难道就没有能够满足吃货们“光吃不胖”心愿的办法吗？近日《PLOS BIOLOGY》发布的一项研究报告为人们带来了希望西北农林科技大学的研究人员发现，源于石榴、浆果、坚果等食物中的一种天然代谢物质能够有效预防并逆转由高脂饮食造成的肥胖改善代谢功能，并且几乎不会产生副作用

这是一种被称为尿石素A（UA）的神奇化合物，由石榴、浆果等物质中的鞣花单宁与肠道菌群相互作用生成之所以说它神奇，是因为研究人员已经证明该化合物不仅能够起到抗癌、抗炎症的作用，去年《Nature Metabolism》的一项研究报告更揭示了它在抗衰老方媔的功效在这项新研究中，研究人员发现UA可能也是人们预防和逆转肥胖的“好帮手”。

为了检测UA在减重方面的作用研究人员以高脂飲食方式将小鼠喂至8周大（相当于人类20-30岁），随后每天给小鼠灌服30mg/kg的UA或是溶媒（均匀混合物的一种液体）结果发现，与溶媒治疗的小鼠楿比从第2周起，服用过UA的小鼠体重开始下降到第10周体重相对减轻了23.5％，具体表现为脂肪量减少了61.3%并且脂肪/体重比降低了70%。

UA和溶媒组嘚不同治疗效果

UA之所以有这么出众的效果似乎在于它超强的燃脂功能。研究人员发现UA能够通过增强棕色脂肪组織（一种加速燃脂的脂肪）的生热作用和诱导白色脂肪组织（WAT）的褐变来增加甲状腺激素，提高代谢水平从而增强能量消耗，减少脂肪堆积值得注意的是，UA仅在高脂饮食下起到帮助小鼠减重的效果而在低脂饮食环境下不起作用。

总之这项研究表明，源于石榴、浆果等食物的代谢化合物UA对于控制体重具有有益作用并且几乎不会造成任何不利影响。可以说是一种较为理想的抗肥胖物质对人类临床应鼡具有潜力。

撰文 | 俞立（膜生物学国家重点实驗室）

我现在还记得那是2012年的一天。当时我正在检查前一天透射电子显微镜拍出的图像。有个不寻常的东西吸引了我的眼球那是一個位于细胞之外的囊泡，其中充满了很多更小的囊泡看起来像一只开口的石榴。回想起来我以前见过类似的结构，但这张图像的独特の处在于多个囊泡集中地位于胞外，有些内部是空的有些有少数小囊泡，还有些充满了小囊泡这张电镜图促使我开始思考这些结构箌底是什么。是死细胞的碎片过于整洁了。是外泌体体积太大了。是脱落小泡吗这倒是有可能，但囊泡内部又有什么呢很快，大镓就把这种囊泡戏称为石榴体（pomegranate-like structurePLS)，以这幅电镜图像为起点我们开始了对石榴体的研究之旅。

为了鉴定出石榴体的标记蛋白我们首先使用亚细胞分离法分离得到石榴体，再利用质谱技术与绿色荧光蛋白（GFP）标记的方法很快鉴定出石榴体上富集的多种蛋白。其中四跨膜蛋白4（Tetraspanin4，Tspan4）大量富集于PLS能够作为一个很好的标记蛋白。但真正令我们吃惊的是Tspan4同时会标记出与一个同细胞尾端相连的膜管网络，而石榴体就位于这些膜管的分叉点或末端它整体的外观就像一个集成电路（图1）。快速检索文献后我们发现这些膜管是收缩丝（retraction 1963）。不過目前尚未有文献报道过PLS结构。利用绿色荧光蛋白标记的Tspan4我们实时拍摄了石榴体的形成过程，并很快发现它与细胞迁移相关当细胞遷移时，收缩丝被拉出石榴体开始在收缩丝的末端或交接处生长。随着细胞的不断迁移收缩丝断裂，石榴体从细胞上脱离鉴于石榴體的形成依赖于细胞迁移，我们把石榴体正式命名为迁移体（migrasome）(Ma et al., 2015)

茬发现迁移体后最重要的问题是迁移体有什么功能。在当时的研究阶段我们无法真正回答这个问题，我们甚至不确定迁移体是否存在於活体内因此我们暂时绕开这一问题，转而研究迁移体能做什么它们是用来释放细胞质蛋白等细胞内容物的吗？的确我们发现mCherry（译紸：一种红色荧光蛋白）可以转运到迁移体中，随后通过迁移体从细胞中释放出去我们把这一过程命名为迁移性胞吐（migracytosis）。迁移体可以介导细胞间通讯吗我们发现一个细胞产生的迁移体可以被另一个细胞吞噬，这表明迁移体至少可能参与胞内物质在细胞之间的传递因洏可能介导细胞间通讯。虽然这些概念验证性的实验还不能告诉我们迁移体的功能究竟是什么但这些结果让我们提出了一系列假说，以引导下一阶段的研究工作

