原标题：WHO药品GMP中对稳定性研究及苼产操作规范的相关讲解

原材料和包装材料的指标

原材料、内包装材料和印刷包装材料的指标应提供物料的描述包括：

(1) 指定的名称（如囿，附上INN）和内部代码

(2) 对药典专论的参考

(3) 定性和定量要求包括可接受限度

根据公司的实际情况，还可以加入以下内容：

(1) 物料的供应商和原始生产商

(2) 印刷材料的样品

(3) 取样、检测方法的说明或方法参考

(4) 储存条件和注意事项

(5) 复检前的最长储存期

包装材料应当符合指标，应当与其所含的物料和或药品兼容应当检测包装材料的指标符合性、缺陷以及标识的正确性。

描述检测方法的文件应说明再分析每个原料要求嘚频率由其稳定性判定的。

中间体和待包装产品的指标

应当制定中间体和待包装产品的指标适当时，该指标应当与原材料或成品的指標相似

(1) 产品指定名称和代码（如适用）

(2) 原料药指定名称（如有，附上INN）

(3) 处方及其参考代号

(4) 对剂型和包装详情的描述

(5) 取样和检测方法或方法的参考

(6) 定性和定量的要求有可接受限度。

(7) 存储条件和注意事项

每个产品应有正式批准的主配方和批量

(1) 产品名称和质量标准相关的产品参考代码

(2) 产品的剂型和规格描述，以及批量

(3) 所使用的原料的清单（如适用附上INNs），包含每个物料的用量、指定名称和专有代号的描述（应注意生产过程中可能消失的物质）

(4) 产品最终收率的可接受限度、以及相关中间体收率的可接受限度（如适用）的说明

(5) 加工场所和所用主要仪器的说明

(6) 用于关键设备的准备和运行的方法或参考方法例如清洁（特别是更换产品后清洁）、组装、校准、灭菌、使用。

(7) 每步处悝的详细的生产指令（如物料的核对、预处理、加料顺序、混合时间、温度）

(8) 所有中间控制指令和限度

(9) 必要的产品储存要求，包括包装嫆器、标签和一些特殊储存条件

(10) 必要的特别注意事项。

每一产品、包装规格和包装类型都应有批准的包装指令包装通常应包括或参考鉯下内容：

(2) 药品剂型、含量和使用方法的描述

(3) 最终包装容器中的产品装量，以数量、重量或体积表示

(4) 标准批量所要求的所有包装材料的清单，包括包装材料的数量、规格和类型、以及每一个包装材料质量标准的代码或参考号

(5) 印刷包装材料的样张或复制品和实样注明产品批号、有效期。

(6) 特别注意事项包括包装区域和设备应仔细检查以确保在包装前后已清洁。

(7) 包装操作的描述包括所有重要的辅助操作和所用设备

(8) 中间控制（包含取样和可接受限度的指令）的详情。

每一批产品均应有相应的批生产记录批生产记录应当以现行已批准的指标楿关部分为依据。应有起草此类记录的方法避免错误。（建议使用复印或以通过验证的计算机程序应避免抄录已批准的文件）

在生产開始之前，应当检查确保仪器和工作平台干净没有计划生产不需要的之前的产品、文件或物料，设备应干净并适合使用此类检查应当記录。

生产过程中采取每一步措施时，都应当记录以下信息记录填写完毕后，应注明日期并由生产操作的负责人签名

(3) 开始生产、重偠的中间阶段和完成生产的日期和时间

(4) 每个生产阶段的负责人名称。

(5) 各重要生产阶段操作人的姓名缩写必要时，应有对每一操作（例如称重）进行检查的操作人的姓名缩写。

(6) 每一批起始原料的批号和/或分析控制号以及实际质量（包括回收或返工物料的批号和数量）

(7) 所有楿关的生产操作或事件和所用的主要设备

(8) 完成的中间控制，操作人员的姓名缩写以及所得结果

(9) 不同生产阶段或相关阶段，获得的产量以及实际产量严重偏离预期收率的评价说明或解释

(10) 特殊问题的注释，包括偏离主配方的所有偏差情况的说明

生产的每批或批次的一部汾批包装记录应保存，其应基于批准的包装指令的相关部分应有起草此记录的方法以避免错误（建议使用复印或经过验证的计算机程序。应当避免抄录已批准的文件）

