DNA受体(异性DNA)融合相对增加DNA质量和增加DNA振动速度和频率形成DNA发育机理是什么?

知识竞赛在我们的日常工作和生活中非常的常见,我们有机会一定要参加生活中的那些知识竞赛,因为不仅可以学习到知识,还能享受知识带来的乐趣。下面小编就给大家介绍一下全民科学素质知识竞赛答案2022,我们一起来看一看吧。

1: 达芬奇是一位杰出的艺术家, 同时具有极高的科学天赋, 下面哪一项不是他设计的飞行器?

2: 第一次科技革命的标志是

3: 世界最大的粮食出口 国是

4: 截至 2017 年底, 我国共有生活垃圾焚烧发电厂 303 座, 总装

机容量约为 6280MW, 相当于( ) 葛洲坝电站。

5: 2019 年 1 月 1 日正式施行的《重庆市生活垃圾分类管理办法》,

重庆市生活垃圾主要分为四大类: ( ) 。

A: 有毒垃圾、 易腐垃圾、 可回收物、 其他垃圾

B: 有害垃圾、 干垃圾、 可回收物、 其他垃圾

C: 湿垃圾、 易腐垃圾、 可回收物、 其他垃圾

D: 有害垃圾、 易腐垃圾、

6: 家里枯萎的盆栽等废弃花草属于

7: 按照中国再生资源回收利用协会在 2014 年起草的《废纸分类

等级规范》 , 可回收的废纸分为废纸箱、 废报纸、 废铜版纸等( )

8: 高技术经济和知识经济指的都是一种以( ) 首要依托, 以高

新技术产业为支柱的经济

9: 科技创新是科学家的责任, 不需要全民参与

10: 我国制造业未来的主题就是要强化创新驱动, 建设一批以( )

12: 当今世界科技发展的趋势是

A: 学科越来越精细化

B: 学科越来越综合化

C: 新兴学科不断涌现 D: . 学科越来越精细, 同时学科之间的综合、 交

13: 科学假说是在一定事实基础上的假设

14: 《机器人总动员》 是日 本制作的。

15: 一阶谓词逻辑可以使用的连接词有肯定、 合取、 析取、 蕴涵。

16: 科学假说是通向科学理论的桥梁

17: 克隆是英文“clone” 的音译。 科学家把通过人工遗传进行动

物繁殖的过程叫克隆, 这门生物技术叫克隆技术, 含义是无性繁殖

18: 克隆技术不能用来保护濒危动物

19: 人类造物的灵感很多来自自然界, 譬如, 船就是人类模仿鱼

20: 大数据的利用过程是( ) 。

A: 采集—统计—清洗—挖掘

B: 采集—清洗—统计—挖掘

C: 采集—挖掘—清洗—统计 D: 采集—清洗—挖掘—统计

21: 癌症患者的后代一定会得癌症。

22: 科学假说是通向科学理论的桥梁。

23: 以下选项中, 不属于大数据对人才能力的要求是( ) 。

24: 关于信息技术产品的演进, 下列说法正确的是( ) 。

A: 信息技术产品量化生活/量化自我

B: 可穿戴式设备产生

C: 微电子技术在和其他技术领域相融合 D: 以上都正确

25: 2015 年 8 月 31 日, 国务院印发了 《促进大数据发展行动纲

26: 人体增强技术不具有现实应用的可能性。

27:( ) 机器人去探索宇宙的奥秘, 为人类实现邀游太空、 移居

外星球的理想。 火星探测机器人, 在月 球登陆的阿波罗号机器人已较

成功地完成了 对火星和月 球的考察。

C: 核工业机器人 D: 微型机器人

28: 科学的思维方法有多种, 其中推理是常用的思维方法。 以下

A: 氧化物中都含有氧元素, 所以含有氧元素的化合物一定是氧化物

B: 中和反应的产物是盐和水, 所以生成盐和水的反应一定是中和反应

C: 燃烧一般都伴随发光、 发热现象, 所以有发光、 发热现象的就是燃

烧 D: 有机物完全燃烧时都产生二氧化碳, 所以有机物中一定含有碳

29: 精准农业还不现实。

30: 产生式系统的推理不包括简单推理。

31: 科学家用动物进行科学实验, 是通过对活动物进行试验和观

察, 认识有机界的各种规律。 从生物学的角度看, 人与动物() , 能

保证动物实验的可靠性。

C: 完全一样 D: 没有共性

32: 在特殊的社会、 教育和生活背景下, 终身学习理念得以产生,

A: 终身性、 全民性、 广泛性、 灵活性和实用性

B: 创造性、 深刻性、 广泛性

C: 灵活性、 创造性、 实用性 D:

33: 白色污染是对废塑料污染环境现象的一种形象称谓。

34: 下列哪项不是基因诊断技术的主要用途?

A: 对出生前胎儿的遗传缺陷检测

B: 对肿瘤的超早期检测

C: 及时筛选出最佳药物 D: 准确做内科手术

35: 碳-14 衰变后会变成其他原子。

36: 终身学习是指社会每个成员为适应社会发展和实现个体发展

的需要, 贯穿于人的一生的、 持续的学习 的过程

37: 网络阅读、 电子书、 平板电脑、 手机等媒介, 不仅改变了 人

们的阅读方式, 还扩大了 阅读群体; 而数字技术和音乐、 电影的结合,

不仅创造了 巨大的电影票房和可观的下载收益, 还深刻影响了 大众的

艺术审美习惯和审美方式。越来越多的人习惯通过网络和手机欣赏音

乐, 收看电视节目 , 3D 影院的观影人数也与日俱增。 这说明科技 a.

