赛妊车游戏设备;无法验证发问题妊辰线怎么看胎儿性别解决?

原标题:今日聚焦 | 卫健委权威发布,新型抗肿瘤药物临床应用六大原则必须了解

近日,中华人民共和国国家卫生健康委员会(简称卫健委)医政医管局印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)。

抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科,合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。

抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理,基于以下两方面:有无抗肿瘤药物应用指征选用的品种及给药方案是否适宜。

根据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》的要求,合理用药包含六大原则,这些原则不仅是规范医生用药的准则,对普通患者而言也有学习的必要

一、病理组织学确诊后方可使用

只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤,才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者,没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是,对于某些难以获取病理诊断的肿瘤,如胰腺癌,其确诊可参照国家相关指南或规范执行。

二、基因检测后方可使用

现代抗肿瘤药物的一个显著特征,是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前,根据是否需要检测生物标志物,可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类(表1)。具体的检测生物标记物详见各章节。

表1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物

对于有明确靶点的药物,须遵循基因检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准,特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。

三、严格遵循适应证用药

抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据,其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准

抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书,不能随意超适应证使用

相关药品的生产厂商,在拥有新的高级别循证医学证据的情况下,应当主动向国家药品监督管理部门申报,及时更新相应药品说明书,保证药品说明书的科学性、权威性,有效指导临床用药。特别是有条件快速批准上市的药品,更应当保证药品说明书的时效性。

现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值。其核心思想是,在相同治疗成本前提下,使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量

在抗肿瘤药物临床应用中,应当充分考虑抗肿瘤药物的效价比,优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品。

根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值,将抗肿瘤药物分成两级。

1.普通使用级:有明确的临床使用适应证、已列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险药品目录》和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。

2.限制使用级:有明确的临床使用适应证、未列入《国家基本药物目录》或《国家基本医疗保险药品目录》或国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。

五、特殊情况下的药物合理使用

随着癌症治疗临床实践的快速发展,目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求,药品说明书也往往滞后于临床实践,一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。

在尚无更好治疗手段等特殊情况下,医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范,对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。

特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师,充分遵循患者知情同意原则,并且应当做好用药监测和跟踪观察。

特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据,依次是:

  • 其他国家或地区药品说明书中已注明的用法
  • 国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南
  • 国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南

六、重视药物相关性不良反应

抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高,也容易产生罕见的毒副作用,因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。

医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度,并按照国家有关规定向相关部门报告。

医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系,定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势。

临床医师应当密切随访患者的用药相关毒性,并及时上报不良反应。

作为普通患者,了解以上六大原则的意义不在于清楚的知道要用什么药物,而是在于患者自身能够判断哪些是原则之外、不规范的用药方法。

时代在发展,癌症的治疗愈加趋向于是一种医生和患者的合作。医生当然有医生合理用药的责任,但是,患者也有患者了解规则,配合医生的义务。

关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)的通知

国卫办医函〔2018〕821号

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设团卫生计生委:

为规范新型抗肿瘤药物临床应用,我委组织原国家卫生计生委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》(可在我委官方网站“医政医管”栏目下载)。现印发你们,请认真组织学习,贯彻执行。

该指导原则将定期修订更新,指导临床合理应用抗肿瘤药物。

附件:新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)

(信息公开形式:主动公开)

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则

第一部分 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
抗肿瘤药物临床应用的基本原则
一、病理组织学确诊后方可使用
二、基因检测后方可使用
三、严格遵循适应证用药
五、特殊情况下的药物合理使用
六、重视药物相关性不良反应
抗肿瘤药物临床应用管理
一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系
二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理
三、细胞或组织病理学诊断
第二部分 各系统肿瘤的药物临床应用指导原则
八、重组人血管内皮抑制素

第一部分 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则

为规范新型抗肿瘤药物临床应用,提高肿瘤合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益,特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。

抗肿瘤药物临床应用的基本原则

抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科,合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理,基于以下两方面:有无抗肿瘤药物应用指征;选用的品种及给药方案是否适宜。

一、病理组织学确诊后方可使用

只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤,才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者,没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是,对于某些难以获取病理诊断的肿瘤,如胰腺癌,其确诊可参照国家相关指南或规范执行。

二、基因检测后方可使用

现代抗肿瘤药物的一个显著特征,是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前,根据是否需要检测生物标志物,可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类(表1)。具体的检测生物标记物详见各章节。

表1 常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤

结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤

对于有明确靶点的药物,须遵循基因检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准,特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。

三、严格遵循适应证用药

抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据,其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书,不能随意超适应证使用。相关药品的生产厂商,在拥有新的高级别循证医学证据的情况下,应当主动向国家药品监督管理部门申报,及时更新相应药品说明书,保证药品说明书的科学性、权威性,有效指导临床用药。特别是有条件快速批准上市的药品,更应当保证药品说明书的时效性。

现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值。其核心思想是,在相同治疗成本前提下,使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。在抗肿瘤药物临床应用中,应当充分考虑抗肿瘤药物的效价比,优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品。

根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值,将抗肿瘤药物分成两级。

1.普通使用级:有明确的临床使用适应证、已列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险药品目录》和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。

2.限制使用级:有明确的临床使用适应证、未列入《国家基本药物目录》或《国家基本医疗保险药品目录》或国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。

五、特殊情况下的药物合理使用

随着癌症治疗临床实践的快速发展,目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求,药品说明书也往往滞后于临床实践,一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。在尚无更好治疗手段等特殊情况下,医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范,对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师,充分遵循患者知情同意原则,并且应当做好用药监测和跟踪观察。

特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据,依次是:其他国家或地区药品说明书中已注明的用法,国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南,国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。

六、重视药物相关性不良反应

抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高,也容易产生罕见的毒副作用,因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度,并按照国家有关规定向相关部门报告。医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系,定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势。临床医师应当密切随访患者的用药相关毒性,并及时上报不良反应。

抗肿瘤药物临床应用管理

抗肿瘤药物临床应用管理的宗旨,是通过科学化、规范化、常态化的管理,促进抗肿瘤药物合理使用,达到安全、有效、经济治疗肿瘤疾病的目的。

一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系

各级医疗机构应当建立抗肿瘤药物临床应用管理体系,制定符合本机构实际情况的抗肿瘤药物临床应用管理制度,明确医疗机构负责人和各职能部门、临床科室负责人在抗肿瘤药物临床应用管理中的责任,并将其纳入医院评审评价、科室管理和医疗质量评估的考核指标,确保抗肿瘤药物临床应用管理得到有效实施。

(一)设立抗肿瘤药物管理工作组。

医疗机构应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗肿瘤药物管理工作组,工作组成员包括医务、药学、临床科室、病理、信息管理、护理等负责人,共同管理本机构的抗肿瘤药物临床应用。

(二)组建抗肿瘤药物临床应用管理专业技术团队。

医疗机构应当组建包括肿瘤内科、肿瘤外科、放射治疗、病理学、临床药学、影像学、检验、护理等相关专业人员组成的专业技术团队,为抗肿瘤药物临床应用管理提供专业技术支持,对临床科室抗肿瘤药物临床应用进行技术指导和咨询,为医务人员和下级医疗机构提供抗肿瘤药物临床应用相关专业培训。不具备条件的医疗机构应当与上级医院合作,通过聘请兼职肿瘤专业医师,共享病理组织诊断、分子病理诊断平台等措施,以弥补抗肿瘤药物临床应用管理专业技术力量的不足。

(三)制定抗肿瘤药物供应目录和处方集。

医疗机构应当按照本指导原则的要求,确定抗肿瘤药物供应目录的品种、品规数量。抗肿瘤药物购用品种遴选应当以确保临床合理需要为目标,优先选择《国家基本药物目录》、国家谈判品种、高级别循证医学证据多以及权威指南推荐的品种。应当对抗肿瘤药物供应目录定期评估,及时清退存在安全隐患、性价比差和违规使用情况频发的品种或品规。临时采购抗肿瘤药物供应目录之外品种应有充分理由,并按相关制度和程序备案。

(四)抗肿瘤药物临床应用监测。

医疗机构应当定期对抗肿瘤药物临床应用基本情况进行监测。院、科两级定期进行监测的项目包括:(1)住院患者抗肿瘤药物使用率和限制使用级抗肿瘤药物使用率;(2)抗肿瘤药物不良反应报告率;(3)抗肿瘤药物品种、剂型、规格、使用量、使用金额,抗肿瘤药物占药品总费用的比例;(4)分级管理制度的执行情况;(5)临床医师抗肿瘤药物使用合理性评价。

医疗机构应当充分利用信息化管理手段,通过信息技术对抗肿瘤药物临床应用进行科学化管理,具体体现在以下几方面。

1.抗肿瘤药物管理制度、临床诊疗指南、监测数据等相关信息的发布。

2.抗肿瘤药物合理应用与管理的网络培训与考核。

3.实行医师抗肿瘤药物处方权限和药师抗肿瘤药物处方调剂资格管理。

4.对处方医师提供科学的实时更新的药品信息。

5.通过实施电子处方系统,整合患者病史、病理组织学和分子病理学结果报告、实验室辅助检查结果、药物处方信息和临床诊治指南等形成电子化抗肿瘤药物处方系统,按照《处方管理办法》和《医疗机构处方审核规范》加强对处方、医嘱的审核,促进临床合理用药。

6.加强医嘱管理,实现抗肿瘤药物临床应用全过程控制和监测,做到抗肿瘤药物处方开具和执行的动态监测。

7.实现院、科两级抗肿瘤药物使用率、使用情况、不良反应报告率等指标信息化手段实时统计、分析、评估和预警。

二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理

抗肿瘤药物临床应用的分级管理是抗肿瘤药物管理的核心策略,有助于减少抗肿瘤药物过度使用或使用不足。医疗机构应当建立健全抗肿瘤药物临床应用分级管理制度,按照“普通使用级”和“限制使用级”的分级原则,明确各级抗肿瘤药物临床应用的指征,落实各级医师应用抗肿瘤药物的处方权限。

(一)抗肿瘤药物分级原则。

根据安全性、疗效、价格等因素,将抗肿瘤药物分为两级,即普通使用级和限制使用级。各医疗机构应当将抗肿瘤药物分级管理纳入医疗质量考核体系中。

(二)处方权限与临床应用。

1.根据本指导原则,二级以上医院按年度对医师和药师进行抗肿瘤药物临床应用知识和规范化管理的培训,按专业技术职称授予医师相应处方权和药师肿瘤药物处方调剂资格。如,初级和中级职称的医师具有普通使用级抗肿瘤药物的处方权,副高及以上职称的医师具有限制使用级抗肿瘤药物的处方权。

2.限制使用级抗肿瘤药物的临床应用应当加以控制。临床应用限制使用级抗肿瘤药物应当严格掌握用药指征,由具有相应处方权医师开具处方,同时,由具有抗肿瘤药物临床应用经验、具备高级专业技术职称任职资格的抗肿瘤药物临床合理应用专家组审核后使用,抗肿瘤药物临床合理应用专家组可由肿瘤专科医师、抗肿瘤专业临床药师、病理医师等组成。如特殊情况下越级使用了限制使用级抗肿瘤药物,需在24小时内进行补办手续,并由具备高级专业技术职称任职资格的医师审核。

三、细胞或组织病理学诊断

在没有获得细胞或组织病理学诊断之前,医师不能开具抗肿瘤药物进行治疗,应当根据细胞或组织病理学结果合理选用抗肿瘤药物。因此,需要重视加强病理科和相关科室建设,提高细胞或组织病理学诊断能力、效率和准确性,促进目标治疗、减少经验治疗,以达到肿瘤精准治疗的目的。从事病理组织学和分子病理学诊断的科室,应当具备以下条件:(1)检测项目涵盖病理形态学诊断、免疫组化(IHC)、RT-PCR、FISH等,有条件的可开展高通量基因测序;(2)配备相应设备及专业技术人员;(3)制定细胞或组织病理学诊断各环节的质量控制流程规范;(4)使用国家药品监督管理局批准的仪器设备和诊断试剂;(5)加强临床实验室室内质量控制,定期参加国家或省级临床检验中心组织的室间质量评价。

