独家揭秘：谁在垄断原料药市场，他们为何愿意铤而走险？
作者 | 雨中一闪雷
来源 | 健识局（jianshiju01）
全文3258字，阅读需要6分钟
日前，一则“某原料药涨价99倍”的新闻在医药圈刷屏。
不可否认，原料药垄断已经成为业内公开的秘密，也是医药行业的“顽疾”。笔者认为，多数原料药企业为追求利润，自觉做了垄断方的同谋。
据业内知情人士透露和媒体报道，目前原料药垄断主要集中在山东、安徽、河南、湖北、浙江等省份的部分市县，垄断方较为集中，且屡屡作案，足以有与国家法律抗衡之势；目前垄断的品种，更是可以从全国各省药品集中招标采购平台通报的短缺药品清单中窥见一斑，据不完全统计，葡萄糖酸钙、多巴酚丁胺、甲硝唑、替硝唑、肌苷、缩宫素、依沙吖啶、维生素K1等都在其中，看一看下表，是不是有很多熟悉的身影？
(数据来源于江苏华招网)
但在整个原料涨价事件的背后，暴露出更多的是在国家法律层面的监管缺失，而违法者则更是在法律面前表现得愈加狂妄、放肆、藐视。
谁在垄断原料药？
从媒体报道和官方处罚的通报中可以看出，原料药垄断的幕后黑手是一小撮常钻法律空子、不断更新违法手段的人，而且通过近期的媒体报道，更是愈演愈烈，他们为何愿意铤而走险，实现最后的疯狂？
日，国家工商总局发布公告，对垄断水杨酸甲酯原料药的武汉新兴精英医药有限公司开出220.9221万元的罚单。 　
日，国家发改委官网又通报了对有原料药垄断前科的山东潍坊隆舜和医药有限公司暴力阻碍反垄断调查的处罚公告，这是国家发改委开出的首张阻碍反垄断调查罚单。两张罚单将原料药垄断问题再次曝光于公众面前。 　
日，国家发展改革委对浙江新赛科药业有限公司、天津汉德威药业有限公司滥用市场支配地位，以不公平高价销售异烟肼原料药以及无正当理由拒绝交易一案依法作出处理决定，对两家公司罚款共计44.39万元。
这一小撮人究竟是谁？从业内掌握情况来看，主要是一些医药经营公司，这些医药经营公司前身主要靠其他的行业发家(比如炒房团、股市资金等非长期、本着捞一把就死的非实体企业)，然后转战医药市场，嗅到了原料药垄断能暴利的机会。
其惯用的伎俩与手法也是业内公开的秘密：条件之一是有巨额资金(因为要笼络买通原料药厂家、控制制剂厂家的销售总经销)，医药经营公司往往与关联公司一起，分头与某一种原料药的不同生产厂家接触，以高出市场的价格向各厂家买断产品，获取代理权，最终成为该原料药事实上的全国总代理。
此后，经营公司与下游制剂企业接触，一边抬高原料药价格，一边胁迫企业索要回扣和保证金，或者要求回购全部制剂。如果制剂企业不答应，就买不到原料药，制剂企业面临减产甚至停产的危险。而如果遭到查处，经营公司往往换个“马甲”，修整几年后，又会死灰复原，卷土重来。
为何愿意铤而走险，实现最后的疯狂？
从操作层面来看，垄断小品种原料药的成功概率更大。小品种原料药生产厂家少且年产量和销量有限，垄断投入少、收益大，这吸引了大量的投机者。
“如果有100%的利润，资本家们就会铤而走险；如果有200%的利润，就会藐视法律；如果有300%的利润，便会践踏世间的一切”，这一段话正是原料药垄断商生存的经典法则，正是在巨大的非法利润诱惑之下，他们更愿意铤而走险。
以近年来被垄断的水杨酸甲酯原料药为例，在2015的销售量还不到200吨。对原料药生产厂家来说，环保和生产成本带来的压力较大，垄断方抛出诱人的高价购买价格，就能买断药厂的全部产出，独占全国市场份额。据当时媒体报道2011年的盐酸异丙嗪原料药，媒体估算垄断方顺通医药从中获得的利益可能近亿元，而当时的官方处罚通报罚款仅为700万元。
业内已公开的秘密原料药葡萄糖酸钙的垄断情况，其中葡萄糖酸钙注射液(10ml:1g)属于国家基本药物目录和常用低价药，其制剂价格由原市场正常的市场价格0.90-1.8元，现在价格暴涨至90元(上涨100倍)，现已在全国药品集中采购平台通报的短缺药品清单中被6个省份(广西、宁夏、云南、贵州、湖北、辽宁)纳入短缺药品清单通报，据不完全测算该药品全国市场份额每年是2亿支的用量，其按上涨后的利润，大家可以展开想象力，这丰厚的利润能让人……
再如，业内人士透漏的华中某省的某医药公司垄断的替硝唑原料药，将其替硝唑制剂的替硝唑注射液、粉针等国家基本药物的品种供应价格上涨5倍，导致中标价格便宜的替硝唑制剂纷纷停产，基层配送率不到30%，而基层医疗被逼采购他们控制的中标价格较高的替硝唑制剂予以替代。按其某省基层通报的采购数据，放大到二级以上医疗机构该省估计销售近1亿，其医保资金又被迫白白消耗了多少？
《反垄断法》能解决原料药垄断？NO
党的十九大提出，要以人民健康为中心，把人民身体健康作为全面建成小康社会的重要内涵，这是人们对美好生活向往的基础。然而，从体量上来看，原料药垄断市场份额有限，并不是原国家发改委(现职能移交到国家市场监督管理总局)反垄断的重头戏，原料药垄断的隐蔽性和企业阻碍反垄断调查的行为，给原料药反垄断增加了难度，从目前官方公布的通报处罚与业内人士认知的反差，折射出发改委在原料药反垄断调查中所受的阻碍之大，当然寄希望于新成立的国家市场监督管理总局能力挽狂澜，那更是任重而道远。
立法是关键——乱世之下，必用重典
且看相关反垄断法中涉及的条款：“……，没收违法所得，并处上一年度销售额百分之一以上百分之十以下的罚款；”而其药品管理和实施条例中假劣药品关于“没收药品销售违法所得”，并处罚都是销售额的1-3倍或3-5倍等；而在公开报道的原料药垄断案件中，涨价获取暴利近几十倍之后，处罚上一年度销售额1%~10%的罚款，这点罚款是不是有点太那个啥……(九牛一毛，隔靴捎痒)
笔者认为，原料药反垄断监管之难，还在于法律惩处力度太弱，违法成本太低。市场的行为依靠人治、搞“专项整治”、“领导小组”是不可持续的江湖救急之策。乱世之下，必用重典，重新梳理涉及垄断法规，依法治理才是上策。在其他一些国家，垄断商可能被判刑，但在我国《反垄断法》的法律责任条款中并没有引入刑事责任。
姑且立法太久，路漫漫，但是联合相关执法部门应尽快启动司法联动机制与诚信黑名单管理制度，出台相关原料药垄断行为与刑法衔接的相关司法解释条款不是难事，将其纳入社会信用体系黑名单管理也是轻而易举之事。
这就犹如之前的“酒驾入刑”一样，更犹如医药圈内原来“研发数据、临床数据造假是公开秘密”的事件一样，“两高”司法解释一出，一把利剑之下，通过不断提升违法成本的法律威慑，让价格操纵者付出倾家荡产、锒铛入狱的巨大代价。有了这样的严厉处罚，价格操纵行为才会大大减少，纳入社会诚信黑名单，在公司开立、法人及涉案人员高端消费等等方面，让其在社会体系中处处受阻，无立足之地。
而从上述已经公开的案例来看，企业被查出有垄断行为，往往只是一罚了事(说白了，那点罚款，就是一点茶水钱，不可能击中要害，釜底抽薪)，哪一个案例都是非法的暴利减去不痛不痒的罚款等于赚得的眉开眼笑，也正是在这种畸形、可持续铤而走险的数学财务游戏中，他们是今朝有酒今朝醉，乐不思蜀，相反处罚之后，哪一个不是赚得金盆满钵?