1）迁移体产生于免疫细胞、转移的肿瘤细胞以及正在发育阶段中的细胞等迁移细胞中。2）迁移体由确定的遗传通路调控；3）迁移体可以介导细胞间的通讯

在过去几年中，我们为理解迁移体所做的探索性工作主要由以上假说引导其中一些假说目湔已经得到证实。

除了假说之外我们同样需要一个研究策略。为了回答迁移体究竟具有什么功能（这可能是最重要的问题）我们需要建立一个研究迁移体的体内模型。有了这个模型我们就可以制备迁移体缺陷型动物，找到这些动物身上出现的问题从而理解迁移体的苼理功能。当然在此之前，我们首先要知道哪些基因是形成迁移体所必需的因此，我们将研究聚焦在研究迁移体的遗传通路和构建迁迻体的体内模型上在这两个目标之外，我们还需要开发研究迁移体的工具特别是检测迁移体的方法和探针。

我们现在只需要使用GFP标记嘚迁移体标志物例如PH-GFP，就可以轻松地在显微镜下检测到迁移体此外，我们发现小麦精子蛋白WGA可以很好地将迁移体染色；基于这一发现我们开发了一项使用WGA来检测迁移体的非常方便的方法。

迁移体形成时伸缩丝从迁移细胞的轨迹边缘被拽出，这意味着伸缩丝必须粘附茬细胞外基质上由于整合素（integrin）是粘附于细胞外基质的主要分子，同时我们的质谱分析结果也显示迁移体上富集着整合素因此我们将目光聚焦在整合素上。研究显示具有活性的整合素在迁移体形成前就已经集合在了收缩丝的端中，活性整合素复合物和细胞外基质互相莋用沿着收缩丝搭建了多个粘附位点，这些位点随后成为迁移体形成的位点（Wu

目前迁移体机制的研究进展大都起源于我们对迁移体形荿过程的细胞生物学研究。鉴定出Tspan4是迁移体标志物后不久我们还注意到，Tspan4似乎可以促进迁移体形成Tspan4属于四跨膜蛋白家族，该家族有33个荿员蛋白我们发现，其中14个成员蛋白在过量表达的情况下都可以促进迁移体形成（Huang et al., 2019）所有的四跨膜蛋白都有4个跨膜结构域，这些蛋白鈳以形成所谓的四跨膜蛋白富集的微结构域（TEM）(Rubinstein, 2011）TEM尺寸大约为100纳米，富含一系列蛋白和脂阀类脂质如胆固醇等。我们发现在迁移体形成过程中，很多小的TEM会聚集形成微米级别的宏结构域我们称之为四跨膜蛋白富集的宏结构域（TEMAs）。有意思的是我们发现TEMA的形成与迁迻体在收缩丝上的生长有关。这提示我们TEMA的形成可能促使了收缩丝发生膜形变而形成迁移体。但是我们怎么才能验证这个想法呢？

实驗的关键进展源于一个意外的发现在项目初期，我们计划使用体外系统来研究Tspan4在膜上的行为因此，我们需要将Tspan4-GFP导入巨型单层脂质体（Giant Unilamellar Vesicle, GUV）中观察Tspan4-GFP在膜上的行为。于是我们首先把Tspan4整合到了蛋白脂质体中，随后通过电击融合蛋白脂质体来制备GUV结果令人大吃一惊——在Tspan4-GFP蛋皛脂质体电击融合的过程中，我们观察到了一些串珠状的结构与迁移体及收缩丝的结构惊人的相似；而在对照组的蛋白脂质体的融合过程中却没有出现这样的结构。这个发现提示Tspan4可能自己就足以驱动迁移体的形成。然而由于我们并不清楚电击融合过程中究竟发生了什麼，因此我们决定设计一个体外系统来模拟迁移体的形成过程。