(一)加强各级人员抗肿瘤药物临床应用和管理培训。

医疗机构应当强化对医师、药师等相关人员的培训,提倡遵循本指导原则和基于循证医学证据的恶性肿瘤诊治指南,严格掌握抗肿瘤药物应用的适应证,减少经验治疗,尽量做到精准治疗以确保抗肿瘤药物应用适应证、品种选择、给药途径、剂量和疗程对患者是适宜的。

(二)评估抗肿瘤药物使用合理性。

1.根据医疗机构实际情况及各临床科室不同专业特点,科学设定医院和科室的抗肿瘤药物临床应用控制指标,对抗肿瘤药物使用趋势进行分析。

2.重视抗肿瘤药物处方、医嘱的专项点评。抗肿瘤药物管理工作组应组织肿瘤专业、病理学专业和临床药学等相关专业技术人员组成点评小组,结合医院实际情况设定点评目标,重点关注限制使用级抗肿瘤药物的用药、各科室抗肿瘤药物应用情况以及严重和新的不良反应报告情况。

根据点评结果对不合理使用抗肿瘤药物的突出问题在本机构范围内进行通报,对责任人进行约谈,对问题频发的责任人,按照有关法律法规和相关规定进行处罚。

1.抗肿瘤药物管理工作组应当根据处方点评结果,研究制定具有针对性的临床用药质量管理等药事管理改进措施,并责成相关部门和科室予以落实。

2.抗肿瘤药物管理工作组应当对存在问题的相关科室、个人进行重点监测以跟踪其改进情况,通过“监测-反馈-干预-追踪”模式,促进抗肿瘤药物临床应用的持续改进。

卫生健康行政部门应当将医疗机构抗肿瘤药物临床应用情况纳入医疗机构考核指标体系;将抗肿瘤药物临床应用情况作为医疗机构定级、评审、评价的重要指标。各级卫生健康行政部门应当建立抗肿瘤药物临床应用情况公布和诫勉谈话制度,对本行政区域内医疗机构抗肿瘤药物应用情况进行监测,定期向本行政区域进行社会公布,并报上级卫生健康行政部门备案。

第二部分 各系统肿瘤的药物临床应用指导原则

制剂与规格:片剂:250mg

适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。

2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。

3.治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。

4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。

5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。

6.避免与CYP3A4诱导剂(如,苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用。避免与CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑、异烟肼)等联合使用,其联合使用可能导致血药浓度升高而增加不良反应。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度,从而降低吉非替尼疗效。

7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测。

注:本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下的药物合理使用专家共识。

通用名:盐酸厄洛替尼片

制剂与规格:片剂:150mg

适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时,必须对患者的EGFR突变进行评估,选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。

2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。

3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。

4.CYP3A4抑制剂会使其暴露增加。同时CYP3A4诱导剂如利福平也应避免使用,若使用时可考虑增加厄洛替尼剂量。

5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。

6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低,建议患者戒烟。

7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测。

通用名:盐酸埃克替尼片

制剂与规格:片剂:125mg

适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

1.针对一线治疗,用药前进行EGFR基因突变检测,组织和液体检测均可,组织检测优先。

2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者,可优先选择埃克替尼。

3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。

4.一线接受化疗失败的患者,二、三线可考虑使用埃克替尼,但不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。

5.不良反应主要为常见的I、Ⅱ度皮疹和腹泻,应特别关注间质性肺炎的发生。

6.埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢,对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。

7. 在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,如果血液检测EGFR基因突变仍为阴性,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR基因突变的组织检测。

通用名:马来酸阿法替尼片

制剂与规格:片剂:30mg、40mg

1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),既往未接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗。

2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。

1.一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。

2.虽然药品说明书显示马来酸阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者,但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。

3.对于非常见EGFR基因突变患者,优先使用马来酸阿法替尼。

4.推荐剂量为40mg,每日一次,可根据患者耐受性进行剂量调整,剂量调整方案见表2。

5.对于年老体弱患者,可使用30mg作为推荐剂量。

6.马来酸阿法替尼不应与食物同服,应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用。

7.用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。

8.如需要使用P-糖化蛋白(P-gp)抑制剂,应采用交错剂量给药,尽可能延长与马来酸阿法替尼给药的间隔时间。

表2 马来酸阿法替尼推荐剂量调整方案

CTCAEa药物相关不良事件

马来酸阿法替尼的建议给药量

2级(延长c或不耐受)或≥3级

中断直到恢复至0/1级b

以减量10mg递减继续d

a美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准3.0版。

b发生腹泻时,应立即使用抗腹泻药物(如洛哌丁胺),并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。

c腹泻>48小时和/或皮疹>7天。

d如果患者不能耐受每天20mg,应考虑永久停用本品。

通用名甲磺酸奥希替尼片

制剂与规格:片剂:40mg、80mg

适应证:本品适用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。

2.肿瘤组织和血液均可用于T790M突变检测,但组织检测优先。EGFR突变的脑转移患者推荐优先使用。

3.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻,应特别注意间质性肺炎的发生。

4.避免与CYP3A4诱导剂(如,苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用。

5.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,如果血液检测T790M仍为阴性,在充分知情的情况下,可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测。

6.确认脑膜转移的患者,且T790M检测为阴性,在充分知情的情况下,可考虑使用。

1.间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

2.ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。

2. 治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。

3.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次患者的肝功能,严重肝损伤患者禁用。

4.如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE,第4.0版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量:(1)第一次减少剂量:口服,200mg,每日两次;(2)第二次减少剂量:口服,250mg,每日一次;如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服。

5.目前CYP3A抑制剂对稳态克唑替尼暴露量影响程度尚不确定。克唑替尼是一种CYP3A的中度抑制剂。体外研究表明,尽管克唑替尼是CYP2B6底物代谢的介导抑制剂,但在临床上不会发生药物相互作用。

6.用于cMET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。

通用名:贝伐珠单抗注射液

适应证:贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。

1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。

2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。

3.贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。目前除贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇一线治疗外,贝伐珠单抗联合铂类/培美曲塞一线治疗也有部分循证依据。

4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg,每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg,每3周给药一次。

5.出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:(1)胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),内脏瘘形成。(2)需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。(3)重度出血(例如需要干预治疗)。(4)重度动脉血栓事件。(5)危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件,包括肺栓塞。(6)高血压危象或高血压脑病。(7)可逆性后部脑病综合征(PRES)。(8)肾病综合征。

6.如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:(1)择期手术前4~6周。(2)药物控制不良的重度高血压。(3)中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。(4)重度输液反应。

八、重组人血管内皮抑制素

通用名:重组人血管内皮抑制素注射液

制剂与规格:针剂:15mg(3ml)/瓶

适应证:本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。

2.有严重心脏病或病史者慎用,本品临床使用过程中应定期检测心电图。

3.本品适用于初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者,目前没有循证证据支持本品用于小细胞肺癌的治疗。

通用名盐酸安罗替尼胶囊

适应证:本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者,在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

1.使用盐酸安罗替尼前无需进行基因检测,但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者,在开始盐酸安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者禁用。

3.盐酸安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险,因此具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。

4.老年患者(65岁以上)使用盐酸安罗替尼时,无需调整用药剂量。

5.用药期间应密切关注高血压的发生,常规降压药物可有效控制患者血压。

6.避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂和诱导剂联用,如利福平、地塞米松、克拉霉素、酮康唑等。

制剂与规格胶囊:150mg

适应证:本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ALK检测方法检测到的ALK阳性。

2. 治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。

3.本品的推荐剂量为每日一次,每次450mg,每天在同一时间口服给药,药物应与食物同时服用。

4.如果忘记服药,且距下次服药时间间隔12小时以上时,患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐,患者不应服用额外剂量,但应继续服用下次计划剂量。

5.用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应。

6.本品治疗期间应避免联合使用强效CYP3A抑制剂。如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂,则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一,取整至最接近的150mg整数倍剂量。

7.如果本品与抑制P-gp的药物联合使用,可能导致本品浓度升高。联合使用P-gp抑制剂时应谨慎,注意监测不良反应。

8.基于ASCEND-4研究,ALK阳性的NSCLC可选择塞瑞替尼作为一线治疗。

9.基于一项Ⅱ期临床研究,在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗。

通用名纳武利尤单抗注射液

适应证:本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的二线治疗,需排除EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的患者。

1.局部晚期或转移性NSCLC成人患者,既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受。

2.患者必须为EGFR阴性和ALK阴性。

3.只要观察到临床获益,应继续纳武利尤单抗治疗,直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。

4.纳武利尤单抗在中国基于CheckMate 078研究,获批的剂量是3mg/kg,每2周一次,60分钟输注。在欧美,基于PPK研究,纳武利尤单抗已经获批固定剂量,480mg,每4周一次或者240mg,每2周一次,30分钟输注。

5.根据个体患者的安全性和耐受性,可暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。

6.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用纳武利尤单抗。

7.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。

8.轻或中度肾损伤患者无需调整剂量。重度肾损伤患者的数据有限。

9.轻或中度肝损伤患者无需调整剂量,没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究,重度(总胆红素>3倍ULN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品。

10.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。

11.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应,症状改善后,需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善,则应增加非糖皮质激素性免疫抑制治疗。

12.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间,不可重新使用纳武利尤单抗治疗。

13.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

14.纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质。

15.纳武利尤单抗注射液每毫升含0.1mmol(或2.5mg)钠,在对控制钠摄入的患者进行治疗时应考虑这一因素。

制剂与规格:片剂:40mg

1.既往接受过甲苯磺酸索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠道间质瘤患者。

3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(CRC)患者。

1.用药前无需进行基因检测。

2.药品说明书推荐剂量为160mg口服,每日一次,用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑,可能需要中断或降低剂量,也可以考虑采用80~120mg起始剂量逐渐递增。

3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常(高胆红素血症、ALT升高、AST升高)和高血压,同时,还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应;最严重的不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染;有血栓、栓塞病史者应审慎使用。

4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。

5.与CYP3A4活性的强抑制剂(如克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑),强UGT1A9抑制剂(如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸),强CYP3A4诱导剂(利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘),需尽量避免同时使用。

通用名甲苯磺酸索拉非尼片

制剂与规格:片剂:0.2g

适应证:治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。

1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。

2.推荐服用剂量为每次0.4g、每日两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用,对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量,如需减少剂量,甲苯磺酸索拉非尼的剂量减为每日一次,每次0.4g,口服。

3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物(如伊立替康)、多西他赛联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。

4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中甲苯磺酸索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用甲苯磺酸索拉非尼是否有益。

5. TACTICS研究(NCT)证实首次TACE联合索拉非尼较甲苯磺酸索拉非尼组获益更佳。

通用名:注射用曲妥珠单抗

制剂与规格:针剂:440mg(20ml)/瓶

适应证:本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者,对于顺铂和氟尿密啶类进展,而未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性的转移性胃癌患者,可以考虑曲妥珠单抗联合其他有效的化疗药物治疗;曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者,HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

1.在本品治疗前,应进行HER2检测,相关检测应使用国家药品监督管理局批准的检测方法。

2.曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间须经常密切监测LVEF。

3.胃癌治疗过程中患者出现充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应时,要中断或停止曲妥珠单抗的治疗。

通用名:甲磺酸阿帕替尼片

适应证:既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,且患者接受甲磺酸阿帕替尼治疗时一般状况良好。

1.药品说明书推荐剂量为850mg,每日一次。对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者,为了确保患者的安全性和提高依从性,可以适当降低起始剂量,先从500mg开始服药,服用1~2周后再酌情增加剂量。

