《罗沙司他关键中间体及罗沙司他中间体的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《罗沙司他关键中间体及罗沙司他中间体的制备方法.pdf（20页完成版）》请在专利查询网上搜索。1、(19)国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202211312360.6 (22)申请日 2022.10.25 (71)申请人 安徽省庆云医药股份有限公司 地址 230000 安徽省合肥市双凤工业区双 凤大道金川路南025号 (72)发明人 黄欢林森森邹乐乐黄庆国 侯静文 (74)专利代理机构 合肥正则元起专利代理事务 所(普通合伙) 34160 专利代理师 田浩 (51)Int.Cl. C07D 217/26(2006.01) (54)发明名称 一种罗沙司他关键中间体及罗沙司他中间 体的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种罗沙司他关。2、键中间体及罗 沙司他中间体的制备方法， 属于药物制备技术领 域， 以间溴苯甲醛为原料， 与苯酚取代反应， 制备 间苯氧基苯甲醛， 经还原、 卤代， 得到间苯氧基苄 卤， 再与式化合物取代反应， 生成式化合物， 式化合物经关环， 生成式化合物， 式化合 物经水解、 芳构化， 得到式化合物。 本发明的合 成线路新颖， 所用的原料试剂易于获取或制备， 且不使用高危险性和高污染性的试剂， 安全环 保， 反应条件温和， 操作方便可控， 制备得到的罗 沙司他中间体纯度好、 收率高， 可切实改变罗沙 司他工业化生产问题。 权利要求书2页 说明书17页 CN 115594631 A 2023.01.13 CN。3、 115594631 A 1.一种罗沙司他中间体的制备方法， 其特征在于， 合成路线如下所示： 其中， 式化合物、 式化合物、 式化合物、 式化合物中的R1、 R2分别选自链状烷 基、 环状烷基或芳基中的一种； 式化合物中的卤代基X为氯、 溴、 碘中的一种； 包括以下步骤： S1、 以间溴苯甲醛为原料， 与苯酚进行取代反应， 得到间苯氧基苯甲醛； S2、 间苯氧基苯甲醛经还原反应得到间苯氧基苄醇； S3、 间苯氧基苄醇经卤代， 得到间苯氧基苄卤； S4、 间苯氧基苄卤与式化合物取代， 生成式化合物； S5、 式化合物经关环， 得到式化合物； S6、 式化合物经水解、 芳构化， 得到式化合物。 。4、2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法， 其特征在于， 所述S1具体包 括以下步骤： 在氮气保护下， 取间溴苯甲醛、 苯酚、 溶剂和碱催化剂混合均匀， 加热发生取代反应， 得 到间苯氧基苯甲醛。 3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法， 其特征在于， 所述S2具体包 括以下步骤： 取间苯氧基苯甲醛加入反应溶剂中并降温至加料温度， 再加入还原剂， 低温反应， 得到 间苯氧基苄醇。 4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法， 其特征在于， 所述S3具体包 括以下步骤： 取间苯氧基苄醇加入反应溶剂中并降温至加料温度， 滴加卤代试剂， 低温反应， 碳酸钠 水溶液。5、淬灭， 调节pH， 得到间苯氧基苄卤。 5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法， 其特征在于， 所述S4具体包 权利要求书 1/2 页 2 CN 115594631 A 2 括以下步骤： 取间苯氧基苄卤、 式化合物、 反应溶剂和碱， 搅拌升温至反应温度， 发生取代反应， 监 控至原料点消失， 得到式化合物。 