使人们的道德观念发生了 改变 b. 提高了 人们的生活质量 c. 改变着

人们的生活观念和生活方式 d. 使我们的生活不再依靠大自然

38: 第二章 生命与健康

40: 恐龙生活在距今

41: 将生活垃圾正确分类后, 其中的( ) 则可以作为堆肥、 发电、

生产沼气和生物柴油的原料。

42: 我们和动物都有一个共同祖先

43: 蓝色花朵中的花青素所处的细胞液呈现

44: 花青素存在于() 当中

45: 使用电脑时间过长可能导致下肢静脉曲张等病症。

46: 2010 年, 财政部、 商务部启动了 肉类蔬菜流通追溯体系建设。

47: 下面哪一项不是转基因植物的优点?

B: 增强作物抗病虫害能力

C: 提高农产品耐储性等

48: 关于 LED 灯, 下列说法错误的是:

A: 使用寿命可达 5 万小时

C: 不可能取代传统照明光源

D: 被誉为“绿色照明光源”

49: 化学是一门发现的科学、 创造的科学。

50: 利用生物防治技术可以有效控制病、 虫、 草等对农作物的危

51: 绿色植物通过光合作用能够释放出

52: 下面选项中() 不属于生物多样性的组成部分

C: 景观多样性 D: 形态多样性

53: 对我国而言, () 不是入侵物种

54: 下列描述错误的是

A: 相比于治虫, 防虫的成本更低

B: 一些农药对益虫益鸟也有杀伤作用

C: 长期使用同类型农药容易使害虫产生抗药性 D: 化学农药很容易降

解, 所以可以放心喷洒

55: 太阳是恒星会发光, 源源不断地输送能量。

56: 喷洒农药治虫会存在农药残留的风险。

57: 下列叙述不正确的是

A: 胰岛素分泌缺陷会引起高血糖

B: 胰岛素生物作用受损会引起高血糖

C: 目 前糖尿病可以根治 D: 糖尿病可能会引起严重的并发症

58: 专家提醒: 每日饮酒量最好不超过多少克? 如果超出这个范

围, 会有酒精肝甚至肝硬化的风险。

59: 从微观角度来看, 癌症可以根据( ) 来分类。

C: 患癌时期 D: 患癌种类

60: 糖尿病患者可以通过合理饮食控制自身血糖水平

61: 下列哪种传染病属于强制管理传染病

62: 转基因技术可降低治虫成本, 增加棉花产量。

63: 对于患病率明显增加的中老年体检间隔时间最好是

64: 身体没有明显患病症状的人可以不用体检

65: 下列叙述不正确的是

A: 经常发脾气可能会影响身体健康

B: 良好的睡眠习惯有利于人体健康

C: 身体没有疾病就是我们所谓的“健康” D: 适当的体育锻炼有利于我

66: 未来, 健康医疗有望成为智能穿戴设备市场的突破口 。

67: 通常小孩每天的睡眠时间相对于成年人要长

68: 随着时间的推移, 人类大脑对新事物的遗忘速度会

69: 下列叙述不正确的是

A: 未来可能出现人工创建的全新生命体

B: 合成生物学可能产生新的生物安全问题

C: 合成生物体在自然界中肯定不会发生变异和进化 D: 合成生物学是

一个极具潜力和科学的领域

70: 中国的机器人专家从应用环境出发, 将机器人分为两大类,

即工业机器人和特种机器人。

71: 为了 身体健康, 我们每天的食盐摄入量最好不超过 6g。

72: 利用仪器的内置测土配方程序, 计算出所测土壤是否缺养分,

缺什么养分, 缺多少, 以及施用什么化肥, 施多少。

73: 淀粉类的代谢产物是二氧化碳和水, 而蛋白质的代谢产物是

含氮废物, 需由哪个器官代谢呢?