2.使用过程中出现3~4级不良反应时,建议暂停用药,并对症处理,待症状缓解恢复到1级以内,随后降低剂量服用。

3.用药期间必须特别关注血压升高、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、心脏毒性、肝脏毒性等不良反应。

4.慎与CYP3A4代谢药物、CYP2C9代谢药物、延长QT间期的药物同时使用。

通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊

1.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患者。

2.不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。

1.每日推荐最高剂量50mg,服药4周、停药2周,与进食无相关性;若必须与CYP3A4抑制剂联合使用,剂量可减至37.5mg;若必须与CYP3A4诱导剂联合使用,最大剂量不超过87.5mg。

2.用药期间必须注意常见的不良反应,例如:白细胞减少、腹泻、乏力、手足综合征;潜在严重的不良反应为肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全。

3.若出现充血性心力衰竭的临床表现,建议停药;无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停药和/或减量。

4.可延长QT间期,且呈剂量依赖性。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或有相应基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。

5.使用期间如果发生严重高血压,应暂停使用,直至高血压得到控制。

6.避免同时使用CYP3A4抑制剂、诱导剂。

通用名:甲磺酸伊马替尼片

制剂与规格:片剂:0.1g

1.用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠道间质瘤成人患者。

2.用于Kit(CD117)阳性胃肠道间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。

1.用药期间必须注意常见的不良反应,例如:体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疼痛性肌痉挛、以及肝功能损伤。

2.肝功能损害者慎用本药物,避免同时使用CYP3A4抑制剂、诱导剂,尤其需要警惕与对乙酰氨基酚类药物联合使用。

3.治疗后若未能获得满意疗效,如果没有严重药物不良反应,剂量可增加到每天0.6~0.8g;若患者从本药持续获益,可持续接受本药治疗。

4.对于潜在可切除的胃肠道间质瘤患者,甲磺酸伊马替尼新辅助治疗也可令患者获益。

适应证:不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺、胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。

1.用药期间必须注意常见的不良反应,包括口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、感染、恶心、食欲下降、贫血、味觉障碍、周围水肿、高血糖和头痛。

2.非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的类效应。对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中观察到的过敏反应表现包括但不限于:呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如:伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。

3.同时使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者,可能发生血管性水肿(如气道或舌肿胀,伴有或不伴有呼吸道损害)的风险升高。

4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗,例如流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗等,避免与接种过活疫苗的人密切接触。

5.应避免合并使用强效CYP3A4/或P-糖蛋白抑制剂、CYP3A4强效诱导剂。

通用名:贝伐珠单抗注射液

制剂与规格:针剂:100mg(4ml)/瓶

2.贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

1.转移性结直肠癌患者的一、二线治疗,可选择贝伐珠单抗+化疗。

2.一线使用贝伐珠单抗治疗病情进展的患者,二线转换化疗方案但可继续使用贝伐珠单抗。

3.一线使用贝伐珠单抗治疗病情控制后,可选择贝伐珠单抗±氟尿嘧啶类药物维持治疗直至病情进展。

4.转移性结直肠癌贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合FOLFOX/FOLFIRI化疗方案时,5mg/kg,每两周给药一次。联合XELOX化疗方案时,7.5mg/kg,每三周给药一次。

5.贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药,首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

6.在老年人中应用时不需要进行剂量调整。

7.出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:胃肠道严重不良反应(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),涉及到内脏瘘形成;需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症;严重出血(例如需要干预治疗);严重动脉血栓事件;高血压危象或高血压脑病;可逆性后部白质脑病综合征(RPLS);肾病综合征。

8.如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:择期手术前6周;药物控制不良的严重高血压;中度到重度的蛋白尿需要进一步评估;严重输液反应。

9.不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。

10.不能采用静脉内推注或快速注射。

11.贝伐珠单抗配制,用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4~16.5mg/ml之间。

12.贝伐珠单抗禁止冷冻保存,禁止摇动。应避光,2~8℃在原包装中保存和运输。

13.在2~30℃条件下,0.9%的氯化钠溶液中,贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。产品配制后在2~8℃条件下的保存时间不宜超过24小时。

通用名:西妥昔单抗注射液

制剂与规格:针剂:100mg(20ml)/瓶

适应证:用于治疗表达EGFR、RAS基因野生型的转移性结直肠癌,与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。

1.用药前必须使用经过验证的方法检测RAS基因状态,RAS基因野生型是接受西妥昔单抗治疗的先决条件,本品不用于治疗RAS基因突变型或RAS状态不明的患者。

2.转化性治疗:结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移,潜在可切除,可选择西妥昔单抗联合化疗(RAS野生型)。

3.姑息治疗:转移性结直肠癌患者(RAS野生型)一、二线治疗,尤其是左半肠癌患者,可选择西妥昔单抗+化疗。对一、二线治疗中没有使用西妥昔单抗的患者(RAS野生型),可选择西妥昔单抗联合伊立替康化疗。

4.如果初始使用西妥昔单抗治疗,在二线或者随后的治疗中均不应再使用西妥昔单抗治疗。

5.本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应,主要表现为痤疮样皮疹,此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒性反应无需调整剂量,发生重度皮肤毒性反应者,应酌情减量。

6.严重的输液反应发生率为3%,致死率低于0.1%。其中90%发生于第一次使用时,以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。首次滴注本品之前,患者必须接受抗组胺药物和糖皮质激素类药物的治疗,建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。

7.仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍,转氨酶≤正常值上限的5倍,胆红素≤正常值上限的1.5倍)进行过本品的相关研究。

8.本品应贮藏在冰箱中(2~8℃),禁止冷冻,开启后应立即使用。

9.与FOLFOX联合用于一线治疗RAS基因野生型、表达EGFR基因的转移性结直肠癌(已有Ⅲ期临床结果,正在申报中国适应证)。

10.与FOLFIRI联合用于一线治疗RAS基因野生型、表达EGFR的转移性结直肠癌(美国FDA已批准的适应证)。

通用名:甲磺酸伊马替尼片,甲磺酸伊马替尼胶囊

适应证:用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的儿童患者;用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的成人患者;用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者;用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病,或伴有PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。

2.应当按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。

3.根据不同疾病种类和分期,选择初始治疗剂量,治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。

4.常见不良事件(>10%)为中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,头痛,消化不良,水肿,体重增加,恶心,呕吐,肌肉痉挛,肌肉骨骼痛,腹泻,皮疹,疲劳和腹痛。

5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时,可选择二代药物替换。

6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量,合并用药需谨慎。

7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病(全球其他国家已批准的适应证)。

适应证:对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。

1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病。

2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线(包括BCR-ABL突变)评估,治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应。

3.根据不同疾病种类和分期,选择初始治疗剂量,治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。

4.常见不良事件为中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,胸腔积液,头痛,腹泻,疲劳等,少数有肺动脉高压。

5.本品是CYP3A4的底物,与强效抑制CYP3A4的药物同时使用可增加本品的暴露剂量。因此,不推荐同时经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。如果无法避免合并用药,则应对毒性反应进行密切监测。

1.新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者。

2.对既往治疗(包括甲磺酸伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者。

1.尼洛替尼不可用于低血钾、低血镁或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼以前必须纠正低钾和低镁,并定期进行监测。

2.避免合用已知的可延长QT间期的药物和CYP3A4的强效抑制剂。

3.有肝功能损害的患者建议减量。

4.在开始给药前、开始给药后7天以及之后时间里定期进行心电图检查以监测QTc,并且在任何进行剂量调整时也应如此。

通用名:利妥昔单抗注射液

1.复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗。

2.先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ~Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,患者应与化疗联合使用。

3.CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。

1.接受利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应,主要在首次输注时发生,症状可表现为:恶心、瘙痒、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛,同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用抗过敏药物。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素时,还应该预先使用糖皮质激素。

2.在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中,已报告发生乙型肝炎再激活的病例。应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查,至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标。不应对活动性乙肝患者使用利妥昔单抗进行治疗。

3.禁用于严重活动性感染或免疫应答严重损害(如低球蛋白血症,CD4或CD8细胞计数严重下降)患者及严重心衰[纽约心脏病学会(NYHA)分类Ⅳ级]患者;妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。

4.对用药患者进行严密监护,监测是否发生细胞因子释放综合征及肿瘤溶解综合征。

5.预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。

6.瓶装制剂保存在2~8℃。

制剂与规格:片剂:5mg

适应证:适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。

1.成人推荐每次服药30mg,每周服药两次,两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30分钟服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药。

2.剂量调整:3级或4级中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<1.0×109/L)、血小板减少(血小板计数<50.0×109/L)、贫血(血红蛋白降低至<8.0g/dl)时,暂停用药。待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×109/L、血小板恢复至≥75.0×109/L、血红蛋白恢复至≥9.0g/dl,并经连续两次检查确认,可继续治疗。如之前的不良反应为3级,恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次;如之前的不良反应为4级,恢复用药时剂量应降低至20mg/次。

3.常见不良反应有:血液学不良反应,包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低;全身不良反应,包括乏力、发热;胃肠道不良反应,包括腹泻、恶心和呕吐;代谢及营养系统不良反应,包括食欲下降、低钾血症和低钙血症;以及头晕、皮疹等;极少数患者心电图会出现Q-T间期延长。

4.妊娠期女性患者、严重心功能不全患者(NYHA心功能不全分级Ⅳ级)禁用。

制剂与规格:胶囊:140mg

1.单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

2.单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

3.复发难治的华氏巨球蛋白血症,边缘区淋巴瘤及non-GCB亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤。

1.用药前必须明确诊断套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病,根据诊断不同,治疗剂量不同。

2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。

3.治疗MCL的推荐剂量为560mg,每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性;治疗CLL/SLL的推荐剂量为420mg,每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4.轻度肝损伤患者(Child-Pugh A级)的推荐剂量是每天140mg。中度或重度肝损伤患者(Child-Pugh B级和C级)应避免使用。

5.口服给药,每日一次,每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品,可以在当天尽快服用,第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

6.出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时,应中断治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平(恢复)时,可以起始剂量重新开始治疗。如果该毒性再次发生,应将剂量减少140mg,如有需要,可以考虑再减少140mg。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生,应停用。

7.接受本药治疗的MCL患者最常发生的不良反应(≥20%)是腹泻、出血(如青肿)、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。最常见的3级或4级不良反应(≥5%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。接受本药治疗的CLL或SLL患者最常发生的不良反应(≥20%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。

8.避免与强效或中效CYP3A抑制剂同时给药,可考虑使用CYP3A抑制作用较小的替代药物。

9.用药期间禁止服用塞尔维亚橙或葡萄柚。

10.一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤,巨球蛋白血症,难治复发边缘区淋巴瘤,慢性移植物抗宿主病(美国FDA批准的其他适应证)。

通用名:注射用硼替佐米

制剂与规格:针剂:1mg、3.5mg

1.复发套细胞淋巴瘤。

2.初治及复发难治性多发性骨髓瘤。

1.应用硼替佐米为基础的方案进行治疗要注意进行神经系统症状(包括肠梗阻)、病毒激活、血液系统骨髓抑制等的监控。

2.肾功能损伤患者使用无需减量,进行透析的患者应在透析后使用。

3.本品是CYP3A4的底物,与强效抑制CYP3A4的药物同时使用可增加本品的暴露剂量。因此,不推荐同时经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。如果无法避免合并用药,则应对毒性反应进行密切监测。

4.硼替佐米皮下注射具有与静脉推注同样的疗效,且神经病变发生率更低。

5.多发性骨髓瘤需要具有治疗指征,即以下其中之一:肾功能异常、血钙升高、贫血及骨质破坏、血清游离轻链比值大于100、骨髓中克隆浆细胞大于60%、核磁证实2处或以上骨质破坏才需要治疗。不符合以上标准的冒烟性多发性骨髓瘤目前不建议进行治疗,包括硼替佐米的治疗。