6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法， 其特征在于， 所述S5具体包 括以下步骤： 取式化合物、 反应溶剂、 关环试剂， 搅拌升温回流， 反应监控至原料点消失， 得到式 化合物。 7.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法， 其特征在于， 所述S6具。6、体包 括以下步骤： 取式化合物、 反应溶剂、 酸性溶剂， 搅拌升温回流， 发生水解反应， 降温后加入氧化 剂， 进行芳构化反应， 得到式化合物。 8.一种罗沙司他关键中间体， 其特征在于， 由权利要求17任意一项所述制备方法制得 的式化合物和式化合物， 结构式如下所示： 其中， R1、 R2分别选自链状烷基、 环状烷基或芳基中的一种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 115594631 A 3 一种罗沙司他关键中间体及罗沙司他中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制备技术领域， 具体地， 涉及一种罗沙司他关键中间体及罗沙司 他中间体的制备方法。 背景技术 0002 贫血是慢性肾。7、脏病(CKD)患者很常见的一种疾病， 无论是透析还是非透析CKD患 者， 发病率和死亡率都非常高。 CKD可发病于任何年龄， 老年人中更为常见， 中国大约有1.2 亿CKD患者。 中国接受透析的CKD人群超过40万， 而且以两位数的增幅快速增长， 因此需要抗 贫血疗法的患者日益增多。 CKD患者当前的抗贫血疗法主要是注射促红细胞生成素， 罗沙司 他(roxadustat)是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIFPH)抑制剂， 可以提供一种更便捷 (口服)、 更安全的治疗选择。 0003 罗沙司他化学名为(4羟基1甲基7苯氧基异喹啉3羰基)氨基乙酸， 商品 名艾瑞卓， 是由美国菲布罗根(Fibro。8、Gen)有限公司研发， 现已授权日本安斯泰来 (Astellas)和英国的阿斯利康(AstraZeneca)， 是一种全新的口服低氧诱导因子脯氨酰羟 化酶抑制剂， 可以诱导红细胞生成， 治疗肾性贫血。 2018年12月18日， 由珐博进(中国)医药 技术开发有限公司和阿斯利康投资(中国)有限公司在国内合作开发的一款国产 类原创新 药、 全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂获得国家药品监督管理局的上市批 准。 罗沙司他被批准用于CKD透析患者的贫血治疗， 包括血液透析和腹膜透析患者。 0004 目前关于罗沙司他的研究， 核心在于异喹啉4号位置羟基的构建和1号位置甲基 的构建， 4号位置的羟。9、基化得到4羟基7苯氧基异喹咻3甲酸酯或其衍生物， 1号位置的 甲基化得到中间体1甲基7苯氧基异喹咻3甲酸酯或其衍生物。 目前国内外主要有以下 几条合成路线： 0005 原研FibroGen公司的公开号为WO2004108681A1的国际专利公开了以3， 4二氰基 硝基苯为起始原料依次经苯酚醚化、 氢氧化钾水解、 甘氨酸环合、 甲醇酯化、 金属钠和叔丁 醇环合、 溴代， 得到罗沙司他关键中间体1(化学名称为1溴4羟基7苯氧基异喹啉3甲 酸丁酯)， 中间体1再经过水解， 正丁基锂和碘甲烷甲基化、 再经氢氧化钾水解、 甘氨酸苄酯 酰胺化和钯炭脱苄基等多步反应得到罗沙司他， 该合成路线步骤多、 收率低。10、， 起始原料为2 氰基4硝基苯腈， 成本很高且没有商业化产品供应， 其中间体1分离需要用到色谱柱， 分离 成本较高， 尤其是在甲基化反应使用正丁基锂危险性试剂， 限制了其工业化的大规模生产。 