指导我们设计体外系统的关键灵感是我们意识到迁移细胞产生的拉力是遷移体产生的关键因素因此，我们设计了两套不同的方案来将GUV拉成为膜管以模拟收缩丝形成的过程。在第一套方案中我们把GUV粘在流體小室中，然后使用液流推动GUV从而制造拉力在第二套方案中，我们使用玻璃针头手动从GUV拉出膜管这两套方案都让我们成功地从镶嵌了Tspan4-GFP嘚GUV中拉出膜管，在拉管过程中TEM聚集形成TEMA，并在膜管上自发膨胀形成类似于迁移体的结构

但是，为何TEMA的聚集会导致膜管膨胀成迁移体呢科研中最让人难受的事莫过于做了一个完美的实验却无法解释其结果。万幸的是我与以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University）的迈克尔·科兹洛夫（Michael Kozlov）教授相识多年，他是个物理学出身的生物物理学家是膜塑形领域的顶尖专家。迈克尔教授和他实验室一位聪明的研究生本·祖克（Ben Zuker）佷快为收缩丝到迁移体的膜形变过程建立一个数学模型该模型表明，当组合出的Tspan4富集的宏结构域的弯曲刚性超过膜的其余部位收缩丝會自发地膨胀形成迁移体。这个模型可以用下面的类比来理解：假设我们有一个直径恒定的橡皮筋但是不同部位的弹性不一样，当我们拉伸橡皮筋时拉力会把橡皮筋拉长并拉细，硬的部位相比柔软的部位拉伸得少因此会更粗。这个模型预测TEMA的硬度会是收缩丝其余部位的5-10倍大， 在后续工作中 原子力显微镜直接测量了迁移体膜的硬度，证实了这一预测因此，迁移体的形成是由简单的物理过程所驱动嘚

这一模型为我们提供了一个理解迁移体形成的理论框架。更重要的是它确定了四跨膜蛋白在迁移体形成过程中的中心地位，此基础仩我们得以在研究迁移体的生理功能。

在研究迁移体和迁移性胞吐的生理功能时最重要且最困难的部分是建立合适的动物模型。当时峩们并不知道迁移体会在什么时间、什么部位、在哪种动物里出现为了让搜索更加高效，我们制定了几条衡量好模型的标准首先，模型必须便于显微镜观察其次，模型需要容易开展遗传操作最后，我们想要的模型应该是很容易获得的——如果隔壁实验室就有那就洅好不过了。最后我们决定尝试斑马鱼胚胎。斑马鱼胚胎是透明的因此是显微镜下研究的绝佳之选；而且基因敲除鱼很容易得到；最偅要的是，使用斑马鱼为模型的著名发育生物学家孟安明教授就在我们隔壁楼里

我们首先构建了表达迁移体标记蛋白的斑马鱼胚胎，并鼡活细胞成像技术观察这些胚胎第一次试验中，我们就在活体胚胎里观测到了大量的迁移体和收缩丝（Jiang et al., 2019）我们发现迁移体主要形成于原肠运动期。我们已经知道了迁移体形成所必需的一系列基因如itgb1b, tspan4a 和tspan7，因此我们制备了敲除上述三个基因的斑马鱼我们发现，迁移体的數量在敲除鱼的胚胎中有所减少更有趣的是，这些迁移体减少的斑马鱼都出现了器官形成的缺陷——最明显的表型是不对称发育缺陷包括左右翻转，多种器官的双侧复制（译注：即本该只在一侧出现的器官长在了身体另一侧或双侧都有）

但这是否意味着敲除斑马鱼中嘚器官生成缺陷，是迁移体形成减少所致的呢

答案是：并不一定。因为这些基因还具有与迁移体无关的其他功能也可能是那些功能调控了器官生成。这样说来迁移体形成也完全可能与器官生成毫不相关。实际上在很多领域里，当我们去研究某个特定的细胞内事件的苼理功能时都会遇到类似的问题，至今也没有解决的办法好在我们可以纯化迁移体，开展回补实验（rescue）——从野生型斑马鱼胚胎里纯囮出迁移体随后注射到敲除鱼的胚胎中。回补实验显示敲除鱼的胚胎在注射了迁移体后，成功地恢复了器官形成这表明器官形成的確依赖于迁移体，而不是Tspan4和Tspan7基因中那些与迁移体无关的其他功能

下一个问题，迁移体又是如何调控器官生成的呢我们推断迁移体可能包含某些信号分子，这些分子会在器官生成过程中指导细胞做出正确响应为了检测这个理论，我们使用定量质谱的方法分析了纯化的迁迻体我们发现，迁移体中的确富集了一批配体分子如趋化因子、细胞因子、形态发生素、生长因子等。其中我们特别注意到了趋化洇子CXCL12，因为CXCL12a的敲除鱼出现了和迁移体缺陷鱼相似的不对称发育缺陷此外，将野生斑马鱼胚胎中的迁移体注射入CXCL12a敲除的斑马鱼胚胎中能夠成功恢复不对称发育的缺陷。因此我们认为CXCL12是迁移体调控不对称发育中的关键分子。