执法必严，违法必究
从目前官方公布的通报案件与业内人士已熟知的原料药垄断品种数量的反差，就足可以看出，目前国家相关执法部门或将存在监管、执法缺失的问题。
据业内人士透露，对于这类的案件，基本都是投诉无门，举报无路，一些制剂生产厂家原本那一点公德之心也逐渐被失望与绝望沦陷为帮凶。这里面是否存在某些政府相关部门不敢担责，不愿意作为的问题，是不是还有有一些利益勾结、睁一只眼闭一只眼的懒政行为？
未来，笔者相信时间会给予答案，一些案件线索被举报而不能及时受理、追踪案件线索，而是坐，等，看，非要等到舆论发酵、媒体曝光、领导批示？
愿在廉价药品的采购之路上，不要再上演《我不是药神》的天价，更是期盼国家相关部门能持续对医药领域违反《反垄断法》的问题高度重视，立即行动，保持高压态势，尽快启动与刑法的司法衔接和社会诚信黑名单管理制度，不断加大执法力度，对那些价格垄断、非正当竞争、破坏药品市场秩序、损害国家医改政策及民生权益的行为予以严惩，促进医药领域竞争秩序规范，保护广大患者利益。
（本文为行业作者投稿，不代表健识局观点。）
编辑：Shirley
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今日搜狐热点人药都面临断供，兽药原料更是断货的断货，涨价的涨价！
不少原料药的价格已经较前几年提高了二三十倍，尿酸原料药价格几年前为30~40元/kg，近两年一度上涨到900元/kg，最终由政府部门介入才得以继续生产。
前几天，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布一则预警通知，涉及81种不能正常供应配送的药品，其中：12个药品由于原料、企业生产线改造等原因而造成产能不足；13个药品由于采购不到原料而停产；17个药品以原料药价格上涨、中标价格低为由不能正常供应。
13家因采购不到原料导致部分药品停产的药企中，包括一家浙江药企。而实际上，受到原料药紧缺影响的浙江药企不止名单上的这一家。
在制药这行干了30多年，浙江某药企的负责人胡坤（化名）很少像现在这么焦躁。他刚刚收到员工整理上来的报价单，5种原料药被经销商垄断，其中马来酸氯苯那敏（又名扑尔敏，主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状）一个月涨到58倍，从400元/kg涨到23300元/kg。
“这（价格）太离谱了。”胡坤说，总经销还给了他另一个方案，“原料药供货价格涨一倍，但药品销售每片给他们返利0.05元。”
仅以目前已涨价的几种原料药来核算，胡坤厂里一年的原料成本至少增加180万元。听上去不算多，但情况正变得糟糕。“今年的原料药展会，很多原料药厂不肯签合同了。”在他看来，这是个信号，“原料药价还得涨！”
一个奇怪的陌生电话
三年前，差不多也是这个时候，胡坤厂里的采购员接到一个陌生电话，说以后肌苷（一种用于白细胞减少症、各种心脏疾患及慢性肝炎、肝硬化等的原料药）供货都跟他联系，他们是“全国总经销”了。
“开始我们以为是诈骗电话，结果跟原本供货的原料药厂一联系居然是真的。”胡坤忍不住吐槽说，“总经销”不过是个名头，“实际上就是垄断，全国肌苷原料的生产企业不过两三家，所有供应都被他们捏在手里。”
肌苷被“总经销”后的第一件事就是涨价：2015年7月，肌苷价格从92~95元/kg一下子涨到200元/kg，涨幅超过100%；今年7月涨到600元/kg。三年涨了5倍。
“两年前我见过他们一次。”胡坤说，通常这些总经销商都是通过电话或微信与制药厂联系，甚至签合同都由第三方出面，“这样就算出了问题，追究不到他们头上。”
那次见面是因为对方想垄断胡坤厂里生产的一种肌苷产品。原本这个等级的商务谈判用不着胡坤出面，但他借销售副总的名头偷偷参加了：“我就是想知道躲在幕后捣鬼的到底是什么人。”
来人一口湖北普通话，说起制药一问三不知，给出的条件却相当优厚。“对方要求包销，供货价给我提30%，合同期两年。”后来胡坤才知道这基本是总经销商们的“模式合同”：包销两到三年，供货价涨30%~50%。很少有原料药厂会拒绝这样的条件。“一不用担心销售，二能多赚钱，谁不愿意？”
一种原料药一个月涨到58倍
市场已经跟三年前不同，胡坤手上的原料药垄断清单从2种变成了5种，看趋势还会更多。其中马来酸氯苯那敏，被垄断后价格从400元/kg飙升到23300元/kg，一个月里涨到58倍。
为什么不另寻供货渠道？“我也希望另有渠道！”
国内拥有马来酸氯苯那敏原料药批文的生产企业只有6家。“但实际上真正在生产的只有两家。”胡坤坦言，批文闲置是很常见的情况，“原料药市场一直供需波动不大，价格稳定，基本上两三家大药厂占据九成以上的市场份额。因此垄断市场、操纵价格变得比较容易。”
马来酸氯苯那敏“被总经销”就是典型的例子。去年12月底，沈阳新地被举报违法违规生产马来酸氯苯那敏，后经国家食品药品监督管理总局查实，被收回GMP证书。此后，河南九势药厂一家独大。
“当时业内就传言扑尔敏要被垄断了。”两个月前，这种担忧变成了现实。5月份时，采购员去订货，从河南九势拿到的不是原料药，而是一个总经销电话，“我们没有经销权了，拿货找他们”。
58倍的原料药成本涨幅，估计很多药企的生产都将受到影响。“虽然扑尔敏是小品种原料药，但生产的成药都是抗过敏、抗感冒的平价药，背后涉及近千亿元的市场需求量。”胡坤说，他们厂由扑尔敏加工的成品药出厂价也不过1块多，如果成本上升那么多，他只能暂时停产。
业内人士称，原料涨幅过快，药企要么停产，要么涨价，最终都是老百姓买单。
记者查询了国家食品药品监督管理总局官网，用马来酸氯苯那敏直接命名的药品批文有421个，含有马来酸氯苯那敏成分的药品批文则超过2100个，其中就包括鼻炎片等用量很大的常用药品。
小品种、大用量，也是总经销商们挑选目标时的两大准则。“小品种，意味着这种原料药的生产企业不多，容易商谈，大用量则说明获利空间大。”