说明书 1/17 页 4 CN 115594631 A 4 0006 0007 合成路线一 0008 后来 ， FibroGen公司对该路线进行了改进(专利号WO2014014834A1、 CN103539735B)： 以5溴苯酞为起始原料， 依次经苯酚醚化、 二氯亚砜开环氯化、 取代氨基酸 对接、 环合， 得到罗沙司他关键中间体1(化学名称为4羟基7苯氧基异喹咻3甲酸甲 酯)， 中间体1再经烷基化， 取。11、代， 酰胺化， PdC催化还原， 得到罗沙司他。 该合成路线起始原 料5溴苯酞价格昂贵， 没有商业化产品供应， 卤代试剂为二氯三苯基正膦， 价格昂贵， 且该 步中间体纯度85， 制备得到中间体1， 总收率仅29， 不利于工业化生产。 但在甲基化构建 过程中， 各步产率均大于81， 纯度达到99.5， 烷基化收率和质量都符合工业化需求。 0009 0010 合成路线二 0011 欧洲专利EP3305769A1公开了以2溴4氟苯甲酸甲酯为起始原料， 依次经苯酚醚 化反应、 CDI参与的噁唑啉化、 钯催化偶联反应、 酸催化环合， 得到罗沙司他关键中间体1(化 学名称为4羟基1甲基7苯氧基异喹咻3甲酸。12、乙酯)， 同样的， 该合成路线起始原料价 格较高， 偶联反应所用钯催化剂价格也较为昂贵， 且偶联反应和环合反应的收率为50左 右， 使得该路线收率低、 成本高而难以实现工业化生产。 说明书 2/17 页 5 CN 115594631 A 5 0012 0013 合成路线三 0014 贝达药业股份有限公司的国际专利WO2013013609A1以3， 4二氰基硝基苯为起始 原料， 依次经苯酚醚化、 氢氧化钾水解、 乙酸酐脱水、 氰基乙酸甲酯噁唑啉化、 盐酸环合、 三 氯氧磷氯化， 得到罗沙司他关键中间体1(化学名称为4羟基1氯7苯氧基异喹咻3甲 酸甲酯)； 该合成路线需经多步反应制备， 起始原料为。13、2氰基4硝基苯腈， 成本很高且没有 商业化产品供应， 环合双键容易断裂， 收率较低， 仅62， 难以纯化， 使得路线成本大幅提 升， 难以实现大规模工业化生产。 0015 0016 合成路线四 0017 上海勋和医药科技有限公司的中国专利CN106478504A以间溴苯乙酮为起始原料， 依次经苯酚醚化、 盐酸羟胺和硼氢化钠还原胺化、 2羰基丙二酸酯成席夫碱、 最后经环合得 到罗沙司他关键中间体1(化学名称为4羟基1甲基7苯氧基3异喹啉甲酸酯)， 该合成 路线起始原料不易获得， 价格昂贵， 且环合反应温度较高， 反应条件苛刻， 难以环合， 同时反 应的选择性较差， 易产生邻位环合的杂质， 因而产。14、品成本高且不易纯化。 同时通过实际实验 发现按该方法得不到环合产物， 可能是CN双键非常不稳定， 易水解， 所以不能环合。 0018 说明书 3/17 页 6 CN 115594631 A 6 0019 合成路线五 0020 苏州明锐医药科技有限公司的中国专利CN104892509B以酪氨酸为起始原料， 依次 经醇酯化、 卤代苯醚化、 乙醛环合、 碱催化脱氢、 双氧水催化羟基化， 得到罗沙司他关键中间 体1(化学名称为4羟基1甲基7苯氧基异喹咻3甲酸酯)。 该合成路线原料易得， 但是 醚化反应易与氨基发生副反应， 导致产品难以纯化， 同时双氧水羟基化反应收率低， 仅 32， 因此该路线工业化生。15、产还需改进和优化。 0021 0022 合成路线六 0023 浙江工业大学的中国专利CN111592490A以酪氨酸为起始原料， 依次通过酯化、 酰 胺化、 醚化、 环化、 芳构化和氧化重排得到罗沙司他关键中间体1(化学名称为4羟基1甲 基7苯氧基异喹咻3甲酸甲酯)， 该合成路线与传统路线相比较， 原料廉价， 反应温和， 但 在醚化过程使用了2异丁酰基环己酮， 导致工业化成本较高， 仍需改进； 另外， 脱氢芳构化 和氧化上羟基属于危险工艺且收率低， 使得产品成本高， 工业化难度大。 