传递时，就变的更大，而且大量增加。因此 Huntington 病（常染色体显性遗传病），如果父亲有病，其孩子无论是男孩或者女孩，其得病时间、发病时间要要比其父亲早，且病程会缩短。这种现象被称为早现现象。所以， Huntington 病如果父亲在 30 岁得病，其孩子可能在 20 岁就会得病，甚至十多岁时，而且父亲可能还没过世但孩子已经过世。
4. 甲基化异常，指的是某个 基因功能发生了改变，但做序列测定却没有任何改变，主要是由于翻译时胞嘧啶发生甲基化不一致所致。 此时可以通过一些甲基化敏感的 检测手段来进行检测。这种表观遗传学的改变它会导致基因功能关闭或者开放异常。
5. 调控序列。此时基因 本身的序列没有改变，基因的变异可能在很远的地方，但由于是一个调控序列，因此这些调控序列的改变，会影响基因功能。
解析： 上图为 DAX1 重复导致性别发育异常 。 正常的男性有 SRY 和 DAX1 ，而女性没有 SRY 。但当一个男性的 X 染色体的上的 DAX1 拷贝重复增加时，会出现个体不再是 46XY 男性，而成为外型表型是女性的情况。
（四）基因突变的 DNA 结构基础
基因突变的 DNA 结构基础：
1. 同源序列、重复序列，是发生重组、不等互换的热点，产生基因的缺失插入或倒位。
2. 串联重复 DNA 序列。在发生几个核苷酸缺失或插入的基因中，突变点附近常常有 2 ～ 8 bp 长的重复序列；串联三核苷酸重复序列导致动态突变，如脆 X 综合征、亨廷顿病；  串联重复小卫星 DNA 序列也同样会发生膨胀，  阻止基因表达，如Ｉ型进行性肌阵挛性颠痫 (progressive myoclonus epilepsy type I, EPMM1) 。
3. CpG 双核苷序列。在那些单核苷酸发生取代的基因中存在一些规律性的 DNA 序列特征。 CpG 双核苷序列为点突变热点， DNA 序列中 C 甲基化成甲基胞嘧啶，发生脱氨基后形成胸腺嘧啶，产生 C-&T 核苷酸取代。
（五）基因突变的不同类型举例
1 、不等交换
解析： 上图为 不等交换。 同源序列α珠蛋白基因里，α 1 、α 2 非常同源，进行互换后可能缺 1 个、 2 个或 3 个，若缺 3 个就是血红蛋白 H 病，缺 4 个即为水肿胎儿综合征，这都是不等互换引起来的。
2 、 血友病 A- 倒位型突变
血友病 A- 倒位型突变主要是由于 在血友病当中 8 因子在血液基因中有一些重复序列，它会折叠过来发生互换，互换时发生颠倒导致转录方向不同，最终导致基因功能的失去。所以在血友病甲里头有 40% 多的改变便是基因功能的缺失。
3 、腓骨肌萎缩症的突变
解析： 上图为腓骨肌萎缩症的基因序列及其突变。正常的基因应该有上图左边的重复序列，中间包着 PMP22 ；但是由于序列错开，相互配对后位置变化，形成了一个环，然后通过互换，一边却少了 PMP22 ，而另一边有两个 PMP22 ，就导致了产生了腓骨肌萎缩症 1 型 A 。这是一种压力敏感性的麻痹。此处正是由于重复序列的不等互换就会导致产生这种结果。
4 、移码突变
解析： 上图为移码突变。基因会分成不同的缺失、插入等情况。当在剪接时，可以出现 ATGGCT ，变为 ATTGCC ，也可以出现缺一个 G 或者重复插入的情况，最终产生不同的结果。如果它是编码序列的话，这可能是密码子改变，或错义突变，或是终止密码，而此处却会导致移码，出现移码突变，即核苷酸的一个点的改变导致基因功能异常。
5 、 CpG 双双核苷酸—为突变热点
解析： 上图为 CpG 双双核苷酸，为突变热点。由于 双核苷酸在某处变成了胞嘧啶，胞嘧啶脱氨基以后为鸟嘧啶，可以甲基化以后再脱氨基变成胸腺嘧啶，就会引起了 A2G 、 C2G 、 C2T 的改变。所以就是双核苷酸多态性，双核苷酸不是多类，而是 CpG ，是一个突变热点。
6 、 不稳定的三核苷酸重复序列扩展
解析： 上图为 不稳定的三核苷酸重复序列扩展。 动态突变就在这些序列当中，但重复序列的多少不一样。
解析： 动态突变—脆 X 综合征。
7 、调控序列的突变
调控序列的改变不是在据基因很远的地方，如面间肱型的肌萎缩，为常染色体显性遗传，它本来是两个基因中间是有一个序列是隔开的，但这个序列重复了多次以后，基因不表达，速度开始减少，当减少到一定的小范围时，结果该基因就表达了。一表达就产生肩肱型肌萎缩，面部、肩上的改变。如吹不起来口哨来、脸上表情比较呆板。它的改变主要是序列变短导致了基因的启动。
还有一个改变是多指。多指基因与指头形成有关系，一般形成六指、病指等，这个基因在上游很远的地方，它有一个内含子，如果序列发生一个核苷酸改变或者缺失，就会产生不同类型的多指或者是病指。所以在进行临床检测的时候，要注意到有些改变可能是调控序列在距基因外很远的地方，或者埋在基因内含子里。