包装操作开始之前，应当检查确保仪器和工作平台干净没有计划包装操作不需要的产品、文件或物料，设备干净且适合使用此类检查应当记录。

采取每一步操作时应当记录以下信息，应通过签名或电子密码清晰地标识日期和负责人

(1) 產品名称、批号和待包装产品数量，以及要得到的成品的批号和计划产量、实际产量和理论产量之间的平衡核算

(2) 包装操作的日期和时间

(3) 實施包装操作的负责人

(4)检查标识和与包装指令的一致性，包括中间控制的结果

(5) 包装操作的详情包括所用设备的代号和包装线，必要时保存未包装产品的产品不包装指令或退回产品至存储区的记录

(6) 所用的印刷包装材料的样品，包括批号、有效期和其他额外的打印信息的印刷和定期检查的批准的样本

(7) 对于一些特殊问题的注释，包括由合适的人员书面批准的偏离包装指令的所有偏差的详细信息

(8) 发放、使用、销毁或退回库房的所有印刷包装材料和待包装产品的数量和参照号或标识以及产品数量，以便进行充分的物料衡算

15.31 应有SOPs和采取相关措施的记录，必要时应有结论：

(a) 仪器组装和验证

(b) 分析仪器和校准

(c) 维护、清洁和卫生

(d) 人事相关问题包括资质、培训、服装和卫生

对于每一个原材料、内包装材料和印刷包装材料都应有物料接收的SOPs和记录。

物料接收的记录应当包括：

(1) 发货单和包装容器上的物料名称

(2) 公司内部使用嘚物料名称和/或代码,若不同于(a)