0024 0025 合成路线七 0026 同时， 国内山东百诺医药股份有限公司(CN111393365A)报道了。16、一种罗沙司他的制 备方式： 从中间体1， 经溴代、 水解、 酰胺化、 酯水解， 得到罗沙司他， 该路线收率高， 每步反应 的收率大于83.20， 总收率高达80.82， 且后处理采用重结晶的方法， 不需过柱纯化， 适 用于工业化生产。 说明书 4/17 页 7 CN 115594631 A 7 0027 0028 合成路线八 0029 重庆三圣实业股份有限公司(CN111533691A)报道了从中间体1与四甲基甲烷二胺 加成得到1(二甲氨基)甲基)4羟基7苯氧异喹咻基3羧酸甲酯， 再经还原， 得到甲基 化产物片段， 再与甘氨酸对接， 得到罗沙司他。 该路线合成效率高， 制备得到的罗沙司他的 收。17、率在8590， 原料利用率高， 罗沙司他的纯度在95以上， 满足工业化的生产要求。 0030 0031 合成路线九 0032 南京海润医药有限公司(CN112441976A)报道了从中间体1， 合成得到1(乙酸甲 酯基)甲基)4羟基7苯氧异喹咻基3羧酸甲酯， 再经Zn乙酸体系还原， 得到1甲基4 羟基7苯氧异喹咻基3羧酸甲酯。 该路线反应条件温和， 无需高温高压， 在常压下即可进 行反应， 并且收率不低于90， 纯度不低于99.7， 并已经工业化生产。 0033 0034 合成路线十 0035 安礼特(上海)医药科技有限公司(CN113121438A)报道了从中间体1在硫酸亚铁催 化下， 双氧。18、水氧化， 中间体1与乙醛缩合， 得到甲基化片段， 再与甘氨酸反应， 得到罗沙司他。 该路线原料易得， 各步收率不低于90， 纯度不低于99.7， 适合工业化放大。 0036 说明书 5/17 页 8 CN 115594631 A 8 0037 合成路线十一 0038 综上所述， 罗沙司他的合成核心在于异喹啉4号位置羟基的构建， 和1号位置甲 基的构建， 目前通常都是先构建4号羟基， 制备中间体4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸酯 (式)及其衍生物， 进而再1号位置甲基化， 后经水解、 酰胺化等反应制得罗沙司他。 大量 报道表明甲基化的构建目前已经很成熟， 收率、 品质均很理想， 但在式制备过程中， 或。19、因 起始原料昂贵， 没有商业化途径， 或因合成路线长而收率低、 或因使用价格昂贵的催化剂、 或因为使用危险较大的试剂、 或因为副反应多难以纯化等， 这些因素导致了式难以大规 模工业化生产， 因此只要解决式的合成问题， 就可以切实解决罗沙司他工业化生产问题， 所以开发绿色、 环保、 收率高、 成本低、 选择性好的罗沙司他中间体具有迫切的需要和广 阔的前景。 0039 发明内容 0040 为了解决背景技术中提及的技术问题， 本发明提供一种罗沙司他中间体(式化 合物)的制备方法， 该方法原料易得、 环保， 路线新颖、 合成线路短， 制备得到的罗沙司他中 间体的纯度好、 收率高、 成本低； 同时， 本。20、发明还提供了在制备罗沙司他中间体(式化合 物)过程中的罗沙司他关键中间体(式化合物和式化合物)的具体结构式。 0041 本发明的目的可以通过以下技术方案实现： 0042 一种罗沙司他中间体的制备方法， 合成路线如下所示： 0043 0044 其中， 式化合物、 式化合物、 式化合物、 式化合物中的R1、 R2选自链状烷 基、 环状烷基或芳基， R1、 R2可以是相同的基团， 也可以是不同的基团； 说明书 6/17 页 9 CN 115594631 A 9 0045 所述链状烷基为甲基、 乙基、 丙基， 丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基， 优选 为C1C4烷基， 更优选R1R。