74: 克隆技术还可用于大量繁殖有价值的 DNA 分子基因, 此过程

C: 基因重组或分子再组 D: 克隆或重组

75: 合成生物学是一门综合学科, 涉及分子生物学、 基因组学信

76: 利用合成生物学技术制造的全新生物体完全可控, 肯定不会

77: 生物科技给人类带来便利的同时也可能威胁人类的健康和安

78: 下列叙述不正确的是

A: 生命科学对人类的发展做出了 巨大贡献

B: 生物技术的滥用或恶意使用将对人类造成巨大威胁

C: “转基因技术” 等生物技术离我们日 常生活很远, 所以不用 关心

D: 制定国际法规和条例来限制和制止生物技术的滥用十分必要

79: 下列哪一项是专利的权利特点( ) 。

80: 相比于吸烟者直接吸入烟草烟雾, 周围的人吸入二手烟的危

81: 地球与太阳之间的距离适中, 使得地球表面的平均温度大约

82: 在太阳系中存在生命的天体是

83: 地球是太阳系八大行星之一

84: 大爆炸宇宙论是由( ) 提出的

85: 宇宙大爆炸是迄今关于( ) 形成最有影响的一种学说

86: 公交车发生火灾如何应对

A: 乘客可以利用车载灭火器灭火

B: 司机打开放气阀和应急开关

C: 利用安全锤 猛击玻璃四角 D: 用毛巾或衣物遮掩口 鼻

87: 目 前拥有 6000 米以上深度载人潜水器的国家包括中国和其

88: 哈勃定律是美籍物理学家哈勃发现的

89: 我国位于世界两大地震带之间, 是一个多地震的国家

90: 板块漂浮在软流层之上, 处于不断运动之中

91: 我们在野外遇到雷雨天应该

C: 去大树下躲雨 D: 靠近铁塔、 电线杆

92: ( ) 还可以制作隔音棉、 保温材料、 床垫, 或者制成建筑

增强纤维, 改善木塑材料、 防水卷材和水泥添加剂等的品质。

C: 加强纤维 D: 多次纤维

93: 机器人篮球竞赛场地长为( ) 厘米、 宽为( ) 厘米、 高为

94: 篮球开球点在球场中央处, 直径为( ) 厘米的红色圈。

95: 我国的机器人专家从应用环境出发, 将机器人分为两大类,

即工业机器人和( ) 。

C: 服务机器人 D: 智能机器人

96: 大数据擅长处理哪个级别的数据?

97: 物联网的技术基础是无线射频识别技术(RFID) 、 ( ) 和无

98: 量子通信技术能解决通信技术中最关注的问题是哪一方面?

99: 以智能制造为主导的新时代, 主要包括智能工厂、 智能( )

100: 2016 年, 我国废塑料回收量为 1878 万吨, 回收利用率约

【全民科学素质知识竞赛答案2022(100题含答案)】相关推荐文章:

1, 细胞生物学的研究内容有哪几个方面、包含哪几个层次?

细胞生物学Cell Biology是研究细胞结构、功能及生活史的一门科学。可分为三个层次,即:显微水平、超微水平和分子水平。

2. 简述细胞学说的主要内容

①. 有机体是由细胞构成的;②. 细胞是构成有机体的基本单位;③. 新细胞来源于已存在细胞的分裂。

3.举例说明细胞生物学与其他学科(如:医学或农业)的关系

没有参考答案,请大家任选一个方面,提供一些例证说明。

4.如何提高光学显微镜的分辨能力?

①. 增大镜口率;②.使用波长较短的光线;③.增大介质折射率。

5.荧光显微镜和普通显微镜有什么主要区别

①.照明方式通常为落射式,即光源通过物镜投射于样品上;②.光源为紫外光,波长较短,分辨力高于普通显微镜;③.有两个特殊的滤光片,光源前的用以滤除可见光,目镜和物镜之间的用于滤除紫外线,用以保护人目。

6.什么是电镜负染技术

就是用重金属盐如磷钨酸或醋酸双氧铀对铺展在载网上的样品进行染色;吸去染料,样品干燥后,样品凹陷处铺了一薄层重金属盐,而凸的出地方则没有染料沉积,从而出现负染效果。

亦称冰冻断裂(freeze-fracture)。标本置于干冰或液氮中,进行冰冻。然后用冷刀骤然将标本断开,升温后,冰在真空条件下迅即升华,暴露出了断裂面的结构。冰升华暴露出标本内部结构的步骤称为蚀刻(etching)。蚀刻后,再向断裂面上喷涂一层蒸汽碳和铂。然后将组织溶掉,把金属薄膜剥下来,此膜即为复膜(replica)。复膜显示出了标本蚀刻面的形态,可置于电镜下观察。电镜下的影像即代表标本中细胞断裂面处的结构。

8.原核生物有什么主要特征?

①.没有核膜,遗传物质集中在一个没有明确界限的低电子密度区,称为拟核。②. DNA为单个裸露的环状分子,通常没有结合蛋白;③.没有恒定的内膜系统;④.核糖体为70S型。

9.病毒(Virus)基本特征有哪些?

①.个体微小,可通除滤菌器,大多数病毒必须用电镜才能看见;②. 仅具有一种类型的核酸,DNA或RNA;③.专营细胞内寄生生活。

10.什么是蛋白质感染因子(prion)?

是一种变异的蛋白质,可引起同类蛋白质发生构象改变,从而使变异蛋白数量增多,在细胞中积累,引起细胞病变,所以也叫朊病毒。羊瘙痒病、疯牛病都是由蛋白质感染因子引起的。

11.生物膜的基本结构特征是什么?①. 磷脂分子以疏水尾部相对,极性头部朝外,形成磷脂双分子层,组成生物膜的基本骨架。②.蛋白分子以不同的方式镶嵌在脂双层分子中或结合在其表面,蛋白具有方向性和分布的不对称性。

③. 生物膜具有流动性。

12.简述质膜的主要功能

①.为细胞的生命活动提供相对稳定的内环境;②.选择性的物质运输,包括代谢底物的输入与代谢产物的排出;③.提供细胞识别位点,并完成细胞内外信息的跨膜传递;④.为多种酶提供结合位点,使酶促反应高效而有序地进行;

(报告出品方/作者:民生证券)