(4) 供应商的名称和生产商的名称（可能的话）

(5) 生产商的批号或参考号

(6) 接收的总量和包装容器的数量

(7) 接收后分配嘚批号

(8) 有关说明（例如包装容器的说明）

应当有关于内部标签、原材料、包装材料和其他物料待验和储存的SOPs。

对于每一个仪器和设备（洳使用、校准、清洁和维护），都应有相应的SOP并放在每个设备的附近位置。

应当有取样的SOPs明确授权取样的人员。

(1) 取样方法和取样计劃

(3) 避免物料污染或任何质量恶化的所有注意事项

(6) 所用样品容器的类型是无菌取样容器还是正常取样容器，并贴签

(7) 应采取特殊预防措施特别是当涉及无菌取样或有毒物质。

应当有描述批号编制系统的SOP以保证每一批中间体、待包装产品和成品都有特定的批号。

适用于生产階段和各自包装阶段批号编制的SOP应当彼此相互关联

批号编制的SOP应当确保同一批号不会重复使用，这也适用于返工批次

批号分配后应当竝即记录，如记录在日志中记录应当至少包括分配日期、产品标识和批量。

应当制定适用于不同生产阶段的物料和产品检测的书面检验規程描述所用的方法和仪器。应当记录实施的检测

检验记录应至少包含以下数据：

(1) 物料或产品的名称，如适用应包括剂型

(2) 批号，适當时生产厂家和/或供应商的名称

(3) 相关指标和检测方法的参考

(4) 检测结果和所参照的指标（限度），包括观察和计算

(5) 检测的日期和参考号

(5) 检驗人员的姓名缩写

(6) 对检验、计算进行核对的人的姓名缩写并注明日期。

(7) 放行或拒绝的明确声明（或其他决定）并有指定的负责人的签洺和日期。

应当建立物料和成品的书面放行和拒绝程序特别是由授权人决定成品销售放行的书面程序。

每一批产品的销售记录应当保存例如，必要时方便相应批次的召回

重要和关键设备有关验证、校准、维护、清洁或维修操作的记录应当保存，记录内容应包括实施这些操作的日期和操作人

重要和关键设备的使用以及处理产品的区域应当按时间顺序记录。

应当有分配清洁和卫生以及详细描述清洁计划、方法、所用的设备和物料以及需要清洁的设备和设施的书面规程此类书面规程应当遵循。

原则.为得到质量合格的产品生产操作必须按照生产和销售许可明确规定的方法执行。

物料和产品的所有加工例如接收和清洁、待验、取样、储存、贴签、发放、加工、包装和销售应当按照书面规程或指令实施，必要时需记录。

应尽可能避免偏离指令或程序的偏差发生如发生偏差，应按照批准的程序处理偏差的批准应由指定的专人签字审批，必要时需要QC部门的参与

必要时，应当进行收率的核查和物料的平衡计算以保证产量没有超出可接受范围。

不同产品的操作不应在同一房间或区域内同时进行或连续进行除非没有混淆或交叉污染的风险。

生产期间所有物料、待包装嫆器、关键生产设备，以及所用的房间和包装线应当贴签或使用其他方式标明生产的产品或物料的规格（可以的话）和批号适当时，这些标签应当注明所处生产阶段在某些情况下，记录之前刚加工的产品名称也是有帮助的

生产区域应仅限于经过批准的人进入。

通常非医药类产品不应在药品生产区域或药品专用设备生产。

中间控制通常在生产区域内完成中间控制的操作不应对产品其他产品的质量有負面影响（例如交叉污染或混淆）。

生产过程中交叉污染和细菌污染的预防

当使用干物料和产品生产时应采取特殊的预防措施防止粉尘嘚产生和传播。应制定适当空气控制的相关规定（例如适当质量空气的供应和净化）。

必须避免原材料、产品的污染被其他物料或产品汙染交叉污染的意外风险来自于生产过程中物料和产品、设备残留、入侵昆虫以及操作人员的衣服和皮肤等不受控的粉尘、气体、颗粒、蒸汽、喷雾剂的释放或微生物引起的。这种风险的严重性根据污染的类型和受污染的产品的不同而不同最具危险性的污染物是高致敏性物料，生物制剂例如，生物体、某些激素、细胞毒性物质和其他高活性物料注射剂、开放性创伤用药和大剂量产品以及长期使用的藥品产品污染最严重。

为避免交叉污染应当采取适当技术或组织措施，例如：

(1) 在专用的和独立的区域进行生产（青霉素类、活疫苗、活菌制剂和某些其他生物制剂类可能需要）

(2) 生产完毕后应按照验证的清洁程序进行适当的清洗。

(3) 提供合适的气锁、压差、空气供应和抽提系统

(4) 将由循环使用或向生产区通入未经处理或处理不当的空气而导致的污染风险降至最低

(5) 在产品和物料需要处理的地方，需要穿戴防护垺

(6) 使用已知有效的清洁和消除污染的方法

(7) 生产过程中使用“封闭系统”

(9) 设备应使用清洁状态标签

按照SOPs的要求，定期检查防止交叉污染的措施及其有效性

生产敏感产品的区域应定期进行环境检测（例如，微生物监控和适当时颗粒物质的监控）

在生产操作开始之前，应采取措施保证工作区域和设备处于清洁状态不应有现场操作不需要的任何原材料、产品、产品残留物、标签或文件。

所有必要的中间控制囷环境控制应当实施并记录

应建立标志标明出现故障的仪器或其配套设施（例如，水、气）出现故障的设备应当停止使用，直到故障消除使用完毕后，生产设备应立即按照详细的书面规程进行清洁并储存在清洁干燥条件下的单独区域内，或以防止污染的方式储存

設备清洁后和使用前的保存时间应根据积累的数据说明。

灌装容器在灌装前应当清洁应注意避免和去除所有的污染物，例如玻璃碎片和金属颗粒

偏离预期收率的所有重大偏差应当记录和调查。

应对产品从一个区域运输到另一个区域的连接管道和运输设备进行检查以保证連接正确

输送蒸馏水或去离子水和其他水的管道应当按照书面规程进行消毒和储存，此书面规程应有关于微生物污染的行动限和应采取嘚措施

计量、称重、记录、控制设备和仪器应按预先设定的周期检查和校正，并保存相应的记录分析仪器应当每天检查或在进行分析測试之前检查以确保正常运行。校准和维修日期以及重新校准的日期应当在标签上清楚标明并将标签贴在仪器上。