然而这种情况逐渐恶化。在最新被垄断的原料药品种中，“葡萄糖”赫然在列。葡萄糖是一种涉及药品批文近5000个的大品种原料药，单葡萄糖注射液一项每天的用量就不计其数。“我没想到他们的胆子会那么大，连大品种原料药都敢炒。”胡坤说，他听到的最新消息是连做葡萄糖吊瓶的玻璃瓶生产企业都有人找上门去谈“包销”了。
药企为何敢怒不敢言
被波及的不止胡坤。记者随即致电两家浙江药企，对方承认原料药涨价“确有其事”，但对其中细节、涉及的供应方，守口如瓶。
今年两会期间，康恩贝董事长胡季强就曾公开表示，不少原料药的价格已经较前几年提高了二三十倍，尿酸原料药价格几年前为30~40元/kg，近两年一度上涨到900元/kg，最终由政府部门介入才得以继续生产。
既然这已经是一个业内公开的秘密，为什么多数药企闭口不谈？
“没法谈，（我们）不可能去讨价还价，怕他们不给货。”胡坤直言，一旦风声透出去，“对方（指总经销方）一查就知道，知道了就断供，我们只能停产。”
一个摆在胡坤面前亟待解决的问题是：已经中标的政府采购大单怎么办？
“中标后弃标就得上政府黑名单，以后再参加招投标就受限、接不了大单，如果按原订单生产，实在亏不起。”胡坤说，以前也有过接了订单后原料药涨价的情况，“亏10%~20%，咬咬牙也就做了，可现在涨得实在是太多了！”
午饭时，胡坤碰到了销售部经理，说已经起草好了政府招标产品调价申请，准备第二天递交给上级主管部门。
能不能被批准？胡坤不知道，或许会被视为无理申请，驳回。
几天后，胡坤在朋友圈里发出了一张最新的原料药涨价表，目录表已经从记者初见的5种，变成14种。
最高涨幅纪录被刷新：苯酚从230元/kg涨到23000元/kg，涨99倍。
省医药行业协会秘书长陈传莹：
原料药价格暴涨不可持续
刚刚挂断一家药企的电话，陈传莹有些无奈地笑笑，又是来请她出面协商采购原料药的，作为浙江省医药行业协会秘书长，这样的电话今年她已经接了不少。“科研用（原料药）还能想想办法，生产用的量大，哪里能协调？”陈传莹告诉记者，去年年底中国医药企业管理协会专门针对原料药价格上涨情况作了调查。
去年7月底，浙江省物价局曾转发国家发展改革委对浙江新赛科药业有限公司、天津汉德威药业有限公司滥用市场支配地位，以不公平高价销售异烟肼原料药以及无正当理由拒绝交易一案依法作出处理的决定。上述两家公司的行为被认定为“价格垄断”，因此被罚款44.39万元。
相对于非法所得，罚的几十万元不痛不痒。原料药走所谓“协议价”“经销价”，在业内早已不是秘密。“情况多少知道，但真要查又很难。”陈传莹说，“抱怨多于举报”。
“不过原料药的垄断价格不可持续，原料药、药用辅料关联审批马上要开始了。”陈传莹比较乐观，她说去年12月《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）》开始公开征求意见，这意味今后原料药不再单独发批准文号。“也就是说制剂企业可以自己找原料药企业生产原料药，只要质量符合标准，申请关联审批就可以，原料药再要垄断出高价的情况将有所缓解。”
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药厂发出涨价通知 翻倍！
昨日（ 8月20日），有医药界人士向赛柏蓝透露，目前，100片一瓶的复方甘草片供货价格涨到了10.54元。相比于原先5元左右的供货价翻了一倍左右。
来源 |　赛柏蓝 &作者　｜　遥望昨日（8月20日），有医药界人士向赛柏蓝透露，目前，100片一瓶的复方甘草片供货价格涨到了10.54元。相比于原先5元左右的供货价翻了一倍左右。复方甘草片涉三十余家企业据其透露，复方甘草片原来部分企业供货价在五元左右，现在多家企业的出厂价都出现了上涨，目前大致在&12元&。&&&?&据业内人士透露，到达药店终端时，复方甘草片的定价可能在24元左右。赛柏蓝查询复方甘草片有36条批准文号，涉及多家药企，如昆药、海南制药、修正、华润双鹤、神威、东北制药等。价格长期涨幅不大另据了解，复方甘草片近年来的价格一直比较稳定涨幅不大，效果却非常明显。关于复方甘草片，众所周知是止咳常用药。但实际上其成分表中主要起镇咳作用的是阿片粉（鸦片），有成瘾性，连续服用可形成药物依赖。在中国，复方甘草片2005年被定为凭处方才能购买的处方药。另外，原国家食药监局总局，2009年、2013年分别发过通知，要求加强对含可待因复方口服溶液、复方甘草片等特殊药品的购销管理，发现大量购买者需上报。日前，国家药品审评中心还就含可待因类感冒药说明书修订要求公开征求意见。有专家认为这类阿片类感冒药对于18岁以下人群风险更高，在美国复方甘草片更直接是违禁品。可能由于上述原因，目前复方甘草片在许多药店并不好买到，据知情人士透露，目前，农村地区使用的相对多一些。药品涨价备受争议据知情人士透露，此次复方甘草片的涨价在业内是颇有争议的。首先，涨价是部分药企的动作，有些小型药企价格仍然维持在原来的水平。对于部分药企的涨价动作，知情人士表示这种做法“不合适”。他们的理由是，目前，复方甘草片的价格虽然不高，但是在产的厂家也不少，说明还是有一定利润空间的。另外，复方甘草片市场需求量很高，出厂价格上涨会影响招标价，增加医保支出，还会加重消费者负担。但是，也有部分业内人士和消费者并不认同这一看法。赛柏蓝了解到的情况是，他们认为复方甘草片止咳效果明显，但是目前不好买到，如果适当的价格上涨，可以保证供应是可以接受的。另外，有业内人士认为，一些生产低价药的工业企业其实境况是不容乐观的。一方面，他们的药品价格长期被压低，各种成本支出上涨，利润空间不断压缩；另一方面，轻微的调价动作，就可能被扣上垄断、牟利的帽子，承受道德层面的压力。尊重利益，才能保证供给药品涨价的是是非非虽然不好判断，但是有些事实不容忽视。8月20日，贵州省卫计委公布第一批短缺药品清单，清单涉及别嘌醇、地高辛、鱼精蛋白、阿托品、葡萄糖酸钙、丝裂霉素、异丙嗪等21种药品。近日，甘肃省药品和医用耗材集中采购工作领导小组办公室发出通知，公布2018年甘肃省急救短缺和直接挂网药品目录，其中包括阿苯达唑等144种短缺药品。