1 前沿技术平台快速发展,孕育广阔成长空间

mRNA 技术发展历史悠久,递交和修饰技术的成熟促使其进入产业化应用 阶段。mRNA 是由 DNA 的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息指导蛋白质 合成的一类单链核糖核酸。1961 年 mRNA 这类生物大分子首次被发现,之后临 床应用不断得以拓展,期间以 mRNA 技术为核心的相关研发企业也初见端倪, 如 CureVac、BioNTech 和 Moderna 等。2015 年后,递送技术与修饰技术的成 熟推动其加速发展,而 2020 年的新冠疫情使得 mRNA 疫苗和药物受到全球广泛 的关注,从而带动 mRNA 领域的研究快速发展。

1.1 “万能钥匙”mRNA,解码各类复杂疾病

mRNA 药物可以激发人体自身免疫系统,治疗效果显著。mRNA 药物基本 原理是将已修饰的 mRNA 模板注射到细胞质内,在胞内产生对应蛋白产物,分 泌至胞外后可以刺激人体的免疫系统,从而产生免疫反应。该免疫反应主要是通 过在 mRNA 的编码序列中引入分泌信号实现,常规的蛋白无法引起类似反应。

mRNA 可用于表达各类蛋白,引领现代制药的第三次浪潮,靶点丰富安全 性高。mRNA 在理论上能够表达任何蛋白质,因此可以探索治疗几乎所有基于蛋 白质的疾病,用于精准的个体化治疗。与目前的疗法相比,mRNA 优势主要体现 在两方面:1)安全性高:仅在细胞质内表达,无需进入细胞核,效率高,且没 有整合进基因组的风险,免疫源性低,代谢产物纯天然,没有持续累积毒性的风 险;2)靶点丰富:很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由 mRNA 编码表达,且可 分泌至胞外、靶向受体或循环系统,靶向性选择更加丰富。

1.2 前瞻性研究迅速崛起,mRNA 有望成为下一个万亿市场奠基技术

下游应用场景丰富,全球 mRNA 研究如火如荼。根据 Nature 相关统计, 截至 2021 年 7 月底,全球 mRNA 疫苗和药物在研管线共 180 条,虽大多数处 于早期阶段,但其中新冠相关应用仅有 22 条,其余传染病、罕见病和肿瘤相关 则多达 158 条,充分说明虽然新冠疫情推动了 mRNA 技术的研发,但其应用场 景在持续拓宽,并不局限于新冠领域。综合考虑临床管线成功概率、推出时间及 潜在市场需求等因素,预计 2035 年全球 mRNA 医药市场规模约 230 亿美元。

mRNA 全球三大巨头充分布局各类应用场景,其中免疫领域进展最快。根 据技术手段的不同,mRNA 技术的应用领域主要分为:免疫疗法、蛋白质替代疗 法和再生医学疗法,其中免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫是目前的研究热点。截至 2022 年 4 月,按适应症来区分,Moderna、BioNTech 和 CureVac 的已上市和在研管线共计 43 条,其中免疫疗法中的预防性疫苗和肿瘤免疫治疗分别为 19 条和 14 条,蛋白替代疗法 8 条以及再生细胞疗法 3 条。从临床进展来看,进 入 II 期及以上临床阶段的有 11 条,且集中于免疫治疗领域,相对来说成熟的品种仍然较少,行业处于快速发展的初期阶段。

从三大巨头的在研管线可以看到,目前仅免疫疗法和蛋白替代疗法有项目进 入临床 II 期,再生细胞疗法在研管线少且均处于早期阶段,因此我们重点讨论前 两种 mRNA 疗法的适应症、与常规技术比较等。疫苗初露锋芒,mRNA 前沿技术首次得到产业化验证。mRNA 疫苗具备安 全性高、批次间差异小,具有响应快速、廉价量产的优势,因此能大幅节省时间 成本及研发、生产费用,但 mRNA 疫苗对于存储条件要求高,需保存在超低温 环境。在所有 mRNA 技术应用场景中,疫苗技术研发进展最快,目前全球范围 内有辉瑞/BioNtech 和 Moderna 的 2 款 mRNA 预防性疫苗获批或获得 EUA 批 件。

国内 mRNA 疫苗研发热情不减,临床持续推进。截至 2022 年 4 月,国内 mRNA 疫苗在研管线有 23 条,10 条为非新冠疫苗相关,显示 mRNA 的疫苗应 用场景也在不断拓宽。目前国内虽未有产品获得正式上市批准,但已经有多个 mRNA 疫苗候选药物进入到临床阶段,进展最快的属艾博生物、军科院和沃森生 物共同研制的 ARCoVaX,全球和国内均已进入

蛋白替代疗法尚在探索中,部分临床结果显示应用潜力较大。蛋白替代疗法 是指利用 mRNA 表达因为基因突变而缺失的蛋白来恢复患者体内的蛋白水平, 目前主要聚焦于遗传性代谢疾病,大多数基于 mRNA 的蛋白治疗均在早期(临 床 I 期及之前)研究,进度最快的是阿斯利康和 Moderna 共同启动的 AZD8601, 其治疗策略是通过在局部诱导 VEGF-A 蛋白的表达,促进支配供血不足的心肌区 域的新血管再生。该疗法主要针对 II 型糖尿病、心脏衰竭和心绞痛三类患者,其 中针对 II 型糖尿病患者的 I 期临床数据显示,在给药后约 4-24 小时,mRNA 治 疗部位的 VEGF-A 蛋白水平高于安慰剂治疗部位,且瞬时皮肤血流增强,显示其 可能具备促进血管再生的能力。鉴于蛋白替代疗法的前瞻性,国内尚无 mRNA 蛋白替代疗法的在研管线公布。