8 、新生突变
解析： 新生突变示意图。需要注意的是：家族里前几代没有某个病，但是孩子却患了这种病。本来推测病孩的父母一定有一个为携带者，但进行检查发现，孩子有突变，父母双方都没有，而且孩子的确为亲生子。有时会有某种疾病很严重，孩子活不大，或者到成人也不能够生育，因此去世后这个基因就丢失了，也不可能在家族里再发生。但之所以会发生这种情况，是由于新生突变的原因，由于孩子基因组发生了改变，改变可能是减数分裂当中发生的差错，也可能发生的更早。
在父母的生殖腺里或者父母的体细胞里，就有一定的改变，但是由于这所占的比例太少，没有影响到父母的表型，检测时也可能检测到外周血里有少数的改变，但是也没有症状。如隐性的 X 连锁，可能是母亲生殖细胞的改变，或者母亲的母亲有改变，但是潜伏下来了，传给男孩子，男孩子都是正常基因，若传给女孩子，可能为突变基因，当这个女孩生了个有病的孩子时就暴露，去检查时，其母亲也有改变，外祖母也有改变，因此，当不是传递或者传递不太规律时一定要想到新生突变。新生突变可能在生殖腺发生减数分裂或者生殖腺在自身的扩增的增殖过程当中发生了嵌合。也可能完全是体细胞的，而生殖腺内没有。此种情况常见于肿瘤。关于新生突变，在遗传咨询里很重要，一定要解释这些问题，而且新生突变如果减数分裂中发生偶然事件很难，但如果是生殖腺嵌合，或者是患者本身是隐蔽的携带者，那么机会就很高。
解析： X 连锁基因新生突变。 X 连锁为男性得病，约为 25% 的，是在减数分裂时发生的，为母亲来源的，也可能是母亲的生殖腺嵌合或者体细胞嵌合，而母亲的改变是来自其父亲的生殖腺的突变，甚至更早，在父亲的母亲生殖腺的减数分裂时发生的，或者更上。这种病 可发生在不同的个体发育阶段和世代。 因此我们一定要注意再次生育的时需要产前诊断。
解析： X 连锁隐性遗传病。 新生突变来源于外祖父时，要警惕父源生殖腺嵌合。
基因突变中，关于新生突变不正确的是（）。
A. X 连锁基因新生突变可发生在不同的个体发育阶段
B. 新生突变来源于外祖父时要警惕父源生殖腺嵌合
C. X连锁基因新生突变可发生在不同世代
D. X连锁基因新生突变再次生育无需产前诊断
A. X连锁基因新生突变可发生在不同的个体发育阶段
B. 新生突变来源于外祖父时要警惕父源生殖腺嵌合
C. X连锁基因新生突变可发生在不同世代
D. X连锁基因新生突变再次生育无需产前诊断
正确答案：D
解析： X 连锁基因新生突变。可发生在不同的个体发育阶段和世代。需要注意再次生育，要产前诊断。新生突变来源于外祖父时，要警惕父源生殖腺嵌合。 故D不正确。
（六）基因传递及常染色体与 X 连锁的各种疾病举例
解析： 上图为基因 T 在家系中的传递示意图。需要注意的是 在家族世代传递的时候，不能说是病，而只能说等位基因。若 T 为显性，当父母都有 T 时，恰巧赶到孩子时为纯合子，就会把所有 T 的症状都显示出来。
解析： 上图为常染色体显性疾病家族性高胆固醇血症的基因传递示意图。可以看到结婚后 T ，每个都有二分之一的机会获得以上的分布，然后再形成新的基因组成或是标记。 因此 世代传递的是等位基因，而是否为病理上的传递，主要取决于遗传规律。如果为显性遗传病， T 为标记者，是致病基因，会永远的传下去的。
解析： 上图为 常染色体隐性遗传疾病苯丙酮尿症的传递示意图。 苯丙酮尿症是有苯丙酸羟化酶缺陷引起来疾病，为常染色体隐性遗传。可以看到隐性遗传与显性遗传不同了，在一定情况之下，不是世代传递，而可能在同胞中有多人患病。在临床中，常可看到此种情况。
解析： 上图为 X 连锁隐性遗传病的传递示意图。 可以看到女性携带着基因，她可能不得病，但是不幸莱昂化会得病，男孩得到了就得病了。其交叉、隔代等都不严格，女性携带者不患病，但可能传给后代。有时有家族史，有时却并没有家族史，此时要考虑新生突变。
总之，在家系当中世代传递的是等位基因，或者是突变的等位基因。病是不是传递，取决于这个病的遗传方式。常染色体显性遗传得到突破等位基因就会得病，得不到这个等位基因就不得病；在隐性遗传当中得到父母两个突变基因，变成纯合子得病，杂合子不得病，所以要具体分析。不能简单说遗传病是世代相传的，而要看它的规律是什么。另外就是在解释这些问题的时或在提供遗传咨询时也要注意。
本节课首先基因的结构、选择性剪接方面讲述了基因的基本知识；然后介绍了基因突变的基因突变、基因组变异，并从DNA序列改变，mRNA结构、功能改变对一些疾病进行了介绍；最后介绍了基因突变的 DNA结构基础及新生突变。以便帮助临床医生提高对遗传病认识。该课件为推动临床上认识遗传病、规范诊断和治疗遗传相关疾病起到了积极作用。