此外，陕西、江西等省份纷纷建立短缺药品供应保障制度，为的就是应对药品短缺问题。有数据显示，2015年底，我国500多种国家基本药物已有340余种出现短缺或消失。说到短缺药品，原因不外乎是价格低、用量小，生产企业的合理利润空间无法保证。关于药价，在目前的药品招采环境下，表现颇为两极。有些药品虽然定价畸高，但是十分畅销，有些药品一降再降最终不得不退出市场。当然，个中原因涉及医药行业的诸多环节，但是，这一现象能给业内人士的启发是一方面，不恰当的手拿了药价虚高的钱，需要压缩、挤水分。另一方面，要维护医药市场的良性运转、供需平衡，还得尊重市场主体的经营自由和利益底线。虽然一直以来，药品被舆论赋予了这样、那样的道德色彩，但是药品仍然是一种商品，药企仍然是盈利机构，如果其生产活动无法带来合理的利益回报，那企业及其产品也就没有了存在的可能性，药品短缺也就将发生。
本文来自众说号，仅代表健康界众说自媒体观点。
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健能隆介绍
1. 基于Fc融合蛋白的Di-Kine双分子技术平台
1.1 国际市场
1.2 国内市场
1.3 键能隆的产品线
(1) F-627(贝格司亭)
● F-627的优势与前景
(3) F-652(普罗纳亭)
● F-652前景:突破性进展+孤儿药资格
● 重组人生长激素的背景与国际市场分析
● 重组人生长激素的国内市场分析
● F-899的前景
2. 基于双特异性抗体的ITab免疫抗体平台
2.1 双特异性抗体的背景、产品与国内外研发进展
2.2 键能隆的抗体产品
(1) A-337(EPCAM+CD3):恶性实体瘤腹水
(2) A-319 (CD19+CD3)
(3) A-320(CD20+CD3)
(4) 双特异性抗体产品前景
3. 管理团队分析
7月，亿帆鑫富临时董事会及临时股东大会通过非公开发行A股股票方案，募集资金中7亿元(加上自筹共10亿元)用于收购Darga等六方持有DHY& CO.LTD.的53.80%股权，DHY没有开展实体生产经营活动，主营业务为对健能隆医药技术(上海)有限公司进行股权管理，届时健能隆将成为亿帆鑫富的间接控股公司。
健能隆介绍
键能隆目前尚无产品上市，那么究竟是怎样的背景，让亿帆鑫富一掷十亿呢？根据信息披露，健能隆创立于2004年，致力于面向全球医药市场开发生物药，主要针对肿瘤和自身免疫性疾病等,这些药品按照国际标准进行研发、临床试验，是国内第一家在美国进入II/III期临床的生物药研发企业，未来将在在美国、欧洲等成熟市场申请注册，具备在全球主流国家和地区上市销售的资质。
公司建有两个创新平台：Di-Kine双分子技术平台和ITab免疫抗体平台，这是键能隆的核心竞争力，正是这两个平台打下的基础，才衍生出一系列生物新药的产品线。
1. 基于Fc融合蛋白的Di-Kine双分子技术平台
目前全球药物的研发重心正逐渐从化学药向生物药转移，但除了抗体外，大多数生物大分子半衰期较短，为了保证疗效，患者必须接受频繁或者高剂量给药，这样不仅带来痛苦和经济负担，还容易引发不良反应。研究人员通过对生物大分子进行改造来延长半衰期，最早采用的是用聚乙二醇(PEG)修饰，即将惰性亲水高分子PEG偶联到蛋白或多肽类药物的氨基、羧基、巯基或其他特定的基团上，增加分子量来减缓其在肾脏的清除，延长半衰期，从而实现药效的的长效化，但是PEG化也存在诸多缺点：①PEG修饰后蛋白质分子量骤然增加，经血液向目标组织输送速度受到限制；②PEG偶联到蛋白质表面时会破坏会遮蔽活性位点，造成生物活性下降。
目前研究人员常用一些半衰期较长的天然蛋白和效应大分子融合，以延长半衰期，并取得了长足的进展，主要使用的蛋白有：IgG的Fc片段、人血清白蛋白(HSA)和转铁蛋白(Transferrin)、非结构蛋白(XTEN)和人绒毛膜促性腺激素hCG的β亚基的羧基末端肽(CTP)，目前获批上市的大多数是Fc融合蛋白，键能隆的双分子技术平台也正基于此。
1.1 国际市场
该类产品一般将内源性的受体、配体或具有其他生物活性的功能蛋白与Fc片段融合而产生新蛋白，由于Fc片段结合新生儿Fc受体(FcRn)后通过再循环机制躲避了溶酶体的降解，加上融合后分子量增加，降低了肾脏清除率，因而半衰期明显增长的同时也完好的保留了功能蛋白的生物学活性。
该类药物一经上市便受到了极大的关注，截止至目前FDA批准上市的Fc融合蛋白药物有12种(包括安斯泰来的退市品种Alefacept(Amevive))，从适应症看，上市的Fc融合蛋白药物涉及自身免疫性疾病、眼科病、糖尿病、血液系统疾病、肿瘤和一些孤儿病，作用机制可分为影响体内配体-受体介导的信号通路或者直接补充体内缺乏的功能蛋白，具体信息见表1。
备注补充：日，FDA宣布批准诺华旗下Sandoz开发的生物类似药Etanercept-szzs (Erelzi)上市，其原研为安进的Etanercept/依那西普 (Enbrel/恩利)，用于治疗多种自身免疫性疾病，是FDA批准的首个Fc融合蛋白类生物类似药。
从销售额看，其中安进/辉瑞的的恩利(依那西普?)近两年全球销售额85.38亿和86.97亿美元，在全球单品种销售榜上排在前五，远超罗氏旗下的金牌单抗药(利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗)。眼科药阿帕西普/Aflibercept在11年上市后，在给药周期和费用上胜于罗氏的同类药物雷珠单抗，销售额从12年全年8.55亿美元增长到15年的40.39亿美元，市场扩增十分迅猛。另外有3款14年刚上市的药物，分别是Efmoroctocog(治疗甲型血友病)、Eftrenonacog(治疗乙型血友病)和度拉鲁肽/Dulaglutide(治疗成人II型糖尿病)，在15年也就是上市第二年销售额就破亿，前景也值得关注。