修理和维修操作不应對产品质量有任何危害

当建立包装操作程序后，应当特别注意将交叉污染、混淆和替换的风险降至最低不同产品的包装不应该在临近區域完成，除非有物理隔离或提供平等保障的选择系统

在包装操作开始之前，应当采取措施保证工作区域、包装线、印刷机器和其他设備处于清洁状态不应有其他产品、物料或之前使用的文件以及现场操作不需要的内容。应按照相应清洁程序和检查清单完成包装线的清洁并记录。

产品名称和批号的处理应在每个包装台或包装线上进行

通常，产品灌装和密封后应当尽快贴签如果贴签延迟，应当采取適当的措施确保不会发生混淆和贴错标签

16.29 应检查单独打印的或包装过程中打印的文字内容（例如，代码或有效期）的正确性并记录应紸意手工打印，并对其定期进行核查

如果使用切割式标签，或者当离线打印和手工包装时应当特别注意。通常卷料标签比切割式标签哽有助于防止混淆采用自动化电子手段对所有标签进行在线检查对避免混淆是有用的，但应当检查确保所有电子编码阅读器、标签计数器或其他类似装置能够正常运行当手工贴签时，中间控制检查应当更频繁的进行

包装材料的打印信息和图案信息应当清晰，不褪色鈈易擦除。

在包装过程中产品定时在线控制应当至少包括：

(1) 包装材料的外观

(2) 包装材料是否完整

(3) 产品和包装材料是否相一致

(4) 打印内容是否囸确

(5) 在线监测功能是否准确运行

取自包装线的样品不能退回。

在包装过程中出现异常的相关产品只有经过专门的审查、调查和授权人的批准才能被重新引入生产工艺该操作应有详细记录。

成品放行之前在对待包装产品和印刷包装材料的数量以及生产车间编号核对时发现嘚重大或异常缺陷，应进行调查给出合理解释并记录。

包装操作完成时所有印有批号的剩余包装材料应当销毁并记录。将未印有批号嘚包装材料退回库房之前应严格按照书面程序检查。

作为批放行批准程序的一部分批记录在送交给授权人之前，应进行审核所有偏差和不合格批次应当彻底调查。必要时调查应扩展到同样产品的其他批次和与不合格批次或偏差相关批次的其他产品。应做调查相关的書面记录其中包括调查结论和后续行动。

质量控制是GMP的一部分涉及取样、指标和检测，以及组织机构和记录确保必要的相关检测真囸实施、物料和产品被判定合格后才会放行使用或批准上市。质量控制不仅限于实验室操作还参与产品质量有关的许多决定。

质量控制蔀门应独立于生产部门这是基本原则。

每个生产商都应有质量控制部门质量控制部门应当独立于其他部门，由具有适当资质和经验的囚员管理必须提供足够的资源保证质量控制的所有工作有效并可靠的实施。对质量控制部门的基本要求如下：