复盘抗体药物的崛起之路,mRNA 作为颠覆性技术有望成就下一个万亿市 场。RNA 是一项跨时代的生物技术,给很多领域带来了新的革命性的治疗方法, 我们类比同样给医药领域带来重大改革的抗体技术,从抗体药物的获批情况来看, 大体分为三个阶段 1) 年蛰伏期,1986 年出现了第一个获 FDA 批准的单抗药物, 之后鲜有相关药物获批,行业技术处于储备阶段;2) 年爬坡期,期间平均每年有 1.65 款抗体药物获批,趋势较 为平稳;3)2014 年至今快速发展期,截至 2021 年 4 月,有 65 款药物在此期间获 批,且每年获批数量仍呈现上升趋势,目前总计获批的抗体药物数量超过 100 款, 而且这一数字还在不断增加,现在每年获批的抗体类药物已经占 FDA 新药的近

类比抗体市场,mRNA 市场未来或在万亿以上。根据 BMC 相关统计,预计 2025 年全球抗体药物市场规模可达 3000 亿美金,类比至 mRNA 技术,考虑到 治疗手段的突破性、新冠疫情的强大助力以及技术更迭加速等情况,我们预计未 来 mRNA 技术支撑的医疗市场规模或将达到万亿以上。

2 mRNA 专利壁垒高,国内专利申请加速突破海外限制

2.1 国际龙头抢占核心专利,打造行业竞争壁垒

mRNA 技术起始于 1987 年,但由于其结构在人体内易被降解,成药性一直 难以满足要求,直到假尿苷替换技术及 LNP 技术逐步开发成熟后,工业化才开始 逐步落地。正是由于 mRNA 结构中的假尿苷替换以及 LNP 结构对于其整体稳定 性,安全性以及最终药效具有显著的影响,也成为国际龙头公司专利布局的重中 之重。

2.1.1 mRNA 序列专利重点在于尿苷结构调节

人体免疫系统会将未修饰的单链 mRNA 识别为病毒感染的标志,激活下游 通 路 从 而 阻 断 mRNA 翻 译 。宾 夕 法 尼 亚 大 学 的 Katalin Kariko 和 Drew Weissman 团队首次发现,人体免疫系统对于 mRNA 的识别主要在于识别 mRNA 序列中的尿苷结构,从而开发了利用假尿苷替换尿苷技术,不仅能极大地 降低 mRNA 的免疫原性,还能提高 mRNA 的稳定性并增强其翻译能力,并申请 了美国专利授权 US,该专利目前已被 235 篇后续专利引证,体现其 在该领域的核心地位。宾夕法尼亚大学随后将该专利独家授权给 Cellscript 公司, Cellscript 又将该专利二次授权给 Moderna 和 BioNTech。

Moderna 为了避免未来的专利纠纷,开发了利用 1-甲基假尿苷替换尿苷的 技术,在 2014 年拿到了使用包括 1-甲基假尿苷在内的多种核苷的专利授权,解 决了专利部分的隐忧。BioNTech 公司则采用降低 mRNA 分子中尿嘧啶含量实现 降低 mRNA 免疫原性的方式,并布局了一系列代表性专利。

2.1.2 药物递送 LNP 专利主要涉及化学结构、成分占比和用途

LNP 作为核酸药物领域应用最为广泛的药物递送技术,以其优良的体内稳定 性和成药性被国外的 mRNA 疫苗研发三巨头(Moderna、CureVac、BioNTech) 选为 mRNA 疫苗的递送载体。目前针对 LNP 的专利保护主要有 3 个部分,首先 是保护 LNP 中阳离子脂质的化学结构,也是 LNP 专利的核心;其次是阳离子脂 质与其他成分之间的构成比例,包括不同脂质的比例以及阳离子脂质与 mRNA 的配比;最后是针对 LNP 的用途专利。

Arbutus 公司是国际 LNP 领域的龙头公司,其在阳离子脂质及 PEG 脂质方 面的专利覆盖广泛且深入,除了覆盖众多分子专利外,还包括多种配比专利及应 用专利。全球几大 mRNA 疫苗研发公司 Moderna、BioNTech 及 CureVac 都曾 向 Arbutus 寻求 LNP 的专利授权,同时由于 Arbutus 专利覆盖的完整性, Moderna 此前曾向美国专利商标局申请对于 Arbutus 部分专利无效化但最终败 诉,由此可以看出 LNP 专利在 mRNA 药物开发过程中的关键作用。目前 Arbutus 在中国主要申请了 7 项专利,整体专利覆盖领域也较为完善, 国产厂商如想使用商业化 LNP,一方面可以尝试获得 Arbutus 的授权,另一方 面可以从 LNP 结构研发入手,打造自主专利壁垒。