由于融合蛋白药效时间增加，市场对其十分看好，具体到个例，如GLP-1受体激动剂类药物：市场规模从10年的11.1亿美元增长到15年的39.29亿美元，年复合增长率29%，其中诺和诺德的利拉鲁肽牢牢占据市场2/3份额；但14年以来长效类GLP-1受体激动剂上市，销售数据快速攀升，尤其是礼来的度拉鲁肽，上市第二年就取得2.5亿美元的不俗业绩，这成功的背后就是Fc融合蛋白技术,将半衰期从13小时提高到5天，使得患者可以每周仅注射一次药物，极大的改善了患者管理,也极有可能打开利拉鲁肽统治市场多年的局面。
而在研药物中，安进旗下治疗卵巢癌的Fc融合蛋白Trebananib在III期数据未达预期，已经终止临床。目前在美国进入临床试验阶段的药物中，键能隆占了两款，研发进度并不落后于其他国际巨头。
1.2 国内市场
康弘药业研发的康柏西普(Conbercept,朗沐)是唯一上市的国产Fc融合蛋白类创新型生物药，作用机制与阿帕西普(Aflibercept,Eylea)相同，获批用于治疗新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性(wAMD)，另外病理性近视(III期)、糖尿病黄斑水肿(III期)和视网膜静脉阻塞(II期)等适应症在临床试验中，其半衰期4.2天也接近阿帕西普的5天，2015年康柏西普销售额为2.67亿，而2016年上半年销售额更是达到2.24亿元。IMS数据显示康柏西普与雷珠单抗在样本医院的使用数量比例为47% 和53%(阿帕西普未在国内上市，治疗wAMD的进口药主要是雷珠单抗),和国外销售情况一致，说明Fc融合蛋白在疗效上也不差于单抗。
国内除了键能隆的F627和F652分别进入临床II期和I期外，上海美烨生物科技有限公司的“注射用重组人促红细胞生成素-Fc融合蛋白”也进入了临床I期，适应症为慢性肾功能衰竭引起的贫血。另外百泰生物、齐鲁制药、科新生物和复旦张江的Fc融合蛋白也获得临床批准，其中齐鲁制药和复旦张江的分别是7类和9类生物制品，原型分别为Romiplostim和依那西普。而百泰生物和科新生物均申请了1类生物制品，百泰的功能蛋白采用了GLP-1的相似物Exendin-4，适应症为II型糖尿病；科新生物用IgE的重链ε链为功能蛋白，希望通过阻断体内IgE与高亲和力受体FcεR I介导的过敏反应信号转导，治疗哮揣等超敏反应性疾病，两者均已申请国内外专利，尚无同类产品上市或进入临床。
在申报临床的Fc融合蛋白中，康宁杰瑞的两款产品值得关注：
①FSH-Fc (KN015):人促卵泡激素FSH在临床上用于不孕不育症的治疗以及辅助生殖治疗，而体外受精等辅助生殖手术一个疗程需要8-12天，传统的FSH产品在人体内半衰期较短(34小时)，患者需要每天给药；默沙东的CTP修饰的长效型产品Corifollitropin alfa (Elonva)的半衰期69小时，但还是无法满足一个疗程的需要，需要在疗程后期补充注射,而且容易出现卵巢过激综合症。KN015无论在药效上还是半衰期上都可以满足在一个疗程只注射一次的要求，降低了给药复杂性，避免了由反复注射引起的副作用，实现真正的“长效”。
②PD-L1 SdAb-Fc (KN035):单域抗体(SdAb)源自骆驼、羊驼等骆驼科动物和鲨鱼等软骨鱼体内，是一种天然缺失轻链却依然功能完善的“重链抗体”，分子量较小，因此半衰期短。KN035除了以高亲和力结合PD-L1分子，并有效阻断PD-L1与PD1以及CD80之间的相互作用，另外与已上市及开发中的PD1及PD-L1抗体需静脉注射和低温保存相比，KN035常温下稳定、可皮下注射，从而降低生产、运输和使用成本，提高临床用药的依从性。
可以看出国内的Fc融合蛋白虽然起步较晚，但是并没有一味的仿制，在功能蛋白选择和设计上都创新，针对的适应症也基本是国内大的病种，而且部分产品的研发进度在国际上领先，因此未来国内企业在Fc融合蛋白市场上的前景可以期待。
1.3 键能隆的产品线
双分子平台在每个Fc片段上各自连接了一个细胞因子，由于Fc片段的二硫键结合形成二聚体，这样每一个Fc融合蛋白就形成双分子结构。大部分细胞因子的受体激活过程中，配体结合后的受体二聚化是其中一个重要的步骤。因此，双分子的细胞因子与普通型相比，除了Fc融合带来的长效性外，还具有更强的生物学活性。而且改变细胞因子的种类，也可使其具有较大的后续开发潜力。键能隆的产品连接的主要是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-22(IL-22)和人生长激素(hGH)，针对的适应症包括嗜中性粒细胞减少症、帕金森病、移植物抗宿主病、急性酒精性肝炎和肌肉萎缩。
(1) F-627(贝格司亭)
F-627(贝格司亭)是新一代重组长效型人粒细胞集落刺激因子(G-CSF), 其功能分子G-CSF和另一类集落刺激因子GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)在临床上都是主要用于治疗肿瘤患者因放化疗引起的粒细胞减少症，防止感染或者其他并发症，是辅助肿瘤治疗的常规手段。
而从全球销售情况来看，G-CSF市场份额基本被安进的产品占据: 安进在1991年推出了全球首个重组人G-CSF产品非格司亭/ Filgrastim (Neupogen)，在临床治疗上被广泛使用，近20年的销售额一直稳定在10亿美元以上；而其他公司虽然也有G-CSF产品上市，但是受销售区域限制，均无法对安进的产品形成挑战。安进在2002年又推出了全球首个长效G-CSF药物Neulasta，销售额在第2年便超越Neupogen，之后一路攀升，2015年全球销售额已达48亿美元，不仅垄断了长效G-CSF的市场，而且在整个G-CSF市场上也占据主要地位。这成功的背后就是PEG修饰后的分子半衰期提高，药效时间延长，使得患者不必每日给药，整个疗程仅仅需注射一次药物，极大的提高了简便性，减少了多次注射带来的不便和副作用。