21、2为乙基； 0046 所述环状烷基为环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基； 0047 所述芳基为未取代芳基或取代芳基， 所述未取代芳基为苯基、 苄基、 萘基， 所述取 代芳基为甲苯基、 二甲苯基、 三甲苯基、 三异丙基苯基、 苯基乙基、 苯基丙基、 甲氧基苯基、 氯 苯基、 硝基苯基； 0048 其中， 式化合物中的卤代基X为氯、 溴、 碘中的一种； 0049 包括以下步骤： 0050 S1、 以间溴苯甲醛为原料， 与苯酚进行取代反应， 得到间苯氧基苯甲醛(式 )； 0051 S2、 间苯氧基苯甲醛经还原反应得到间苯氧基苄醇(式)； 0052 S3、 间苯氧基苄醇经卤代， 得到间苯氧基苄卤(式。22、)； 0053 S4、 间苯氧基苄卤与式化合物发生取代反应， 生成式化合物； 0054 S5、 式化合物经关环， 得到式化合物； 0055 S6、 式化合物经水解、 芳构化反应， 得到式化合物。 0056 进一步地， 所述S1具体包括以下步骤： 0057 在氮气保护下， 取间溴苯甲醛、 苯酚、 溶剂和碱催化剂混合均匀， 高温下发生取代 反应， 得到间苯氧基苯甲醛。 0058 反应方程式如下所示： 0059 0060 进一步地， 步骤S1中所述间溴苯甲醛与苯酚的摩尔比为1： 11.4； 所述溶剂为吡啶 和喹啉按任意比混合， 优选地， 吡啶和喹啉的体积比为24:1； 0061 进一步地， 所述碱催。23、化剂为碳酸钾氧化铜、 碳酸钠氧化铜、 碳酸钾氧化铁、 碳酸 钾氧化锌、 碳酸钠氧化铁和碳酸钠氧化锌中的任意一种， 优选地， 碱催化剂为碳酸钾和 氧化铜按摩尔比11.5:1混合组成； 0062 进一步地， 所述取代反应温度为150190， 优选地， 反应温度为165175； 反应 时间为1248h， 优选地， 反应时间为2630h。 0063 进一步地， 步骤S1之后还包括间苯氧基苯甲醛的后处理， 具体包括以下步骤： 冷 却， 减压浓除溶剂， 加入乙酸乙酯溶解， 过滤， 滤液分别使用1M HCl水溶液、 氯化钠溶液洗 涤， 干燥， 过滤， 浓缩至干； 0064 进一步地， 所述S2具体包括以下步。24、骤： 0065 取间苯氧基苯甲醛加入反应溶剂中并降温至加料温度， 再加入还原剂， 低温反应， 得到间苯氧基苄醇。 0066 反应方程式如下所示： 0067 说明书 7/17 页 10 CN 115594631 A 10 0068 进一步地， 步骤S2中所述反应溶剂为甲醇、 乙醇或四氢呋喃， 优选为甲醇； 0069 进一步地， 所述间苯氧基苯甲醛与还原剂的摩尔比为1:1.11.5； 0070 进一步地， 所述还原剂为硼氢化钠、 氢化铝锂、 硼氢化钾、 硼氢化锂、 硫代硼氢化 钠、 三仲丁基硼氢化锂中的一种， 优选为硼氢化钠； 0071 进一步地， 所述加料温度为030， 优选为020； 所述低温。25、反应温度为050， 优选为1020； 反应时间为124h， 优选16h。 0072 进一步地， 步骤S2之后还包括间苯氧基苄醇的后处理， 具体包括以下步骤： 加水淬 灭， 加入二氯甲烷萃取， 干燥有机层， 过滤， 浓缩至干。 0073 进一步地， 所述S3具体包括以下步骤： 0074 取间苯氧基苄醇加入反应溶剂中并降温至加料温度， 滴加卤代试剂， 低温反应， 碳 酸钠水溶液淬灭， 调节pH， 得到间苯氧基苄卤。 0075 反应方程式如下所示： 0076 0077 进一步地， 步骤S3中所述反应溶剂为二氯甲烷； 0078 进一步地， 所述间苯氧基苄醇与卤代试剂的摩尔比为2:11.4； 0079 。26、进一步地， 所述卤代试剂为CI2、 Br2、 I2、 SOCI2、 PCl3、 PCl5、 PBr3、 NBS中的一种， 优选 为PBr3； 0080 进一步地， 所述加料温度为20至10， 优选为10至0； 所述低温反应的温 度为020， 优选为010； 所述pH值为78。 