2.2 国产专利申请增速显著,多点突破海外技术壁垒

我国 mRNA 领域整体发展时间较美国稍晚,但发展速度较快,大部分院校 及公司基本于 2010 年以后开始涉足 mRNA 产业链专利布局。截至 2021 年,在 mRNA 相关领域专利中,中国已排在全球第三位,共申请了 858 项专利(同期 全球专利 10864 项)。

国内企业积极投入 mRNA 新技术研究及专利保护建设,包括康希诺生物, 艾博生物,斯微生物,丽凡达生物,键凯科技等。在尿苷修饰领域,斯微生物已 提交自主研发修饰的胞苷化合物,利用胞苷的 4 位添加的胍基显著提高 mRNA 在体内的表达量。在 LNP 递送领域,康希诺生物与键凯科技共同申请了 11 种脂 质化合物,主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应 用。丽凡达生物同样获得了一项关键专利授权,保护一种用于增强核酸疫苗免疫 效果的脂质纳米颗粒及其制备方法,具有核酸的包封率高,粒径分布较窄的优点。综合来看,国内 mRNA 企业已具备及时准确专利预警和避开专利壁垒的前 期意识,同时凭借自研能力重点考虑布局具有自主知识产权的关键专利技术,在 未来 mRNA 领域竞争中,有望占据更有利的地位。

3 mRNA 生产工艺复杂,新兴技术有望加速应用

mRNA 整体生产工艺主要包括质粒原液生产、mRNA 原液生产、mRNA 制 剂制备、mRNA 制剂纯化、质检及储存运输,mRNA 自身存在精准合成难度高、 易降解、难保存等特殊性,使得 mRNA 药物在过程控制、工程保证、大规模制 备工艺、质量控制与质量体系等多方面存在复杂挑战。

3.1 质粒原液生产工艺相对成熟,纯度为关键指标

mRNA 药物生产的第一步为质粒原液的生产,具体生产过程如下:(1)导 入质粒的基因片段经过序列修饰后转染入大肠杆菌并建库;(2)培养发酵并通过 离心及过滤收集大肠杆菌,利用碱裂等措施破坏大肠杆菌结构将质粒释放至培养 基中;(3)通过离心或过滤进行初步纯化,利用超滤切向流过滤进行浓缩;(4) 利用膜过滤进行二次纯化并利用色谱进行精纯;(5)收集后的质粒需要添加限制 性内切酶,将模板质粒处理成线性化双链 DNA 模板,用于下一步 mRNA 合成。

获得高纯度超螺旋质粒为生产关键指标。从大肠杆菌中提取的质粒中,DNA 会以多种形式存在:超螺旋质粒 DNA、开环 DNA、线性 DNA 和质粒 DNA 聚 集体等,需要的目标产物为超螺旋质粒 DNA,用于后续线性化的质粒超螺旋结 构占比需要达到 90%以上,然而由于其他 DNA 杂质也有非常相似的纯化特点, 因此获得高纯度的超螺旋质粒产物非常有挑战。

3.2 加帽加尾为 mRNA 原液大规模生产关键步骤

线性化后的质粒片段利用 RNA 聚合酶可以通过体外转录(IVT)合成 mRNA,其主要利用含有 T7 启动子或 SP6 启动子序列的 DNA 为模板,在含有 T7 或 SP6 RNA 聚合酶的条件下,以 dNTP 为底物合成简单快速获得大量的 mRNA 分子,随后在 DNase I 酶降解 DNA 模板及纯化后,通过在 5’端加上帽 子结构和 3’端加 ployA

3.2.1 加帽结构有效提高 mRNA 翻译效率及稳定性

真核生物 mRNA 的 5’端通常具有桥接的 7-甲基鸟苷(m7G)帽子结构 ( Cap0 ), Cap0 结 构 中 的 第 一 个 碳 羟 基 甲 基 化 后 形 成 Cap 1 结 构 (m7GpppmN)。通常情况下,Cap 结构可以与真核起始因子 4E(eIF4E)在翻译起 始阶段相互识别,开启后续翻译过程,同时 Cap1 结构能够极大降低 mRNA

3.2.2 工业化大规模加帽技术不断迭代发展

目前大规模加帽方法主要有两种,(1)一步法共转录加帽(2)两步法酶法 加帽。一步法共转录加帽方法是通过在转录过程中添加已加帽的抗逆转帽类似物 在共转录过程中实现加帽操作。两步法酶法加帽通常采用牛痘病毒加帽体系。

在两步法酶法加帽中,利用牛痘病毒加帽酶将 7-甲基鸟苷帽结构(m7Gppp, Cap 0)加到 RNA 的 5' 末端,其结构中包含两个亚基 (D1 和 D12),具有三种酶 活性 (D1 亚基具有 RNA 三磷酸酶和尿苷转移酶活性;D12 亚基具有鸟嘌呤甲基 转移酶活性)。首先 RNA-三磷酸酶将 pre-RNA 的γ-磷酸水解,随后尿苷转移酶 以 GTP 为底物形成共价酶-(赖氨酰-N)-GMP 中间体,最后 RNA(鸟嘌呤-N7) 甲基转移酶以 AdoMet 为底物将 N7 位甲基化。