而2013年和2014年我国重组人G-CSF规模分别为29.45亿元和33.26亿元。从品牌来看，目前已有近20家企业生产重组G-CSF药物，外资品牌仅有日本麒麟鲲鹏(中国)的惠尔血,其余均为国产品牌。2014年齐鲁制药的瑞白份额高达39.7%，是排名第2的外资品牌惠尔血的3.4倍，竞争优势极为明显。上市的长效G-CSF药物仅有石药集团的津优力和齐鲁制药的新瑞白2种，恒瑞的HHPG-19K正在准备重新申报生产。其中，津优力市场规模依然较小，12-14年收入分别为282万、643万和4000万，14年占整个G-CSF市场的份额仅有1.7%；而新瑞白于2015年上市，尚无销售数据。国内长效型G-CSF的需求与市场还未形成。
从国外G-CSF药物的发展趋势来看，长效G-CSF将以显著的治疗优势成为市场主流，因而国内G-CSF药物市场正面临升级换代的重要机遇。但是目前，短效型G-CSF进入国家医保目录(乙级)多年，地位短期内难以动摇，长效G-CSF需要用疗效优势来竞争市场份额。
● F-627的优势与前景
国外安进、梯瓦和国内石药、齐鲁及恒瑞的长效G-CSF产品都是PEG修饰，如上文所述，这种修饰增加体内半衰期的同时也降低了药物的生物活性，所以需要增加一次注射的剂量，但在临床疗效上与短效型G-CSF无异，即增加长效G-CSF的剂量并不能降低放化疗后粒细胞减少的程度and/or缩短粒细胞减少的时间，可见单纯延长半衰期并不能完全改善治疗效果，因此临床上需要更有效的G-CSF类药物。
从分子机制看，G-CSF结合到受体(G-CSFR)上后，两个G-CSF:G-CSFR复合物相互形成二聚体后才能激活下游的JAK2-STAT3信号通路，驱动粒细胞的分化、增殖与成熟。F-627的设计基于G-CSF与G-CSFR形成2:2的复合物，通过设计使得表达纯化得到的重组G-CSF-Fc融合蛋白天然以二聚体存在，能够更有效的发挥生物学功能。
在化疗引起的粒细胞减少症的动物试验中，同摩尔数的F-627比安进的长效G-CSF产品Neulasta?产生了更快、更强的生物学反应。早前在美国和东欧进行的一项国际多中心二期临床研究结果显示，在针对接受化疗的乳腺癌患者的治疗中，F-627疗效不劣于培Neulasta，表现为中度和重度嗜中性粒细胞减少持续的时间明显下降，但安全性相似。F-627已经申请了中国、美国、欧盟及全球专利，目前正在美国、欧盟和中国进行临床试验，如果未来的临床试验中表现出更优的疗效，将有优势竞逐约70亿美元的该类药物细分市场。
比较F-637专利文件(US
A1等)与F-627专利文件(US
A1等)，可以发现两者的氨基酸序列相同，可以判定是针对不同适应症的同种融合蛋白。
早前有研究表明，重组人G-CSF急性中风患者也有临床效果，在阿尔茨海默病和帕金森病等动物模型中也起到保护和恢复作用。而F-637与单体G-CSF相比，对神经元细胞的G-CSFR具更强的JAK2-STAT3激活功能，能更好的保护神经细胞并促进神经再生，可能成为治疗中风、退行性神经疾病等急性神经系统疾病的新型生物药，目前完成临床前研究，正在IND新药申请。
(3) F-652(普罗纳亭)
F652是一个重组人白介素-22(rhIL-22)-Fc融合蛋白，是自主研发的全球首创新药。
白细胞介素IL-22属于IL-10细胞因子家族成员，与IL-10有22%的同源性，受体是IL-22R1和IL-10R2形成的异源二聚体，IL-22单体或二聚体单独结合其中任何一个受体分子都没有信号转导功能，需要结合另一个受体才能共同激活下游信号，也就是说激活下游信号通路需要2×IL-22: 2×IL-22R1:2×IL-10R2的六元复合物形成；这时，IL-22R1和IL-110R2的胞内部分分别结合并诱导激酶JAK1和酪氨酸激酶TYK2的磷酸化，并进一步导致IL-22R1胞内区域的4个酪氨酸位点的磷酸化，最终招募并磷酸化STAT3，磷酸化的STAT3进入细胞核，启动了一系列的基因的表达。除了JAK-STAT通路外，MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路也可能被激活。
IL-22R1是IL-22的特异性结合受体，主要表达在上皮细胞，如肝脏、胰腺、皮肤、肾脏、小肠等组织，而在T细胞、NK细胞和单核细胞上不表达，故血液和免疫系统不是IL-22的靶器官。因此IL-22也主要作用于上述组织的上皮细胞，在调节细胞增生、分化、凋亡的过程中发挥重要的作用，并且具有抗感染、诱导急性炎症反应、抵御和修复损伤等功能,具体功能如图5。
IL-22信号通路的异常会引起多种疾病，可以通过上调或下调信号转导强度来治疗，例如用单抗或小分子抑制IL-22R1阻断信号通路(下调)、补充外源性IL-22或诱导体内IL-22分泌(上调)，但目前尚无该类药物上市。
● F-652前景:突破性进展+孤儿药资格
F652相比单独的重组人白介素-22，增加了体内半衰期和药效时间，同时双分子结构更有利于与受体结合，为全球首例IL-22重组蛋白类在研药物，并在中美申请了结构专利。
早先在澳洲的I期临床结果显示，F-652具有良好的安全性和耐药性，很长的生物半衰期和剂量依赖的生物学活性。目前正在中美进行多个临床适应症的I期和II期研究: 在国内正在开展治疗急性胰腺炎的临床I期研究；在美国除了治疗急性酒精肝炎外，针对急性移植物抗宿主病(aGvHD)的II期临床研究也已经启动，主要是研究F-652与皮质类固醇激素联合治疗造血干细胞移植病人薪金诊断的伴发II-IV级下消化道症状的GvHD，两个适应症分别被授予突破性进展和孤儿药资格，由于欧美鼓励企业研发孤儿药，因此未来很有可能在经费退税、专利保护方面享受优惠并且只需要较小规模的临床试验，如果未来临床疗效明显，很有可能加快审批程序。而F-652作为药物的应用绝不局限于aGvHD，未来获得孤儿药资格上市后，还可能扩大到其他适应症。目前这些适应症均无有效的治疗药物，前景值得关注。