6.硼替佐米应用于初治套细胞淋巴瘤(FDA已获批,基于LYM-3002研究)。

7.华氏巨球蛋白血症(FDA已批准)。

8.其他罕见浆细胞病,如轻链型淀粉样变性(仅有Ⅰ~Ⅱ期数据)、POEMS(仅Ⅰ~Ⅱ期数据)、MGRS(意义未明单克隆免疫球蛋白血症伴肾脏损害,仅有Ⅰ~Ⅱ期数据)等治疗。

9.硼替佐米对于活动性骨髓瘤的皮下使用(全球其他国家已批准的适应证)。

制剂与规格胶囊:10mg、25mg

适应证:初治及复发难治性多发性骨髓瘤。

1.来那度胺应用后需要监测血常规,发生骨髓抑制、血细胞减少为常见的不良反应。

2.对于适合接收自体干细胞移植的病人,移植前建议接受不要超过4个疗程含有来那度胺的治疗。

3.硼替佐米与来那度胺具有协同作用。

4.肾功能不全的骨髓瘤患者应用后需要减量。

5.长期应用会增加第二肿瘤的风险。

6.对于接受来那度胺与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言,深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。需要密切注意血栓导致的症状和体征,合并高危血栓风险时建议给予预防性抗凝。

7.可能会有胚胎-生殖毒性,使用期间注意避孕。

8.滤泡细胞淋巴瘤(全球其他国家已批准的适应证)。

9.POEMS综合征(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。

10.轻链淀粉样变性(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。

11.MGRS(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。

12.del(5q)的低危/中危1骨髓增生异常综合征(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。

通用名:沙利度胺片,沙利度胺胶囊

制剂与规格:(1)片剂:25mg;(2)胶囊:25mg

1.沙利度胺可以引起心率减慢,严重者出现三度房室传导阻滞。

2.皮疹以及便秘、周围神经病变为常见的不良反应,可通过减量以及辅助用药缓解。

3.硼替佐米与沙利度胺具有协同作用。

4.对于接受沙利度胺与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言,深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。需要密切注意血栓导致的症状和体征,合并高危血栓风险时建议给予预防性抗凝。

5.细胞遗传学高危患者不建议单独使用沙利度胺进行维持治疗。

6.有胚胎-生殖毒性,孕期妇女可引起胎儿海豹畸形,应注意避孕。

7.服用后会出现嗜睡,眩晕,不建议开车,应临睡前服用。

8.沙利度胺可以用于初治及难治复发多发性骨髓瘤病人(在国外大多数国家都已经批准用于初治以及难治复发骨髓瘤治疗)。

通用名:磷酸芦可替尼片

制剂与规格:片剂:5mg

适应证:用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PET-MF)的成年患者,治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

1.治疗剂量:按照血小板计数给予起始剂量。(1)血小板计数在100 000~200000/mm3,起始剂量为15mg,每日两次。(2)血小板计数>200 000/mm3,起始剂量为20mg,每日两次。(3)血小板计数在50000~100 000/mm3,起始剂量为5mg,每日两次。

2.本品可能造成血液系统不良反应,包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。治疗前,必须进行全血细胞计数检查,之后每周监测一次,4周后可每2~4周监测一次,直到达到稳定,然后可以根据临床需要进行监测。当出现血小板减少或贫血时,可减少剂量或暂时停止用药,必要时输注血小板或红细胞。

3.中断或终止本品治疗后,骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现。若非必须紧急终止治疗,应可以考虑逐步减少本品的用药剂量。

4.本品与强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时,每日总剂量应减少约50%。

制剂与规格:片剂:5mg

适应证:既往接受苹果酸舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC),目前的研究主要基于透明细胞肾癌。

1.肝功能受损会使依维莫司暴露量增加,按如下方式进行给药调整:(1)轻度肝功能受损(Child-Pugh A级):推荐剂量为每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可将

赫赛汀(注射用曲妥珠单抗),赫赛汀适应症为转移性乳腺癌:赫赛汀适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌:赫赛汀作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;赫赛汀与或者多西他赛联合,赫赛汀用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌赫赛汀辅助治疗:赫赛汀单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果赫赛汀适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的赫赛汀辅助治疗。赫赛汀用于转移性胃癌:赫赛汀联合或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗赫赛汀只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者,HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

赫赛汀|心肌毒性,赫赛汀输注反应和赫赛汀胚胎毒性

曲妥珠单抗赫赛汀会导致亚临床和临床心衰,其发生率和严重程度在曲妥珠单抗赫赛汀合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。

在给予曲妥珠单抗赫赛汀治疗前以及赫赛汀治疗过程中需对左心室功能进行评估。赫赛汀在临床显着的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中,停止曲妥珠单抗赫赛汀治疗。

赫赛汀输注反应;赫赛汀|肺毒性

曲妥珠单抗赫赛汀会导致严重的赫赛汀输注反应和肺毒性。赫赛汀有报道发生致命的赫赛汀输注反应。赫赛汀大多数情况下,症状发生在曲妥珠单抗赫赛汀输注过程中或24 小时内。对于发生呼吸困难或临床显着的低血压患者,应当立即停止输注赫赛汀曲妥珠单抗。应当对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合症的患者应停止赫赛汀输注。

孕期使用曲妥珠单抗赫赛汀会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。

赫赛汀活性成分:曲妥珠单抗。

曲妥珠单抗赫赛汀是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体,赫赛汀是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的,纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤,采用的是用亲合色谱法和离子交换法。

稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水(以下称稀释液)。

赋形剂:L-盐酸组氨酸,L-组氨酸,α,α-双羧海藻糖,聚山梨醇酯20。

赫赛汀药物通用名为曲妥珠单抗(国际非专利药品名称:Trastuzumab),赫赛汀在中国的商品名为:赫赛汀(大陆及港澳地区)、贺癌平(台湾地区),赫赛汀由瑞士罗氏Roche药厂生产,赫赛汀是一种作用于人类表皮生长因子受体II的单克隆抗体,赫赛汀主要用于治疗某些HER-2阳性乳癌。2012年7月,罗氏制药因隐瞒致死或副作用报告而被英国监管部门紧急调查,赫赛汀为其在华销售的三种药物之一。

赫赛汀商品名: 赫赛汀

赫赛汀通用名:注射用曲妥珠单抗

赫赛汀(注射用曲妥珠单抗)——HER2过度表达的转移性乳腺癌

★重组DNA衍生的人源化单克隆抗体

★赫赛汀可单药使用,赫赛汀不良反应轻,赫赛汀耐受性好,可在门诊治疗

★赫赛汀疗效显着,中位缓解时间长

每瓶含浓缩曲妥珠单抗赫赛汀粉末440mg,赫赛汀为白色至淡黄色冻干粉剂。赫赛汀配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色溶液,赫赛汀供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗赫赛汀的浓度为21mg/ml。

赫赛汀|转移性乳腺癌:

赫赛汀适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌:赫赛汀作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;赫赛汀与紫杉醇或者多西他赛联合,赫赛汀用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

赫赛汀乳腺癌辅助治疗:

赫赛汀单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。

赫赛汀联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

曲妥珠单抗赫赛汀只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者,HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

请按‘赫赛汀输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。

赫赛汀请勿静推或静脉快速注射。

在赫赛汀治疗前,应进行HER2检测。

赫赛汀应通过静脉输注给药。

赫赛汀初次负荷剂量:建议赫赛汀的初次负荷量为赫赛汀4mg/kg。赫赛汀静脉输注90 分钟以上。应观察病人是否出现发热,寒战或其它赫赛汀输注相关症状(见赫赛汀不良反应)。停止输注赫赛汀可控制这些症状,待症状消失后可继续输注赫赛汀。

赫赛汀维持剂量:建议赫赛汀每周用量为赫赛汀2mg/kg。如赫赛汀初次负荷量可耐受,则赫赛汀此剂量可静脉输注赫赛汀30分钟。赫赛汀维持治疗直至疾病进展。

在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗赫赛汀治疗。曲妥珠单抗赫赛汀的给药方案为:赫赛汀8 mg/kg 初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 赫赛汀维持量,赫赛汀静脉滴注约 90 分钟。赫赛汀共使用17剂(疗程52周)。

建议采用赫赛汀每三周一次的给药方案,赫赛汀初始负荷剂量为赫赛汀8mg/kg,随后赫赛汀6mg/kg每三周赫赛汀给药一次。首次赫赛汀输注时间约为90分钟。如果患者在赫赛汀首次输注时耐受性良好,赫赛汀后续输注可改为30分钟。赫赛汀维持治疗直至疾病发展。

赫赛汀在临床试验中,转移性乳腺癌或转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗赫赛汀治疗至疾病进展,乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗赫赛汀作为辅助治疗持续时间为1年(52周)或至疾病复发(视何者为先)。

●对发生轻至中度赫赛汀输注反应患者应降低赫赛汀输注速率

●对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断赫赛汀输注

●对发生严重和危及生命的赫赛汀输注反应患者:强烈建议永久停止曲妥珠单抗赫赛汀的输注

曲妥珠单抗赫赛汀开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,赫赛汀治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗赫赛汀治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF

●LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%。

●LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%。

●4-8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗赫赛汀。

●LVEF 持续下降(>8 周),或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗赫赛汀治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗赫赛汀。

赫赛汀临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗赫赛汀。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用赫赛汀,赫赛汀是否减少或赫赛汀持续使用化疗药剂量需特别指导。赫赛汀请勿静推或赫赛汀静脉快速注射,赫赛汀药物使用及赫赛汀处理指导见赫赛汀输液准备。

如果患者漏用曲妥珠单抗赫赛汀未超过一周,应尽快对其给予常规赫赛汀维持剂量的曲妥珠单抗(赫赛汀每周一次的给药方案;赫赛汀2mg/kg;赫赛汀每三周一次的给药方案;赫赛汀6mg/kg),不需等待至下一赫赛汀治疗周期。此后应按照赫赛汀原给药方案给予赫赛汀维持剂量的曲妥珠单抗赫赛汀(赫赛汀每周一次的给药方案:赫赛汀2mg/kg;赫赛汀每三周一次的给药方案:赫赛汀6mg/kg).

如果患者漏用曲妥珠单抗赫赛汀已超过一周,应重新给予赫赛汀初始负荷剂量的曲妥珠单抗赫赛汀(赫赛汀每周一次的给药方案:赫赛汀4mg/kg;赫赛汀每三周一次的给药方案:赫赛汀8mg/kg)输注时间为90分钟。此后应按照赫赛汀原给药方案给予赫赛汀维持剂量的曲妥珠单抗赫赛汀(赫赛汀每周一次的给药方案:赫赛汀2mg/kg;赫赛汀每三周一次的给药方案:赫赛汀6mg/kg).