Poly A 结构可以让 mRNA 在细胞中免受核酶的降解,增强 mRNA 的稳定性, 同时 poly A 结构长度可以控制转录效率。目前行业通用 PolyA 加尾方法主要采 用两种模式:第一种是在质粒 DNA 模板中添加 Poly A 结构模板,在 mRNA 生 成过程中直接添加 PolyA 结构;另一种是使用 PolyA 加尾酶,其以 ATP 作为底 物,通过模板将腺苷一磷酸加成到 RNA 分子的 3-OH 末端。

在加尾修饰结束后要进行纯化,可以根据分子特性的不同选择相应的纯化方 法,主要通过层析色谱柱工艺对 mRNA 转录产物纯化去除污染物和反应物,还 可以使用超滤/过滤技术来去除或置换不需要的分子和缓冲成分。

3.3 微流控技术提升制剂均一性,提高放大生产效率

由于 mRNA 在体内稳定性较差,易被体内酶降解,需要采用保护性的递送 材料帮助 mRNA 实现体内循环。目前业界用于 mRNA 递送主要采用脂质纳米粒 (Lipid Nanoparticles),阳离子聚合物递送(Cationic polymers),多肽纳米 复合物递送以及病毒颗粒递送等。由于 LNP 具备较为稳定的理化性质及生物安全 性,目前工业界较多采用 LNP 作为 mRNA 商业化的首选递送载体。LNP 递送系统具有两方面优势,首先可以保护 mRNA 免受酶降解,其次可 以通过一系列细胞内吞机制将 mRNA 递送入细胞胞液中,部分 LNP 表面的载脂 蛋白 E 可以借助细胞表面低密度脂蛋白介导的网格蛋白依赖途径被细胞内吞进入 细胞质中。

早期 LNP 的制作方法主要为较为简单的薄膜水化,乙醇自组装方法,随着生 物材料工艺及芯片算法的不断发展,微流控技术开始占据主导地位。微流控技术 是指在微米尺度的管道中操控流体的技术,通过对管路和流体的流速进行控制, 对溶剂实现快速混合且其可控性高,从而可以连续快速地生产纳米颗粒,避免批 次间的质量差异。

以目前行业龙头 Precision NanoSystems 的微流控方案为例,其利用芯片 控制的微流控装置,将包好 RNA 的液相层与载体的溶剂层混合两股层流混合, 利用可控制速度装有混合器的微通道实现快速扩散,极性变化,并且在界面层表 面实现 mRNA-LNP 的自组装。该方法通常能够实现均一化的制剂构成,是一种 球形和多层脂质体结构。相比较其他方法,微流控方法整体重现性较强,能够有 效加强分子稳定性,降低了污染的可能性,有助于临床前和临床阶段研究的放大 生产。

3.4 质量控制环节检测流程复杂

根据药典要求,mRNA 原液检测要点超 18 项,mRNA 制剂检测要点超 22 项,整体检测流程较为复杂且成本较高。

目前 mRNA 的检测项目中技术门槛最高的当属加帽率的检测部分,加帽率 目前通用的检测方法为 LC-MS,整体检测流程较为复杂。由于完整的 mRNA 链 分子量较高,利用 LC-MS 难以进行精准定量,故一般采用生物素标记探针利用 磁珠吸附 mRNA 链后,实现与杂质的分离,随后加入剪切酶将 mRNA 链切断, 进而对 5’端帽子结构在 LC-MS 仪器中进行精确定量研究测定。由于不同 mRNA 药物都具有特殊的分子序列,故探针需要定制化生产,检测方法也需要针对不同 的 mRNA 分子专项开发,整体检测难度较高。

4 产业链迎来历史性发展机遇,国产力量加速崛起

新冠 mRNA 疫苗是人类首次在体外进行超大规模 mRNA 合成与制备并应用 于临床的疫苗,其过程涉及生物、化学、工程等多学科交叉,同时 mRNA 药物 在过程控制、工程保证、大规模制备工艺、质量控制与质量体系等多维度具备复 杂挑战。在面对多方位挑战的同时,对 mRNA 药物进行生产成本控制并构建稳 定的供应链成为其是否能够成功商业化的关键。mRNA 新冠疫苗的广泛关注给 mRNA 研发领域带来的巨大资本投入和时代红利,产业链有望迎来历史性机遇, 国产产业链力量迅速崛起。

4.1 关键原材料及耗材的国产供应链完善,技术水平持续提升

mRNA 上游原材料主要包括 DNA 设计、酶、脂质以及分离纯化材料等,随 着国内 mRNA 应用端逐步由疫苗向其他类型拓展,以及国内 mRNA 产品临床研 究进展的不断推进,上游原料有望加速放量,后续有 mRNA 产品进入商业化生 产阶段后,对上游供应链的需求将大幅增加。以辉瑞疫苗 BNT162b2 在 IVT 端的原材料成本结构为例,RNA 帽类似物, 酶,尿苷原料,PEG-脂质及阳离子脂质在该类成本中占比较高。此外,在纯化 阶段使用的切向流过滤膜包等也具有较高的技术壁垒和成本占比。