在研的F-899是一类长效重组人生长激素(rhGH)，体内由脑垂体前叶分泌，能促进身体生长，可以直接影响组织代谢，如刺激软骨组织分化、脂类分解和肝脏葡萄糖产生，已上市的同类药物均用于治疗体内生长激素缺乏引起的生长不足等症状。
● 重组人生长激素的背景与国际市场分析
从技术上看，各大公司目前均用分泌型大肠杆菌表达rhGH，产物与内源性hGH完全一致，而生物活性、效价、纯度和吸收率极高，在降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。
比较主要产品的销售额，诺和诺德已经连续多年居首，主要原因应该是其采用混装液体笔式给药系统NordiPen，结合NordiPen注射装置和NovoFine针头，给药无痛而简单。而辉瑞的份额10年以来被反超，销售额和市场份额连年下滑。由于礼来未披露Humatrope在14-15年的销售额，因此从13年的情况看，当年全球重组人生长激素销售额约31亿美元，被诺和诺德、辉瑞、礼来、罗氏和默克雪兰诺五大巨头垄断，其他公司的份额不足6%。
目前欧美重组生长激素市场已经成熟，未来新的突破口在长效型rhGH方面；国内上市的聚乙二醇重组人生长激素(金赛增)的半衰期是普通型的8倍(31 hvs 3.8 h)，从每日注射的频率降至每周注射，可以看好长效型rhGH产品，尤其是是rhGH融合蛋白未来的市场。目前未有全球性产品上市，多家国际巨头处在研发阶段，至少有4家已经进入临床III期。
● 重组人生长激素的国内市场分析
国内有大约10家企业获批生产重组人生长激素，但PDB样本医院市场份额比较集中，主要包括金赛药业、默克雪兰诺、联合赛尔、安科四家。金赛唯一同时拥有粉针、水针和长效三种剂型，份额从12年的44%增长到14年的69%份额，默克雪兰诺竞争不力，2012年开始逐步退出中国市场，目前份额下滑到不足5%，但失去的份额基本被金赛占据，安科和联合赛尔等提升不大。
● F-899的前景
F-899还处在临床前阶段，上市有一定的不确定性，但并不妨碍从对前景进行分析：
※长效型和生物学活性
国际上普通rhGH的市场已经饱和，前五大厂商的销售额趋于平稳并开始下降，也是在为长效型产品的上市让位，多家巨头的产品已经进入后期临床，但并没有同类Fc融合蛋白。
和其他融合蛋白，如HSA、XTEN和CTP纯粹提高半衰期不同，F-899因为融合到Fc片段天然以双分子形式存在，能够更有效的结合并诱导生长激素受体(GHR)的二聚化，并激活下游信号通路，体现出更强的生物学活性。比较已经上市的同种功能蛋白的不同融合蛋白形式(表3)，可见Fc融合形式在半衰期和销售额上都有优势。
※适应症和市场需求
对比表10中，FDA批准了10个适应症，而我国仅针对儿童生长激素缺乏症和烧伤适应症，但根据产业信息网公布的流行病学及人口推算，即便是其中儿童生长激素缺乏症，就诊率也不足1%。另外虽然长春高新(金赛药业上市母公司)未披露其重组人生长激素的具体销售额，但根据业内人士估计约在9亿元左右，其中长效型在5-8000万，仅占整个市场5%不到。即使国内不批其他适应症，长效型重组人生长激素在潜在患者需求和自身拓展两大驱动因素下，有很大的增长空间。另外FDA批准的其他适应症多是孤儿病,如果临床结果出色，很可能获得孤儿药资格，享有相关优惠，而多个适应症也有助于海外市场的拓展。
2. 基于双特异性抗体的ITab免疫抗体平台
2.1 双特异性抗体的背景、产品与国内外研发进展
双特异性抗体是一种人工抗体，来自不同的单抗，并能分别结合两类不同抗原。该类抗体多用在肿瘤治疗中，通常能直接抑制肿瘤细胞生长的同时，还能刺激患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，从而达到更好的临床疗效。目前上市的产品只有Trion Pharma研发的Catumaxomab (Removab)和安进的双特异性T细胞连接器(BiTEs) Blinatumomab (Blincyto)
Catumaxomab (Removab)是首个获批上市的双特异性抗体,融合了来自大鼠的抗 EpCAM(上皮细胞粘附分子)抗体和和小鼠的抗CD3 抗体的杂交瘤细胞株，其中Fc片段识别吞噬细胞、NK细胞和树突状细胞等表面的Fc受体(FcγR)，Fab臂分别识别肿瘤细胞表面的EpCAM和T细胞表面的CD3分子，因此也被称作三功能抗体。该类抗体在触发ADCC效应的同时也促使T细胞增殖活化，拉近效应细胞和肿瘤细胞的距离，起到杀伤的效果。Catumaxomab 在2009年被欧盟批准于治疗 EpCAM 阳性的肿瘤所引起的恶性腹水，但鼠源抗体的高免疫原性大大限制了其临床应，目前尚在美国进行临床试验。
BiTEs仅包括两个scFv片段，分别识别肿瘤细胞表面抗原CD19和T细胞表面CD3受体，起到连接T细胞和肿瘤细胞的作用，这种抗体还通过与T 细胞表面 CD3 受体相结合形成复合物，进一步激活并促使 T 细胞增殖，达到特异性杀伤的治疗效果。日，安进公司的Blinatumomab (Blincyto?)获得FDA的批准，用于治疗费城染色体阴性(Ph-)复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。
结构上说双特异性抗体可以分为两类，一类含有抗体Fc片段，Fc区的存在既可以增加血清半衰期，又可以增强治疗所需的效果，例如抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)；另一类则不含抗体Fc片段，分子较小，完全依赖于其抗原结合能力来发挥效果。目前通过基因工程可以得到60多种形式，研究人员可以根据产物要求来调整BsMab的大小、化合价、灵活性、半衰期和体内分布。