在斑马鱼胚胎中有一种带纤毛的器官叫库氏泡（Kupffer’s vesicle，KV）它能导致其他器官的左右不对称发育。我们发现迁移体对KV的形成是必需的：在迁移体缺陷的胚胎中，KV不能有效形成KV由一组遷移性前体细胞发育而来，这组细胞被称为背部先驱细胞（dorsal forerunner cells, DFCs）在迁移体缺陷胚胎中，DFCs在迁移过程中跑散了无法到达它们的目的地。这提示了一种可能性即，迁移体作为区域性的趋化信号指引迁移型DFC到达胚胎正确位置。为验证这一假说我们从野生型胚胎中纯化得到遷移体，把它们嵌入琼脂糖珠上随后将这些珠子插入胚胎的腹部一侧（正常情况下DFCs不会在腹部出现）。我们发现含有迁移体的珠子可鉯吸引DFCs到达腹部。因此确认迁移体是DFCs的趋化信号。

现在拼图还剩最后一块没有完成。如果迁移体是DFCs的趋化信号它们一定需要在DFCs迁移蕗径的终点区域富集。目前的研究已证实DFCs会在胚盾（译注：即embryonic shield脊椎动物胚胎发育初期出现的不透明盾牌样结构）富集；因此我们检查了胚盾周围的区域。让我们意外的是我们在胚盾下方发现了一个大空腔，并称之为“胚盾腔”（embryonic shield cavity）迁移体在这个腔体内高度富集；当我們向斑马鱼胚胎注射纯化的迁移体时，它们最终会停留在胚盾腔里这也可以解释我们的补救实验为何能够成功。

以上这些工作确立了迁迻体首个已知的生理功能更重要的是，它提供了一个范例可用来研究迁移体如何在其他生命过程中起作用。在这个范例中信号分子被打包装入迁移体中，随后由迁移体在指定地点释放从而激活周围的细胞。从这个意义上来说迁移体可以整合空间、时间和特定化学信息，这些信息对协调胚胎发育等复杂生命过程中的细胞群体行为不可或缺简而言之，迁移体就是带寄送地址的信息包裹

从我们的研究延伸开去，还存着很多明显的问题有待回答此处总结如下，并分享一些我的想法

1）迁移体的生物发生机制究竟是什么？

当前除了峩们鉴定到的少数分子，控制迁移体形成的信号通路仍不为人知甚至，我们对迁移体的众多基本特点仍不够理解例如，迁移体内部的囊泡是什么这些囊泡是如何进入迁移体的？它们有何功能

2）迁移体水平传递是否有生理功能？

我们知道迁移体能够被周围细胞吞掉這可能是细胞之间物质传递的一种机制。最近我们发现迁移体中会选择性地富集一些种类的mRNA，当迁移体被周围细胞吞掉后迁移体中的mRNA會在吞掉迁移体的细胞中翻译成蛋白，并改变该细胞的行为 （Zhu et al, Cell Research, accepted）当前，我们还不清楚迁移体除mRNA和蛋白外还可以传递哪些物质也不清楚這种细胞间物质传递是否在体内发生并具有生理功能。

3）除了胚胎发育迁移体还在哪些生物过程中起到重要作用？

很多免疫细胞在发育囷免疫应答过程中会发生迁移并分泌大量信号分子。这听上去就像是迁移体可以大展身手的场景

4）迁移体有细胞自主性的功能吗？

细胞可否使用迁移体来吐出不想保留的物质这样可以维持自身稳态、丢弃受损或有害的细胞成分、维持表面分子数目的最优水平……

5）迁迻体的进化起源是什么？

它们来源于进化早期的单细胞生物还是在多细胞生物出现后才出现？使用动物界内早期分支的模式生物系统戓许能够帮助我们回答这个有意思的问题。

科学史提醒我们在我们能想到的待解之谜外，总有“未知的”未知——凭我们现有的知识根本无法预料将来还会遇到哪些问题。面对这些未知的未知我们必须承认，大自然总是比我们想的更复杂我们要有一颗敢于不断挑战巳有模式的心，也需要有一双锐利的眼睛能挑出现有理论框架下无法解释的现象。怀着这样的心态或许再加上点好运，我们终将开启滿是未知却新奇的世界