(1)国内在酶,尿苷原料,RNA 帽类似物等原料方面均具有较为完善的产 业链,目前包括兆维科技,瀚海新酶,诺唯赞等国内 mRNA 上游公司均能够提 供 mRNA 合成所需的完整试剂。兆维科技致力于生产和销售核糖核苷、核糖核苷酸、修饰性核苷(酸)和亚 磷酰胺等各个系列产品。公司拥有亚洲最大的亚磷酰胺单体的生产线,进入诸多 国际知名生物医药企业的供应商名录。

同时国内上游公司不断进行新技术探索及专利布局。瀚海新酶近日公布了 CNA 专利,一种耐高盐高活性 DNase I 突变体的制备及应用,相比 较与野生型 DNase I 相比,比酶活均大于 20000U/mg,在 200mM NaCl 条件 下基本都仍能保持 40%以上的活力,且在 50mM NaCl 的低盐浓度下活性不受 明显的影响,具备较好的稳定性。翌圣生物目前同样获得

阳离子脂质的分子结构类似于天然脂质的分子结构,不同之处在于前者包含 可离子化(阳离子)头部基团,通常为一个或多个叔胺,季胺基结构,可以通过 质子化实现在生理 pH 条件下带正电。利用 mRNA 本身的负电性,通过正负电 性吸引将 mRNA 结合在 LNP 内部亲水结构中。

聚乙二醇(PEG)-脂质:主要起到在纳米粒合成过程中控制纳米粒大小,由 于所有级别的聚乙二醇均溶于水,聚乙二醇相互间以及与水可以任意比例混合, 故聚乙二醇结构在水相中可形成水花层,能够有效防止纳米颗粒在储存中聚集, 同时保护颗粒不被体内的免疫蛋白检测。

辅助脂质(Helper lipid):以 DOPE,DSPC 及 DOPC 脂质为代表,该类通 常为磷脂类结构,在制备阳离子脂质体过程中具有非常强的协同作用,主要包括 (1)中性不稳定助类脂:起稳定双层膜和降低阳性成分毒性的作用。(2)干扰 类脂膜,使内涵体膜不稳定:在细胞内能促进 DNA、RNA 的释放,同时辅助阳 离子脂质体的细胞渗透。(3)能够确定核酸+脂质体复合物的形态,可是脂质体 结构从多相 Lα相跃迁到六角 HII 相,使复合物具有良好的可融性,能提高跨膜效 率。

国内目前以键凯科技为代表,目前已经具备提供工业化生产用的 LNPs 递送 系统辅料,包括 SM-102,M-DTDA-2000 在内多种阳离子脂质及 PEG 化的阳 离子脂质。键凯科技是国内外少数可规模化生产医用药用聚乙二醇原料的厂商之 一,杂质含量、纯度、批间稳定性、定制种类等多个方面均处于行业领先地位。

(3)国产 mRNA 纯化填料正崭露头角。纳微科技的超大孔 Nanogel 系列 离子交换产品在质粒 DNA 及 mRNA 纯化环节已有应用。同时在新技术研发端, 纳微科技已申请了 Oligo-dT 亲和色谱填料相关专利,其具有更高的 mRNA 负载 能力和更高的 mRNA 回收率,同时具有比传统 Oligo-dT 亲和填料更好的耐碱性, 可以大大降低亲和填料的生产成本,从而降低 mRNA 的生产和纯化成本。

赛分科技产品线中目前可以提供多款 FPLC 产品,其在 mRNA 纯化过程中主 要用于 mRNA 原液中 dsRNA 纯化,是 IVT 产品纯化的关键步骤。公司新开发的 SPROligodT 材料仍在专利申请阶段,材料介质刚性好、表面亲水性好、载量 高,适用于 mRNA 预防和治疗生物制品的下游纯化。

4.2 mRNA 生产工艺复杂,CDMO 服务具备独特优势

纵观 mRNA 整体开发流程,其从质粒生产开始需要经过多步发酵及纯化过 程,进入 mRNA 原液生产及制剂生产后则又生物反应逐步过渡至化工过程,并 且决定最终产品质量的生产工艺复杂,检查要点多样,单一企业难以掌握全部工 艺关键点。因此我们认为对于药企而言,全套采用自建厂房,自行摸索工艺的方 式性价比较低,且会出现后续产能空置可能性,因此将部分工艺流程外包将是未 来大部分 mRNA 药企的选择,CDMO 服务具备独特优势。

中国细胞与基因治疗创新中心(CGTIC)可提供质粒及核酸相关 CDMO 服务。CGTIC 是北京清华工业开发研究院与国际顶级科研机构合作共建的国际化生物医 药领域的创新生态,参照 NMPA、FDA、EMA 的 GMP 标准,构建覆盖研发、 小试、中试、生产和孵化的全产业链综合平台(>10000 ㎡)。CGTIC 将提供质粒、 腺相关病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒(AD)和逆转录病毒生产及其灌装服务, 主要用于神经科学、肿瘤、代谢和心血管疾病的实验、临床前和临床研究。建成 包括高通量反应器、多条 200L 采用一次反应工艺的病毒生产平台和高速全自动 制剂平台。

翌圣生物也设立 mRNA 研发中心,利用自身拥有的工艺技术、酶原料等产 品,深度参与医药客户研发与工艺反应体系改进,提供更好的服务与解决方案, 帮助客户解决痛点问题,简化 mRNA 疫苗研发生产流程,加速 mRNA 疫苗产业 化。

(本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)

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