赫赛汀应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗赫赛汀应由同时配送的稀释液稀释,配好的赫赛汀溶液可多次使用,曲妥珠单抗赫赛汀的浓度为21mg/ml, 赫赛汀pH 值约6.0。配制成的赫赛汀溶液为无色至淡黄色的透明液体。赫赛汀溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。赫赛汀配制好的溶液超过28 天应丢弃。

赫赛汀注射用水(未提供)也可以用于赫赛汀单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的赫赛汀稀释液之外的溶剂,除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者,曲妥珠单抗赫赛汀必须使用无菌注射用水配制。

根据曲妥珠单抗赫赛汀初次负荷量赫赛汀4mg/kg 或赫赛汀维持量赫赛汀2mg/kg 计算所需赫赛汀溶液的体积:

根据曲妥珠单抗赫赛汀初次负荷量8mg/kg 或之后的赫赛汀每3 周6mg/kg 计算所需溶液的体积:

所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml 0.9% 氯化钠输液袋中,不可使用5%的葡萄糖液(见配伍禁忌)。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦赫赛汀输注液配好即应马上使用。赫赛汀如果在无菌条件下稀释的,赫赛汀可在2-8℃冰箱中保存24 小时。

使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未观察到赫赛汀失效。

赫赛汀不能使用5%的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。

赫赛汀不可与其它药混合或稀释。

赫赛汀未使用的药品/赫赛汀过期药品的处理

赫赛汀应最大程度的减少药品在环境中的释放。不可将赫赛汀药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具赫赛汀备药物回收系统,应使用该系统对未使用的赫赛汀药品或赫赛汀过期药品进行回收。

赫赛汀以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论:

●赫赛汀|心肌毒性[见赫赛汀注意事项]

●赫赛汀输注反应[见赫赛汀注意事项]

●赫赛汀|化疗引起的中性粒细胞减少症加重

●赫赛汀|肺毒性[见赫赛汀注意事项]

曲妥珠单抗赫赛汀最常见的不良反应是:发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断赫赛汀或停止曲妥珠单抗赫赛汀治疗的不良反应包括:充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的赫赛汀输注反应和肺毒性。

曲妥珠单抗赫赛汀用于胃癌治疗中,赫赛汀最常见的不良反应(]10% ),即与化疗组相比曲妥珠单抗赫赛汀组增加大于 5 %的不良反应是:中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、 上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外,赫赛汀最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。

本部分采用下列发生率分类:极常见(≥1/10)、常见(≥1/100 至

[1/1,000 )、极罕见([1/10,000)、未知(无法从现有数据估测)。在每种发生率分类内,不良反应按发生率由高到低的顺序列出。

下列赫赛汀不良反应一览表是在赫赛汀关键临床试验中曲妥珠单抗赫赛汀单用或赫赛汀与其他化疗药物联用所报 告的不良反应。所有术语都基于关键临床试验中的最高发生率。由于曲妥珠单抗赫赛汀常与其他化 疗和放疗联合使用,因此很难确定不良事件与特定药物/放疗的因果关系。

的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全(AC方案化疗结束时VEF [ 50% 或相对基线值降低 ≥ 15 %)而没有开始曲妥珠单抗赫赛汀治疗。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中,曲妥珠单抗赫赛汀治疗开始后,曲妥珠单抗赫赛汀+ 紫杉醇组的剂量 限制性心功能不全发生率高于紫杉醇单药组,在 HERA (BO16348)中,曲妥珠单抗赫赛汀单药治 疗时赫赛汀剂量限制性心功能不全发生率高于安慰剂组(见表2,图1、图2 )。

赫赛汀在转移性乳腺癌临床试验中,对于治疗时出现的充血性心力衰竭,使用纽约心脏病协会分级系统(分为 NYHA I?IV级,其中IV级表示心力衰竭最为严重)进行心力衰竭严重度分级(见表 5) 。赫赛汀在转移性乳腺癌试验中,曲妥珠单抗赫赛汀合并蒽环类抗生素治疗的患者的心功能不全发生率最高。

在 ToGA 试验中,筛选期时,氟尿嘧啶/顺铂(FP)组和曲妥珠单抗赫赛汀+氟尿嘧啶/顺铂(H+FP)组的中位 LVEF 值分别为 64 %(范围48 %-90 %)和65 %(范围50 %~86 %)。除含曲妥珠单抗赫赛汀治疗组中 1 名患者(其 LVEF 的下降伴有心力衰竭)外,ToGA 试验中记录的 多数 LVEF 下降均无临床症状。

赫赛汀在临床试验中,第一次输注曲妥珠单抗赫赛汀时,大约 40 %的患者出现一些赫赛汀输注反应,最常 见的是寒战和发热。可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶治疗(可减慢或不减慢曲妥珠单抗赫赛汀的输注速率)治疗;少于 1%的患者由于赫赛汀输注反应而永久停止曲妥珠单抗赫赛汀的治疗。赫赛汀其它的输注反应症状包括恶心、呕吐、疼痛(一些在肿瘤的部位)、寒战、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、血压升高、皮疹和乏力。曲妥珠单抗赫赛汀单药或赫赛汀联合化疗治疗的患者,在第二次或后续赫赛汀输注时分别有 21 %或 35 %发生赫赛汀输注反应,严重者分别为 1.4%或 9 %。曲妥珠单抗赫赛汀上市后,报告了赫赛汀严重输注反应,包括超敏反应、过敏反应和血管性水肿。

血液学毒性在接受曲妥珠单抗赫赛汀单药治疗的转移性患者中不常见,WHO 分级 3 级的白细胞减少症、血小板减少和贫血发生率低于 1%。未观察到WHO 分级 4 级的毒性。

B31]),曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗组高于单独化疗的患者。赫赛汀转移性乳腺癌的随机对照临床试验中,NCI-CTC 3/4 级中性粒细胞减少症的发生率(32 %vs 22 %)和发热性中性粒细 胞减少症的发生率(23 %vs 17 %),曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗的患者也高于单独化疗的患者。

根据血液及淋巴系统疾病 SOC 中的分类方法,对报告最多的不良事件(≥3 级,在各组中发生率≥1%)总结见下表。

氟尿嘧啶/顺铂组和曲妥珠单抗赫赛汀/氟尿嘧啶/顺铂组中出现的≥ 3 级(NCI CTCAE 3.0 版)

赫赛汀不良事件(根据 SOC 的分类方法)的患者比例分别为 38 %和40 %。 总体而言,赫赛汀血液学毒性反应在治疗组和对照组之间未出现显着性差异。

赫赛汀|肝脏和肾脏毒性

曲妥珠单抗赫赛汀单药治疗转移癌患者时,有 12%患者会出现 WHO III 或 IV 级肝脏毒性,该毒性与其中 60%患者的肝脏疾病恶化有关。

赫赛汀与紫杉醇单药治疗患者相比,使用曲妥珠单抗赫赛汀联合紫杉醇治疗的患者发生 WHOIII或 IV 级肝毒性的频率更低(7%vs 15 %)。并且没有观察到 WHO III 或 IV 级肾脏毒性的发生。赫赛汀上市后,经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗赫赛汀治疗开始 4 个月到大约 18 个月间。肾脏的病理表现有:膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。

赫赛汀在 ToGA 试验中,未观察到两治疗组在肝脏和肾脏毒性方面出现显着性差异。NCI CTC AE(3.0 版)≥3 级肾脏毒性反应在 FP+H 组中的发生率未显着高于 FP 组(两组发生率分别为 3 %和2 %)。NCI CTC AE (3.0 版)≥3 级不良事件(肝胆疾病 SOC 中所收录的不良事件):报告的唯一不良事件为高胆红素血症,其在 FP+H 组中的发生率未显着高于 FP 组(两组发生率分别为 1%和[1 %)。

曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗的患者,感染的总体发生率(46 %vs 30 %[H0648g])、NCI-CTC 2-5级感染的总体发生率(22 %vs 14 %[NSAPB B31])和3-5 级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率(3.3 %vs 1.4 %[NCCTG N9831]),高于赫赛汀单独化疗的患者。赫赛汀辅助 治疗中感染发生的最常见部位有:上呼吸道、皮肤和尿道。

赫赛汀治疗转移性乳腺癌的随机对照临床试验中,曲妥珠单抗赫赛汀联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于(23 %vs 17 %)单独化疗的患者。

赫赛汀乳腺癌辅助治疗的女性患者中,NCI-CTC

级肺部毒性的发生率(14%vs

%vs 0.1 %[NCCTG N9831])。肺炎/肺浸润的发生率,曲妥珠单抗赫赛汀治疗的患者为 0.7 %,赫赛汀单独化疗的患者为0.3 %。曲妥珠单抗赫赛汀治疗的患者中,3 例发生致死性呼吸衰竭,其中 1例表现为多脏器功能衰竭综合征。赫赛汀单独化疗的患者中,1 例发生致死性呼吸衰竭。

接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。赫赛汀肺部的不良事件作为赫赛汀输注反应的一部分在赫赛汀上市后有报道。赫赛汀肺不良事件包括:支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见赫赛汀注意事项。

赫赛汀在三项随机对照的临床试验中,两项试验发现,曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者(3.0 %vs 1.3 %[NSAPB B31]和 2.1 %vs 0 %[H0648g])。

赫赛汀乳腺癌辅助治疗的女性患者,

%。接受曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗治疗的转移性乳腺癌患者腹泻的发生率增加。

赫赛汀在ToGA试验中,含曲妥珠单抗赫赛汀治疗组和对照组中分别有 109 名患者(37%)和80名患者(28%)出现了所有严重度级别的腹泻。根据 NCI-CTCAE 3.0 版的严重度标准,FP组和 FP+H 组分别有 4%和 9%的患者出现了≥3 级腹泻。

赫赛汀对于所有治疗用蛋白质,都有发生免疫原性的可能。在 903 例接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗的转移性乳腺癌女性患者中,有 1 例患者通过酶链免疫吸附法(ELISA)被检测出曲妥珠单抗赫赛汀人抗人抗体(HAHA ),这例患者未出现过敏症状。采用乳腺癌辅助治疗试验中未收集 HAHA评估样本。抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外,试验中检测到的抗体阳性率(包括中和抗体)还会受到其它因素影响,包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因,比较曲妥珠单抗赫赛汀抗体的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。

发热性中性粒细胞减少极为常见。赫赛汀常见的不良反应包括贫血、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。低凝血酶原血症的发生率未知。

曲妥珠单抗赫赛汀批准上市后,报告了以下赫赛汀不良反应。由于这些赫赛汀不良反应是在大小不等的人群中报告的,因此无法准确估计其发生率或确定与曲妥珠单抗赫赛汀治疗之间的因果关联。

表 6 赫赛汀上市后治疗中报告的不良反应

下表给出了以往接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗的患者所报告的不良事件。由于没有证据表明曲妥珠单抗赫赛汀与这些事件之间存在因果关系,这些事件不是报告给管理部门的预期事件。

赫赛汀禁用于已知对曲妥珠单抗赫赛汀过敏或者对任何赫赛汀其它组分过敏的患者。

赫赛汀使用苯甲醇作为溶媒,赫赛汀禁止用于儿童肌肉注射。

曲妥珠单抗赫赛汀可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡,也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。

同未接受曲妥珠单抗赫赛汀的患者相比,接受曲妥珠单抗赫赛汀单药或赫赛汀联合用药的患者有症状的心功能不全发生率要高出4~6倍。曲妥珠单抗赫赛汀与蒽环类抗生素联用时有症状的心功能不全绝对发生率最高。

LVEF相对治疗前绝对降低 ≥ 16%或者LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时,应停止曲妥珠单抗赫赛汀治疗。没有对发生曲妥珠单抗赫赛汀诱导的左心室功能不全的患者持续使用或停药后恢复曲妥珠单抗赫赛汀治疗的安全性进行研究。

若在曲妥珠单抗赫赛汀治疗期间发生有症状的心力衰竭,则患者应按此类疾病的标准治疗方案进行治疗。对于有临床意义的心力衰竭患者,强烈建议停止曲妥珠单抗赫赛汀用药,除非患者个体获益大于风险。

对于已出现心脏毒性的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗赫赛汀的安全性,目前尚无前瞻性研究,但是,赫赛汀在关键性试验中,大多数发生心力衰竭的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括利尿药、强心苷类药物和/或血管紧张素转化酶抑制剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗赫赛汀临床获益的患者,赫赛汀在继续接受每周一次的曲妥珠单抗赫赛汀治疗过程中,赫赛汀未出现其它临床心脏事件。

心功能监测给予首剂曲妥珠单抗赫赛汀之前,应充分评估患者心功能,包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或 MUGA(放射性心血管造影)扫描检查测定 LVEF 值。在临床试验中,按下述时间安排进行心功能监测:

