建安四年(199年)至建安五年(200年)初,孙权随孙策讨伐庐江太守刘勋。刘勋败逃后,又进军沙羡,讨伐江夏太守黄祖,收得了庐江、豫章二郡。
建安五年(200年),孙策被许贡门客行刺而去世,临终前命孙权接替其位。孙权当年虚岁十九岁,被东汉朝廷册拜为讨虏将军,兼领会稽太守,驻守吴郡。孙策刚刚统一江东没有多久,地方士民及宾旅寄寓之士仍存异心,因此孙权最初掌管江东时,局势动荡不安。庐江太守李术更是公开反叛,宗室内部庐陵太守孙辅通敌曹操、孙暠企图夺权,丹阳太守孙翊和宗室重臣孙河遭到杀害,豫章、会稽等地数万山越也伺机作乱。
孙权以张昭为师傅,以周瑜、程普等旧臣,统御诸将。先率军消灭李术,得其部众三万余人;阻止宗室动乱;又灭山越六千,收编万余。他又广招贤才,聘求名士,诸葛瑾、鲁肃、严畯、步骘、陆逊、徐盛、顾雍、顾邵等人被招至麾下,安定了地方大族及宾旅寄寓之士之心,稳定了江南局势。