根据临床试验统计，应用最多的是BiTEs和Triomab。此外，临床上应用较多且具发展潜力的技术平台还包括： TandAb、DART、Dockand Lock、Nanobody、CrossMab等。而从在治疗中所涉及的机制看，大致可以分为3类：
※靶向肿瘤细胞表面抗原的同时识别T细胞或NK细胞表面受体将免疫细胞招募到肿瘤细胞附近诱导免疫反应，如TrioMabs(Removab)、BiTEs (Blincyto)、DARTs和TandAbs等；
※结合受体或配体干扰信号转导，如DVD-Igs、DAFs、2-in1-IgG、Tv-IgGs和CrossMabs等；
※通过靶向两个不同蛋白使两者结合，例如在甲型血友病患者体内缺失凝血因子VIII，无法将因子IX和X招募到一起形成凝血酶原复合物，却可以通过抗因子IX和X的双特异性抗体聚集产生凝血反应。
截止到2016年5月，全球114款双特异性抗体药物按研发阶段，基本集中在临床前研究和临床一期，而从分布区域看，绝大多数在美国和欧洲。
由于已有同技术平台产品面世，临床上基于TrioMab和BiTEs开发的抗体最多，而主要技术也是由Trion Pharma和Micromet两家小公司掌握，因此安进、拜耳等巨头涉足此领域也是采取合作授权的形式。双特异性抗体本质上是一种技术创新，主要是通过已有的基因工程和蛋白质工程等技术来实现抗体药物设计的目的，因此中小企业可能在这种模式下更容易取得进步。另外Affimed Therapeutics的TandAb、Adimab和Merrimack的TFBAs、Macrogenics的DART/DART-Fc、Zymogenetics的scFv-Fc以及罗氏的CrossMab+DutaMab、Abbive的DVD-IgG也是主流先进技术平台，虽然产品还在临床阶段，但未来走向值得关注。
而国内尚无相关产品进入临床，只有武汉友芝友生物制药有限公司的“注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体(CXSL1500125)”在申报临床。目前国内除友芝友外还有数家企业布局双特异性抗体，如天演药业、健能隆、信达生物、Epimab、康宁杰瑞等，但都在研发阶段。
2.2 键能隆的抗体产品
ITabTM的设计基于BiTEs，所不同的是连接两个scFv的变为Fab；其中Fab识别T细胞表面CD3，在VL和VH的N端分别连接scFv 1和scFv 2，特异性识别肿瘤相关抗原(TAA)，并且只有这两个成簇识别时，Fab才会招募T细胞，避免不良反应，对比ClinicalTrials上登记的临床，目前尚无该类型双特异性抗体进入临床试验。
(1) A-337(EPCAM+CD3):恶性实体瘤腹水
EpCAM是一种由GA-733-2基因编码的跨膜糖蛋白，在多种上皮起源的恶性实体瘤中过度表达，例如结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等等。
A-337分子可同时与肿瘤表面抗原上皮细胞粘附分子EpCAM和T淋巴细胞抗原CD3特异性结合，将T淋巴细胞定向分布在肿瘤细胞周围并形成突触，从而激发T细胞的活化，释放颗粒酶，引起肿瘤细胞的凋亡或溶解。研究结果证明，A-337可有效激活人T淋巴细胞，杀伤多种EpCAM表达的人肿瘤细胞。
A-337的靶点和Trion Pharma研发上市的Catumaxomab (Removab)一致，但是可能在免疫原性上大有改善，未来的适应症针对没有标准方案或标准治疗方案失败后(EpCAM阳性)恶性实体瘤引起的腹水。
与A-337针对实体瘤不一样，A-319/A-320适应症为恶性B细胞淋巴瘤。
(2) A-319 (CD19+CD3)
A-319通过特异性结合恶性B淋巴瘤细胞抗原CD19和T淋巴细胞抗原CD3，将T淋巴细胞定向分布在淋巴瘤细胞周围并形成突触，进而激发T细胞活化，引起恶性B淋巴瘤细胞凋亡或溶解。CD19是B细胞特异性标记分子，在B细胞分化和癌变过程中发挥作用，在超过95%的B细胞非霍金斯淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴性白血病(CLL)中表达。因而，CD19成为B细胞恶性肿瘤的治疗靶点。研究结果表明A-319可以有效激活人体T淋巴细胞，有效杀伤多种恶性B淋巴瘤细胞，例如Raji, Daudi等。
(3) A-320(CD20+CD3)
CD20也是B淋巴细胞表面特有的分化抗原，表达于90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞，不易脱落、结合抗体后不会内化，因此成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。FDA批准上市的利妥昔单抗、奥法木单抗等4种抗CD20单克隆抗体，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。A-320则通过与CD20和CD3结合，引起T细胞活化和恶性淋巴瘤细胞死亡。
(4) 双特异性抗体产品前景
研究数据显示，双特异性抗体杀伤肿瘤效果是普通单抗的100-1000倍；用量最低可降为单抗的1/2000，在药效和价格上更具竞争优势。另外双特异性抗体通过技术改进进一步地提高了治疗效果、成药稳定性等，有效保证临床效果。
键能隆的ITabTM平台是新一代的双特异性抗体技术开发平台，除了Fab特异性识别CD3外，还有两个scFv去识别肿瘤相关抗原，提高了特异性，降低了副反应发生的概率；另外在Fab上的恒定区的存在，使得抗体可以保证更长的血清半衰期，不用像BiTEs这类半衰期较短的scFv-scFv融合蛋白一样每日注射。另外两个scFv还可以设计识别其他多个常见肿瘤特异性抗原，针对更广的适应症状。因此可以期待该平台开发出具有更长的半衰期、更低的有效剂量的优异新药品种，用于肿瘤免疫。
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