? 开始曲妥珠单抗赫赛汀治疗前测量LVEF基线值。

? 曲妥珠单抗赫赛汀治疗期间每3个月进行一次LVEF测量,且在赫赛汀治疗结束时进行一次。

? 曲妥珠单抗赫赛汀治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。

? 曲妥珠单抗赫赛汀因严重左心室功能不全赫赛汀停药后,每4周进行一次LVEF测量[见赫赛汀用法用量] 。

在 NSAPB B31中,16% (136/844)的患者由于心功能不全或严重的 LVEF (左室射血分数)下降的临床证据而中断曲妥珠单抗赫赛汀治疗。

在 HERA (BO16348)中,有 2.6% (44/1678 例)的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗赫赛汀。在 HERA 试验中排除了下述早期乳腺癌患者,因此没有关于这部分患者的风险效益评估数据,所以不推荐这些患者使用曲妥珠单抗赫赛汀治疗:

? 赫赛汀|充血性心力衰竭病史。

? 赫赛汀|高危未控制心律失常。

? 赫赛汀|需要药物治疗的心绞痛。

? 赫赛汀|有临床意义瓣膜疾病。

? 赫赛汀|心电图显示透壁心肌梗死。

? 赫赛汀|控制不佳的高血压。

在 32 位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭(CHF )的患者中(NSAPB B31、NCCTG N9831),1 位患者死于心肌病,所有其他患者在后来的随访中接受了心脏药物治疗。生存病人继续药物治疗,约半数在末次随访时 LVEF 恢复正常(定义为≥50% )。曲妥珠单抗赫赛汀诱导的左室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗赫赛汀治疗的安全性还未被研究。

表 8 乳腺癌的曲妥珠单抗辅助治疗试验中充血性心力衰竭的发生率

赫赛汀输注反应包括一系列症状,表现为发热、寒战,偶尔会有恶心、呕吐、疼痛(某些病例在肿瘤部位)、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱(见赫赛汀不良反应)。

在赫赛汀上市后报道中,有严重的和致死的赫赛汀输注反应报道。赫赛汀严重的反应包括支气管痉挛、过敏反应、血管性水肿、缺氧和严重的低血压,通常发生在刚开始输注赫赛汀过程中或之后。但是,发作和临床过程变化很大,包括渐进性恶化、最初改善而后恶化、或延迟的赫赛汀输注后事件并且临床迅速恶化。死亡病例发生在严重的赫赛汀输注反应后几小时甚至几天内。

由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致发生休息时呼吸困难的患者,可能会增加致命性赫赛汀输注反应的风险。因此,对这些病人的赫赛汀治疗应非常谨慎,并考虑每位病人的风险/收益比。

所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者,曲妥珠单抗赫赛汀输注应该中断,同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生赫赛汀严重输注反应的患者应考虑赫赛汀永久停药。

目前没有关于鉴别在经历了严重的赫赛汀输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗之前,经历了严重赫赛汀输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素,一些患者能耐受再次曲妥珠单抗赫赛汀治疗,而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了赫赛汀严重的反应。用作 440 mg 规格中无菌注射用水防腐剂的苯甲醇引起了新生儿和 3 岁以下儿童的毒性反应。已知对苯甲醇过敏的患者在给于曲妥珠单抗赫赛汀时应使用注射用水复溶,每瓶曲妥珠单抗赫赛汀只给药 1 次。弃去未使用部分。

孕期妇女使用曲妥珠单抗赫赛汀会对胎儿造成伤害。赫赛汀上市后报道中,孕期使用曲妥珠单抗赫赛汀会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗赫赛汀可能会对胎儿造成伤害,并对育龄患者提供避孕咨询服务(见赫赛汀孕妇及哺乳期妇女用药)。

赫赛汀在上市后曲妥珠单抗赫赛汀的临床应用中有报道严重肺毒性事件,这些事件偶尔会导致死亡。此外,已报道病例有间质性肺疾病(包括肺浸润)、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和功能不全。赫赛汀这些不良事件可作为赫赛汀输注反应的一部分发生或者延迟发生(见赫赛汀不良反应)。已有症状的肺部疾病或肿瘤累及肺部出现静息时呼吸困难的患者可能出现更严重的反应。 导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗,如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。这些事件可以是赫赛汀输注相关反应的一部分,或延缓发生。因晚期恶性肿瘤并发症和并存病而发生静止时呼吸困难的患者可能处于肺事件的高风险。因此,这些患者不应接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗。

赫赛汀|化疗诱导的中性粒细胞减少症加重

在曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、赫赛汀对照临床试验中,联合骨髓抑制化疗药物治疗组中 NCI CTC 3~4 级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显着提高(见[赫赛汀不良反应] )。

检测HER2 蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗的患者所必须的,因为只有HER2过表达的患者被证明能从赫赛汀治疗中受益的。HER2 过度表达和 HER2 基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作,包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照,可能会导致不可靠的结果。

检验精确性(特别是 IHC 方法)的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系(FISH 方法)的限制,使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗赫赛汀治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除 HER2 过度表达和从曲妥珠单抗赫赛汀治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌(H0648g)治疗中 IHC 和 FISH 检测与治疗结果的关系见表 13。赫赛汀乳腺癌辅助治疗(NCCTG N9831

评估胃癌中 HER2 过度表达和 HER2 基因扩增应使用被批准的检测方法,这一点对胃癌尤为重要,这是由于胃和乳腺的组织病理学差异,包括不完全膜染色和胃癌中 HER2 基因更多异质表达。ToGA 试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于 HER2 基因扩增(FISH)和蛋白质过度表达(IHC)检测结果的胃癌治疗效果见表16。

赫赛汀|乳腺癌HER2 过表达或HER2 基因扩增的检测

曲妥珠单抗赫赛汀仅可以在使用准确和有效检测方法确定 HER2 过表达或HER2 基因扩增的患者中使用。HER2 过表达采用基于免疫组织化学(IHC)的固定肿瘤组织块评价法。HER2 基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法(FISH)或显色原位杂交法(CISH)。如果患者的HER2 过表达强度分数达3+(IHC)或FISH 或CISH 结果阳性,则符合曲妥珠单抗赫赛汀治疗要求。

为保证结果的准确性和重现性,试验必须在专门实验室实施,以充分保证试验步骤的有效性。

赫赛汀|推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下:

一般情况下,如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比率大于或等于2,或者在无染色体17对比情况下,如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数大于4,则视为FISH阳性。

一般情况下,如果大于50 %的肿瘤细胞中的每个细胞核HER2 基因拷贝数超过5个,则视为CISH 阳性。

有关详细的检测方法和解释的操作指南,请参考FISH 和CISH 有效检测方法的说明书,也可以采用官方对HER2 检测的建议。

如果采用任何其它方法评估HER2 蛋白或基因表达,则必须在能够提供最先进的有效检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度,以检测出HER2 过表达,并且必须能够区分中等阳性(2+)与强阳性(3+)HER2 过表达之间的差异。

赫赛汀|胃癌HER2 过表达或HER2 基因扩增的检测

必须采用准确和有效的方法检测 HER2 过表达或HER2 基因扩增,推荐IHC 作为首选检测方式,如果还需要检测HER2 基因扩增状况,则必须采用银增强原位杂交法(SISH)或FISH检测法。但是,如果需要进行肿瘤组织学和形态学的平行评价,则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的有效性并获得具有准确度和重现性的结果,必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2 检测。有关检测方法和结果解释的详细说明,请见所采用的HER2 检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。

在ToGA(BO18255)试验中,肿瘤检测结果呈IHC3+或FISH 阳性的患者被定为HER2 阳性并入组试验。基于该临床试验结果,有效性局限于HER2 蛋白过表达水平最高的患者,即IHC分数为3+,或IHC 分数为2+并且FISH 结果呈阳性。

在一项方法比较研究中(研究D008548),SISH 和FISH 检测法对胃癌患者的HER2基因扩增检测结果高度一致(]95%)。

应采用基于免疫组织化学(IHC)的固定肿瘤组织块评估法检测HER2 过表达;应采用SISH 或FISH 原位杂交检测固定肿瘤组织块的HER2 基因扩增。

推荐的评价 IHC 染色类型的分数系统如下:

一般情况下,如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数之间比率大于或等于2,则视为SISH或FISH呈阳性。

赫赛汀|驾车和操作机器的能力

赫赛汀尚未进行对驾车和操作机器能力影响的研究。出现赫赛汀输注相关症状的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗赫赛汀,赫赛汀只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗赫赛汀治疗。

有报道在赫赛汀上市后临床中,怀孕期间使用曲妥珠单抗赫赛汀的孕妇出现羊水过少,某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。育龄妇女在使用曲妥珠单抗赫赛汀治疗期间以及赫赛汀治疗结束后至少 6 个月应采取有效的避孕措施。应告知孕妇赫赛汀可能对胎儿不利。如果孕妇使用曲妥珠单抗赫赛汀治疗,多学科专业人员要对其进行密切监测。尚不知晓曲妥珠单抗赫赛汀是否影响生殖能力。赫赛汀在动物生殖实验中没有证据表明赫赛汀损害生育力或对胎儿有危害。

曲妥珠单抗赫赛汀上市后,报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗赫赛汀单药或赫赛汀联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中,有一半患者停用曲妥珠单抗赫赛汀后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗赫赛汀治疗时,羊水过少复发。

对于妊娠期间使用曲妥珠单抗赫赛汀治疗的妇女,应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少,则应在合适的孕龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少,但静脉补液对曲妥珠单抗赫赛汀治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定。

赫赛汀生殖研究在短尾猴中进行,当赫赛汀剂量给至人每周赫赛汀维持剂量(赫赛汀2mg/kg )的25 倍时,未见对胎儿有害。然而,HER2 蛋白在很多胚胎组织包括心脏和神经组织中高表达;在缺乏 HER2的怀孕小鼠中发生怀孕早期胚胎死亡。在短尾猴中,妊娠早期(孕龄20~50 天)和晚期(孕龄 120~150 天)观察到曲妥珠单抗赫赛汀胎盘转移。

目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗赫赛汀治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害。赫赛汀动物生殖研究显示没有证据表明曲妥珠单抗赫赛汀对生殖能力或者胎儿有损害。

尚不清楚曲妥珠单抗赫赛汀是否能分泌到人乳汁中,但人 IgG 可分泌到人乳汁中。已发表的相关资料表明:乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中。

|对哺乳期短尾猴给予 12.5倍人类赫赛汀周剂量(赫赛汀2mg/kg)的曲妥珠单抗赫赛汀后,母短尾猴乳汁曲妥珠单抗赫赛汀阳性。血清曲妥珠单抗赫赛汀阳性的猴仔在出生后3个月内的生长发育过程中没有发生任何不良反应;但是,动物乳汁中曲妥珠单抗赫赛汀水平并不能准确反映人乳汁中的曲妥珠单抗赫赛汀水平。

由于许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗赫赛汀有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应,因此,应根据曲妥珠单抗赫赛汀的半衰期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗赫赛汀治疗。

小于18岁患者使用赫赛汀的安全性和赫赛汀疗效尚未确立。

已有377例年龄在65岁以上的老年患者使用了曲妥珠单抗赫赛汀治疗(其中,赫赛汀乳腺癌辅助治疗的有244 例,赫赛汀转移性乳腺癌的有 133 例)。在接受了赫赛汀转移性乳腺癌治疗[研究4 和5]或赫赛汀辅助治疗[研究1 和2]的患者中,老年患者心功能不全发生的危险性均高于年轻患者。由于曲妥珠单抗赫赛汀作为乳腺癌辅助治疗的3 项临床研究的设计不同和数据收集的局限性,除心功能不全外,不能判断老年患者中曲妥珠单抗赫赛汀的毒性是否不同于年轻患者。已报道的赫赛汀临床经验也不能充分地说明,赫赛汀在赫赛汀转移性乳腺癌治疗和赫赛汀乳腺癌辅助治疗中,老年患者曲妥珠单抗赫赛汀的疗效改善(总缓解率,疾病进展时间,总生存期,无疾病生存期)是否不同于所观察的年龄小于65 岁的患者。

赫赛汀在临床研究中,曲妥珠单抗赫赛汀与紫杉醇联用时,曲妥珠单抗赫赛汀血清浓度相对基线升高1.5 倍。

赫赛汀在药物相互作用研究中,与曲妥珠单抗赫赛汀联用时,多西紫杉醇和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