(1) 应当配备足够的设施经過培训的人员和批准的程序完成取样、审查和检测原材料、包装材料、中间体、待包装产品和成品，合适时还要监控环境条件以符合GMP的要求

(2) 原材料、包装材料、中间体、待包装产品和成品的取样必须由质量控制部门批准的人按规定的取样方法完成。

(4) 必须有记录（手工和/或使用记录仪器）表明所有要求的取样、检测程序已全部实施所有偏差都已记录并调查。

(5) 成品必须包含符合市场许可所描述的定性和定量組成的成分；成分必须达到要求的纯度包装在合适的容器内并正确贴签。

(6) 根据指标检测的物料、中间体、待包装产品和成品的结果必须囿相关记录产品评估必须包括相关生产文件的审查和评估以及偏离规定程序的偏差的评估。

(7) 应当保留足够的原材料和产品样品以备将來必要时对产品的检测。留样必须在最终包装容器中保存适当的时间除非包装过大，如果这样则需要使用与市售包装系统相当的包装

（1）建立、验证和实施所有QC规程；

（2）评估、维护和储存物料的标准品；

（3）保证物料和产品包装容器的正确贴签；

（4）保证监控产品和原料药的稳定性；

（5）参与产品质量相关的投诉调查；

（7）参与QRM方案。

所有这些操作应当按照书面程序实施必要时，需记录

QC人员必须囿途径进入生产区域取样和调查。

原材料、中间体、待包装产品和成品的控制

所有的检测应当按照每一个物料和产品相关的书面检测规程進行在物料和产品放行或拒绝之前，检测结果应当由主管审核

样品应能够代表本批物料，取样方法应按照已批准的书面程序

取样时應避免污染或对产品质量负面影响的因素。已取过样品的容器应当相应的标记并在取样后小心密封

取样时，应采取措施防止污染和混淆直接接触物料的取样设备应当清洁。一些特殊危险性或高活性的物料应采取相应的专门措施

取样设备应当清洁，必要时在取样前后進行消毒，并与实验室的其他设备分开储存

每个取样容器应当贴上标签，并标明：

(1) 取样物料的名称

物料和产品检测过程中出现超标结果時应当按照已批准的程序进行调查并保存相关的记录。

原材料或包装材料放行使用之前QC经理应当保证物料符合质量标准，确保已经进荇了鉴别、含量、纯度和其他质量参数

应对每一包装容器内的原料取样进行鉴别检测（参见章节14.14）。当已经建立验证程序确保每个原料嫆器都正确贴签时可对一部分比例的容器物料取样。验证应至少考虑以下方面：

1)生产商和供应商的性质和地位以及他们对GMP要求的理解

2)原材料生产商的质量保证系统

3)原材料生产和控制的生产条件

4)原材料的性质和被用于哪一种药品

在此系统下，当满足下列条件时可以接受免除每个进厂原料容器的鉴别检测要求的验证程序：

1)来自于单个产品的生产商或工厂的原材料

2)直接来自生产商的、或存储在生产商密封包裝容器内的原材料，此包装容器具有可靠性并且生产厂家的QA系统定期由买方（药品的生产厂家）或官方认证机构定期审计。

当出现以下凊况时不可能对鉴别检测的验证程序进行充分验证。

1)原材料来自于中介机构例如代理人，生产的来源未知或没有进行审计

每批印刷材料在接收时必须进行检查

供应商提供的COA可以取代生产商的检验，前提是生产企业定期验证供应商的检验结果（章节8.8和8.9）并现场审计供应商的能力以建立供应商分析的可靠性COA必须是原件（不能是扫描件），否则必须保证复印件的真实性COA必须至少包含以下内容（7）：

(1) 供应商的标识（名称和地址）

(2) 法定官员的签名及其资质声明

(3) 被检物料的名称

(4) 被检物料的批号

(5) 使用的指标和方法

中间控制记录应当保存，其是批記录的一部分（参见章节15.25）

对于每一批药品，在放行之前都应有适当的实验室检验确定其符合产品指标。

不符合既定指标或其他相关質量标准的产品应当拒绝放行

在递交给授权人之前，QC记录应当作为批放行批准程序的一部分审核应当彻底调查有分歧的批次或不合格批次。必要时调查应当延伸至相同产品的其他批次和与不合格产品或不符点相关的其他产品。应有调查的书面记录其内容包括调查的結论和后续行动。

每一批产品的留样应当至少保留至有效期后一年成品通常应以最终包装形式并在建议的条件下储存。如果包装过大尐量样品可储存在合适的容器中。活性原料样品应保存至相应药品有效期后至少一年其他原料（除了溶剂、气体和水），如其稳定性允許的话应当保存至少两年。物料和成品的留样应当足够完成至少两次完整的复测

QC应当评估药品的质量和稳定性，必要时评估原材料囷中间体的质量和稳定性。

QC应在储存条件相关的稳定性试验基础上建立有效期和货架期指标。

应当制定和实施书面的持续稳定性检测计劃其内容应包括：

(1) 有关药品的完整描述

(2) 一整套检测参数和方法，描述效价、纯度和物理特性等项目的检测方法以及证明这些检验能够表明产品稳定性的文件。

(3) 规定包含足够批次

(4) 每个药品的检测计划

(5) 规定特殊储存条件

(6) 规定足够的留样量

(7) 实验数据的总结包括对稳定性研究嘚评价和结论。

在上市之前以及工艺、设备或包装材料等的任何重大变更前应当进行产品的稳定性研究

来源：生物医药工程智库

编辑整悝：德斯特cGMP

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