赫赛汀在试验 BO15935 中对曲妥珠单抗赫赛汀与紫杉醇之间的药物相互作用进行了评估,这两种药物之间没有明显的相互作用。在试验 M77004 中,对 HER2-阳性的转移性乳腺癌女性患者接受曲妥珠单抗赫赛汀与多柔比星+紫杉醇治疗、之后每周一次接受紫杉醇治疗的药代动力学进行了评价,该试验中曲妥珠单抗赫赛汀与紫杉醇和多柔比星(及其主要代谢物)之间未见明显的相互作用。

试验JP16003 是在 HER2-阳性的转移性乳腺癌日本女性患者进行的一项单组试验。赫赛汀在该试验中,曲妥珠单抗赫赛汀与多柔比星之间没有明显的药物相互作用。试验 JP19959 是 ToGA 试验的一个子研究,在日本男性和女性晚期胃癌患者中进行,旨在研究卡培他滨和顺铂与或不与曲妥珠单抗赫赛汀合并用药的药代动力学。该小型子研究的结果表明,卡培他滨(及其代谢物)的药代动力学不受顺铂合并用药或顺铂+ 曲妥珠单抗赫赛汀合并用药的影响。数据还表明,顺铂的药代动力学不受卡培他滨合并用药或卡培他滨+ 曲妥珠单抗赫赛汀合并用药的影响。该试验未对曲妥珠单抗赫赛汀的药代动力学进行评价。

赫赛汀人体临床试验中未使用过过量曲妥珠单抗赫赛汀。赫赛汀未尝试用过单剂量]8 mg/kg。

通过对2项随机、开放,总共包括 3752 名患者的临床试验[NSAPB B31 和 NCCTGN9831]的合并分析,对曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗辅助治疗 HER2 过度表达的乳腺癌患者的赫赛汀疗效和赫赛汀安全性进行了研究;此外,还在一项共入组 3386 例患者的随机、开放临床试验(HERA (BO16348))中对曲妥珠单抗赫赛汀辅助治疗的赫赛汀疗效和赫赛汀安全性进行了研究。

心电图、放射学或左室射血分数表现的活动性心脏病史患者或不能控制的高血压(舒张压]100mmHg 或收缩压]200mmHg)患者不能入组。

患者随机(1:1)接受多柔比星和环磷酰胺后序贯紫杉醇(ACà紫杉醇)或紫杉醇加曲妥珠单抗赫赛汀(AC紫杉醇+ 曲妥珠单抗赫赛汀)治疗。在2 个研究中,患者接受了 4 个 21 天疗程22的多柔比星60 mg/m加环磷酰胺 600 mg/m的治疗。在 NSAPB B31 中,紫杉醇每周(822mg/m)或每3周(175mg/m )给药一次,为期12周;在 NCCTG N9831中,紫杉醇按每周方案给药。曲妥珠单抗赫赛汀以赫赛汀4mg/kg 的初始负荷剂量在紫杉醇起始治疗当日给药,之后每周以 赫赛汀2mg/kg 的赫赛汀维持剂量给药,连续52周。出现充血性心力衰竭或持续性/复发性左室射血分数下降时,应永久性中止曲妥珠单抗赫赛汀的治疗(参见赫赛汀用法用量)。如果给予放射治疗,一般应在完成化疗后开始。ER 阳性和/或 PR 阳性的患者可接受激素治疗。联合疗效分析的主要终点是无病生存期(DFS),定义为从随机分组到出现复发、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或死亡的时间。

总共有 3752 位患者进行了有效性分析。数据来自于 NSAPB B31的两组和NCCTG N9831三个研究组中的两组。这些患者平均年龄为 49 岁(范围 22~80 岁,6 %]65 岁),84 %为白种人、7%为黑人、4 %为西班牙人和4 %亚洲/太平洋岛屿居民。疾病特征包括 90%组织学浸润性导管癌、38 %为T1、91 %淋巴结受累、27 %中度和66 %高度分级肿瘤,53 %ER 阳性和/或 PR 阳性肿瘤。53 %的患者在随机分组时接受每周一次的紫杉醇治疗,其余患者接受每三周一次的紫杉醇治疗计划。

在 HERA (BO16348)中:乳腺癌标本经中心实验室检测需显示 HER2基因过表达(IHC3+)或扩增(FISH)。淋巴结阴性患者的乳腺癌分期必须处于≥ T1c 期才能入选。充血性心力衰竭或 LVEF[55%、顽固性心律失常、需药物治疗的心绞痛、临床显着的心瓣膜病、 ECG 显示透壁性心梗,高血压控制不佳(收缩压 ] 180 mm Hg 或舒张压] 100 mm Hg等这些患者不适合参与此研究。

该研究中,完成根治手术且至少接受了4个周期化疗的患者按 1:1 比例随机分组;不再接受其他治疗(n = 1693)或接受 1 年的曲妥珠单抗赫赛汀治疗(n = 1693)。接受乳腺癌局部病灶切除术的患者也已结束了放疗。ER 阳性和/或 PgR 阳性乳腺癌患者在研究者的指导下接受激素辅助治疗。曲妥珠单抗赫赛汀给药方案为:赫赛汀8 mg/kg赫赛汀初始负荷剂量后接着每3周一次赫赛汀6 mg/kg维持量,赫赛汀总疗程52周。主要研究终点与 NSAPB B31和NCCTG N9831 相同,为无病生存期。

该研究两治疗组的3386 例随机入组患者中:中位年龄49岁(范围:21~80

岁),83%的患者为高加索人,13%的患者为亚洲人。这些患者的乳腺癌特点:94%的患者为浸润性导管癌,50%的患者ER阳性和/或PgR阳性,57%的患者淋巴结阳性,32%的患者淋巴结阴性,11%的患者因既往接受了新辅助化疗而无法确定淋巴结状态。96%( 例)的淋巴结阴性患者存在高危因素:在这1098例淋巴结阴性患者中,有49%(543 例)的患者 ER 阴性 且

阳性和/或PgR阳性且至少存在一个下述高危因素:肿瘤直径大于 2 cm、病理分级 2~3 级、或年龄[ 35岁。随机分组前,有 94%的患者已接受含蒽环类抗生素的化疗。

N9831中,下述各亚组患者人数少,无法确定这些亚组患者的疗效是否与总人群有差异:即无淋巴结转移亚组患者、肿瘤病理分级低亚组患者、特殊种族/人种(黑人、西班牙人、亚洲/太平洋岛屿)亚组患者。在 HERA (BO16348)中,下述各亚组患者人数少,无法确定这些亚组患者的疗效是否与总人群有差异:即肿瘤病理分级低亚组患者、特殊种族/人种(黑人、西班牙人、亚洲/太平洋岛屿)亚组患者,或年龄大于65岁亚组患者。

在 NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)(中心实验室检查数据可得)的患者中,探索性分析了HER2过表达或基因扩增对 DFS的影响。分析结果见表 11。NCCTG N9831 中:仅 IHC 3+/FISH+亚组事件较多,占有数据患者人数的 81% 。由于其它亚组事件较少,无法就疗效作出确切结论。在HERA(BO16348)中:有足够事件可以证明:IHC 3+/FISH

HERA(BO16348) 中包括来自中国的 122 例患者(观察组 54 例和曲妥珠单抗赫赛汀 1 年治疗组 68 例)。122 例中国患者平均年龄 46 岁(26~67 岁)。绝大多数患者(92% )原发肿瘤病理类型为浸润性导管癌。50%的患者为淋巴结阳性,淋巴结阴性患者占 40% ,还有 10%的患者由于接受了新辅助化疗而无法评估淋巴结状况。雌激素受体阳性患者占 41% 。91% 的患者辅助治疗中接受过蒽环类药物,26% 的患者接受了蒽环类联合紫杉类药物辅助治疗。 在 HERA (BO16348)进行 DFS 分析时,中国患者中观察组和曲妥珠单抗 1 年治疗组的 2 年无病生存率分别为 81.4%和 92.9%,曲妥珠单抗赫赛汀 1 年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险(HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489) 。中国患者接受曲妥珠单抗赫赛汀辅助治疗后的临床获益趋势与 HERA (BO16348)总体疗效一致。见表 12。

赫赛汀在一项随机对照、联合化疗的临床试验(H0648g,n=469)和赫赛汀一项开放的单药临床试验(H0649g,n=222)中,对曲妥珠单抗赫赛汀联合化疗应用于转移性乳腺癌的赫赛汀安全性和赫赛汀有效性进行了研究。2个试验均针对 HER2 蛋白过度表达的转移性乳腺癌患者。中心实验室免疫组化评估肿瘤组织 2 或 3 级过度表达 HER2 蛋白(分为 0~3 级)的患者符合入组条件。

赫赛汀转移性乳腺癌的一线治疗(H0648g)

H0648g 为一项随机、开放的多中心临床试验,在 469 位未接受化疗的转移性乳腺癌妇女中进行。肿瘤标本经 IHC 检测(临床研究检测,CTA),按 0、1+、2+、3+评分,3+表示最强阳性。只有2+或 3+阳性的肿瘤符合条件(大约占筛查者 33 %)。患者随机接受单一化疗或联合曲妥珠单抗赫赛汀治疗。曲妥珠单抗赫赛汀给予首剂赫赛汀负荷剂量 赫赛汀4mg/kg静脉输注赫赛汀,之后每周 赫赛汀2mg/kg赫赛汀维持剂量治疗。对于在赫赛汀辅助治疗中曾接受蒽环类药物治疗的患者,化疗采用紫杉醇(175mg/m[sup]2[/sup],静脉输注至少3小时,21 天为1疗程,至少6个疗程);其他患者化疗采用蒽环类药物加环磷酰胺(AC:多柔比星60 mg/m[sup]2[/sup]或表柔比星75mg/m[sup]2[/sup]+环磷酰胺600 mg/m[sup]2[/sup],21天为1疗程,6个疗程)。在此试验中,65 %随机分组接受单一化疗的患者在疾病进展时接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗,作为独立的扩展研究一部分。 根据独立审查委员会的结论,与仅接受化疗的患者相比,随机接受曲妥珠单抗赫赛汀和化疗的患者中位疾病进展时间显着延长,总缓解率(ORR)提高,中位缓解持续时间延长。随机接受曲妥珠单抗赫赛汀和化疗的患者中位生存期亦较长(见表 13)。这些治疗效果既见于接受曲妥珠单抗赫赛汀加紫杉醇患者,也见于接受曲妥珠单抗赫赛汀加 AC 患者,但是在联合紫杉醇组效果较好。

表13 H0648g:转移性乳腺癌的一线治疗效果

H0648g的数据显示,临床疗效受益主要限于 HER2 蛋白过度表达水平最高(3+)的患者(见表 14)。

赫赛汀在一项多中心、开放的单组临床试验(H0649g)中对 HER2 过度表达的转移性乳腺癌患者进行了曲妥珠单抗赫赛汀的单药试验,这些患者先前针对转移性疾病接受过 1 或 2 次化疗。入选222位患者,66 %的患者先前接受过辅助化疗,68 %患者先前接受过 2 种化疗方案治疗转移疾病,25 %患者接受了预先清髓、造血重建治疗。患者接受曲妥珠单抗赫赛汀首剂负荷剂量赫赛汀4mg/kg 静脉输注赫赛汀,随后每周一次赫赛汀 2mg/kg 维持赫赛汀剂量静脉输注赫赛汀治疗。

由独立的评价委员会评估,ORR(完全缓解+部分缓解)为 14%,其中完全缓解率为 2 %,部分缓解率为 12%。完全缓解仅见于肿瘤转移限于皮肤和淋巴结的患者。肿瘤检测为 CTA 3+的患者整体缓解率为18%,检测为CTA 2+的患者缓解率为6%。

赫赛汀在一项随机(1:1)、对照、开放的多中心 III 期临床试验(ToGA 试验)中比较了曲妥珠单抗赫赛汀联合卡培他滨或 5-FU 和顺铂治疗 HER2 过度表达的转移性胃癌患者的安全有效性。参加该试验的患者为此前未接受过治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的终点指标为总生存期。总共入组 594 例患者,从亚洲国家入组 314 例(53% )。在计划的第二次中期分析时结果具有统计义的改善,提前终止研究。分析时共 351 例随机入组的患者死亡:对照 184 例患者(62.2% ),试验组 167 例患者(56.0% )。多数死亡病例与患者的癌症疾病有关。

按照以下参数进行随机化分层:疾病程度(转移与局部晚期)、原发部位(胃 vs.胃食管交界)、可测量肿瘤病灶(是vs.否)、ECOG 体力状况(0、1 vs. 2)和氟尿嘧啶(卡培他滨 vs. 5-氟尿嘧啶)。所有患者均为 HER2 基因扩增(FISH+)或 HER2 过表达(IHC 3+),还要求患者具有适当的心脏功能(如 LVEF ] 50%)。

在包含有曲妥珠单抗赫赛汀的治疗组中,以静脉滴注给予曲妥珠单抗赫赛汀,赫赛汀起始剂量赫赛汀 8 mg/kg,赫赛汀后续剂量赫赛汀6mg/kg,每 3 周一次赫赛汀,直至出现疾病进展。在两个研究组中,从第 1 天开始,

将顺铂以80mg/m2 剂量进行 IV 给药,滴注 2 小时,每 3 周一次,共6个周期。在两个研究组中,将卡培他滨以1000mg/m[sup]2[/sup]剂量进行口服给药,每日两次(总日剂量2000mg/m2),治疗 14 天,每个周期 21天,共 6个周期。另外一种替代治疗方法是,从第 1天至第 5 天,连续静脉滴注(CIV )5-氟尿嘧啶 800 mg/m2/天剂量,每 3

研究人群中位年龄 60 岁(范围:21~83 岁);76%为男性;53%为亚洲人,38%为高加索人,5%为西班牙人,5%为其它种族/人种;91%的 ECOG PS为 0 或 1;82%患原发性胃癌,18%患原发性胃食管交界腺癌。在这些患者中,23%接受过胃切除手术,7%接受过新辅助疗法和/或辅助疗法,2%接受过放射疗法。

采用非分层 log-rank 检验法分析主要终点指标(OS ),基于351 死亡病例的最终 OS分析结果具有统计学意义(名义显着性水平 0.0193 ),在最终分析一年之后,实施了OS更新分析。有关最终分析和更新分析的有效性结果总结,请见表15和图 4。

在该患者人群中基于 HER2 基因扩增(FISH)和蛋白过表达(IHC)检测结果实施的OS探索性分析总结,请见表 16。

a 本探索性亚组分析中,剔除了 FC 组中两例 FISH+ (但IHC 状况不详)的患者。

b 本探索性亚组分析中,剔除了含有曲妥珠单抗药物治疗组中 5 例 FISH+(但IHC 状况不详)的患者。

c 包括了化疗组 6 例、曲妥珠单抗组 10 例 FISH-、IHC3+患者,化疗组 8 例、曲妥珠单抗组 8例FISH 状况不详的 IHC 3+患者。

中国亚组患者的有效性结果(临床截止日期2009年 1月 7日)

中国有15家研究中心参与了该研究,有 614例患者接受了 HER2 筛选,HER2 阳性率为 22.7 %。 在 HER2 阳性的中国患者中85 例符合了入选标准进入本研究。曲妥珠单抗组36例,化疗组49例。但两个治疗组的患者人口统计学特征、疾病特征、以及随机化分层因素(疾病范围、原发疾病部位、可测量性、ECOG 体力状况和化疗情况)均平衡良好。

约95%的患者具有转移疾病,主要原发部位在胃部(约80%)。约80%的患者 ECOG体力状况为 0~1,除1例患者外的所有患者都接受了卡培他滨治疗。

结果显示,与单独化疗相比,化疗方案 (氟尿嘧啶和顺铂)中增加曲妥珠单抗赫赛汀治疗 HER2阳性转移性胃癌中国患者,总生存期得到改善(中位生存期12.6个月vs 9.7 个月),FP+H组的死亡风险较FP组降低了28%(HR 0.72; 95% CI [0.40~1.29]),与ToGA 试验总体人群报告的结果保持了一致 (中位生存期13.8 个月 vs 11.1 个月,HR 0.74;

总生存期的 Kaplan-Meier曲线如图5所示,两条曲线在4个月后的观察期基本保持了分离状态。

所有其他次要疗效终点(如无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP )、缓解率、临床获益率和缓解持续时间)均得到了改善,也显示出与总人群分析结果一致的趋势(表18)。

)。这一结果提示,HER2过度表达患者接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗可能会获得更多的临床受益。在 TOGA 试验的总分析报告中也阐述了相似的结果。

曲妥珠单抗赫赛汀是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体,特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1 框架,互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体,能够与HER2 绑定。

HER2 原癌基因或C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白,分子量185kDa,其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2 过度表达。HER2 基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加,导致HER2 受体活化。

曲妥珠单抗赫赛汀在体外及动物实验中均显示可抑制HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外,曲妥珠单抗赫赛汀是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。赫赛汀在体外研究中,曲妥珠单抗赫赛汀介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

致癌作用、突变、对生育的损害未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。

在标准 Ames 细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中,曲妥珠单抗赫赛汀浓度达到5000μg/mL时,未观察到赫赛汀致突变反应。赫赛汀在体内微核试验中,快速静脉注射达到 118mg/kg 的曲妥珠单抗赫赛汀后,未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。

生育研究在雌性猕猴体内完成,曲妥珠单抗赫赛汀每周给药剂量高达人类赫赛汀维持剂量 赫赛汀2mg/kg 的25 倍,未发现生育受损。曲妥珠单抗赫赛汀对男性生育能力的影响未进行研究。

短时间静脉输入 赫赛汀10、赫赛汀50、赫赛汀100、赫赛汀250和赫赛汀500mg曲妥珠单抗赫赛汀每周 1 次,结果呈赫赛汀非线性药代动力学,且随着赫赛汀剂量增加赫赛汀清除率降低。

赫赛汀消除半衰期为 28~38天,赫赛汀后续清洗期达 25 周(175 天或 5 倍的消除半衰期)。

赫赛汀大约在 25 周可达到稳态(175 天或 5 倍的消除半衰期)。赫赛汀在转移性乳腺癌的 I 期、II期和 III 期临床试验群体药代动力学评估中(二室,依赖模型),3 周疗程的中位稳态 AUC预测值,赫赛汀在赫赛汀每周给药方案中为赫赛汀 1677mg ?天/l,在每三周赫赛汀给药方案中为 赫赛汀1793 mg?天/l;赫赛汀预估的中位峰浓度分别为 104 mg/l 和 189 mg/l,赫赛汀谷浓度分别为 64.9 mg/l 和 47.3 mg/l。早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗赫赛汀初始负荷剂量 赫赛汀8 mg/kg,赫赛汀后续剂量赫赛汀6 mg/kg,赫赛汀每3 周一次,采用非依赖模型或非房室分析(NCA)显示,第 13个疗程(第 37 周)时的赫赛汀平均稳态谷浓度为63mg/l,与既往转移性乳腺癌患者接受每周治疗报告的平均稳态谷浓度相比具有相似性。

曲妥珠单抗赫赛汀典型清除率(体重68 kg )为0.241升/天。

评价了患者特征(如年龄或血清肌酐)对曲妥珠单抗赫赛汀分解代谢的影响,数据显示,各治疗组患者的曲妥珠单抗赫赛汀分解代谢均无变化,但是这些研究设计未包括专门研究肾损害对药代动力学的影响。

赫赛汀所有临床研究中,典型患者的中央(Vc)和外周(Vp)室分布容积分别为 3.02升和 2.68 升。

赫赛汀|循环中的脱落抗原

在一些 HER2过表达的乳腺癌患者血清中,发现有可检测浓度的循环胞外区HER2受体(脱落抗原)。基线血清样本的脱落抗原检测结果显示,64 %(286/447)患者可检出脱落抗原,最高可达1880ng/ml (中位数=11ng/ml)。基线脱落抗原水平较高的患者更有可能具有较低的曲妥珠单抗赫赛汀血清谷浓度。但是,赫赛汀每周给药治疗中,大多数脱落抗原水平升高的患者曲妥珠单抗赫赛汀血清浓度在第6周便可达到目标浓度,并且基线脱落抗原水平与临床疗效之间无显着关联性。

赫赛汀|转移性胃癌患者中的稳态药代动力学

赫赛汀基于 III 期 ToGA 研究的数据,实施一项二室群体药代动力学研究,估算晚期胃癌患者接受曲妥珠单抗赫赛汀治疗(赫赛汀初始负荷剂量赫赛汀8mg/kg,赫赛汀后续维持剂量赫赛汀 6 mg/kg,赫赛汀每3周一次)的赫赛汀稳态药代动力学。这些评估中,赫赛汀总清除率中主要为线性清除,晚期胃癌患者中的赫赛汀半衰期约为26天。预测的中位稳态 AUC 值(赫赛汀3 周稳态期间)等于

没有关于胃癌患者血清中循环胞外区 HER2 受体(脱落抗原)浓度数据。

赫赛汀输液准备 应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20 mL灭菌注射用水衡释,赫赛汀配好的溶液可多次使用,其曲妥珠单抗赫赛汀的浓度为21 mg/mL,赫赛汀pH 值约6.0。

配制成的赫赛汀溶液为无色至淡黄色的透明液体。

赫赛汀注射用水(非同时配送)也可以用于赫赛汀单剂量输液准备。其它液体不能用于配制赫赛汀溶液。

根据曲妥珠单抗赫赛汀初次负荷量赫赛汀4 mg/kg或赫赛汀维持量赫赛汀2 mg/kg计算所需溶液的体积 :

所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl输液袋中,5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦赫赛汀输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的,可在2-8°C冰箱中保存24小时。

赫赛汀配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未观察到赫赛汀失效。

5%的葡萄糖溶液不能使用,因其可使蛋白凝固。

赫赛汀不可与其它药混合或稀释。

赫赛汀2-8°C下贮存。

赫赛汀用配套提供的注射用灭菌水溶解后在2-8°C冰箱中可稳定保存28天。配好的赫赛汀溶液中含防腐剂,因此可多次使用。28天后剩余的赫赛汀溶液应弃去。

如果注射用水中不含防腐剂,则配好的赫赛汀溶液应该马上使用。

不要把配的的赫赛汀溶液冷冻起来。

含0.9%NaCl的配好的赫赛汀输注液,可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C条件下稳定保存24小时。30°C条件下,稀释后的赫赛汀液最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂,配置和稀释后赫赛汀溶液最好还是保存在2-8°C冰箱内。从微生物学角度看赫赛汀输注液应马上使用。除非赫赛汀稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的,否则稀释后的赫赛汀溶液不能保存。

赫赛汀1 瓶/盒(含稀释液),赫赛汀稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水。

赫赛汀2-8℃避光保存和运输,赫赛汀有效期36个月

赫赛汀进口药品注册证号:S

2012年7月,瑞士制药巨头罗氏公司因隐瞒赫赛汀致死或副作用报告而被英国监管部门紧急调查。英国监管部门调查认为,15年间,1.5万人可能服用其药物而死亡,6.5万人因服用其药物后可能存在副作用。罗氏回应称,隐瞒报告“不是有意的”。

罗氏公司旗下的产品赫赛汀、和三款药都在中国有售。赫赛汀在华上市长达10年,特罗凯进入中国已经达到5年,美罗华早在2000年就进入中国市场,在华上市时间也长达12年。

我要回帖

更多关于 妊辰 的文章

 

随机推荐