0081 进一步地， 步骤S3之后还包括间苯氧基苄卤的后处理， 具体包括以下步骤： 加入二 氯甲烷萃取， 干燥有机层， 过滤， 浓缩至干。 0082 进一步地， 所述S4具体包括以下步骤： 0083 取间苯氧基苄卤、 式化合物、 反应溶剂和碱， 搅拌升温至反应温度， 发生取代反 应， 监控至原料点消失， 得到式化合物。 。27、0084 反应方程式如下所示： 0085 0086 进一步地， 步骤S4中所述反应溶剂为二氯甲烷、 乙腈或乙酸乙酯， 优选为乙腈； 0087 进一步地， 所述碱为碳酸钾或碳酸钠， 优选为碳酸钠； 0088 进一步地， 所述间苯氧基苄卤和式化合物的摩尔比为1:12.5； 所述反应温度为 4075， 优选为5060； 反应时间为1296h， 优选为2448h。 0089 进一步地， 步骤S4之后还包括式化合物的后处理， 具体包括以下步骤： 减压浓除 溶剂， 加入二氯甲烷溶解， 水洗， 干燥有机层， 过滤， 浓缩， 过滤。 说明书 8/17 页 11 CN 115594631 A 11 0090 进。28、一步地， 所述S5具体包括以下步骤： 0091 取式化合物、 反应溶剂、 关环试剂， 搅拌升温回流， 反应监控至原料点消失， 得到 式化合物。 0092 反应方程式如下所示： 0093 0094 进一步地， 步骤S5中所述反应溶剂为N， N二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 甲苯、 二甲 苯、 氯苯、 二氯苯中的一种， 优选为N， N二甲基甲酰胺； 0095 进一步地， 所述式化合物与关环试剂的摩尔比为1:28， 优选为1:36； 0096 进一步地， 所述关环试剂为三氯氧磷或五氧化二磷， 优选为三氯氧磷； 0097 进一步地， 所述反应温度为150160， 优选为155158； 反应时间为148h。29、， 优选 为112h。 0098 进一步地， 步骤S5之后还包括式化合物的后处理， 具体包括以下步骤： 减压浓除 溶剂， 收集固体， 向固体中加入2M氢氧化钠溶液， 搅拌， 过滤， 水洗， 干燥。 0099 进一步地， 所述S6具体包括以下步骤： 0100 取式化合物、 反应溶剂、 酸性溶剂， 搅拌升温回流， 发生水解反应， 降温后加入氧 化剂， 进行芳构化反应， 得到式化合物。 0101 反应方程式如下所示： 0102 0103 进一步地， 步骤S6中所述反应溶剂为乙醇、 甲醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 氯仿、 二氯甲 烷、 1， 2二氯乙烷、 四氢呋喃、 乙腈、 2甲基四氢呋喃中的一种， 优。30、选为乙醇； 0104 进一步地， 所述式化合物与酸性溶剂的摩尔比为1:1.12.5， 优选为1:1.21.5； 所述酸性溶剂为4M HCl溶液； 0105 进一步地， 所述水解反应时间为124h， 优选为15h； 0106 进一步地， 所述氧化剂为二氧化锰、 高锰酸钾、 双氧水、 过硫酸氢钾、 叔丁基过氧化 氢与碘化钾、 叔丁基过氧化氢与碘化钠、 六水合氯化铁， 优选为二氧化锰； 0107 进一步地， 所述式化合物与氧化剂的摩尔比为1:28， 优选为1:36； 0108 进一步地， 所述芳构化反应温度为2080， 优选为3050； 反应时间为148h， 优 选为112h。 0109 进一步地，。31、 步骤S6之后还包括式化合物的后处理， 具体包括以下步骤： 过滤， 减 压浓缩至干， 加入乙腈， 重结晶， 过滤， 干燥。 0110 进一步地， 所述式化合物和式化合物为本发明的关键中间体。 说明书 9/17 页 12 CN 115594631 A 12 0111 本发明的有益效果： 0112 本发明具体提出了一种罗沙司他中间体(式化合物)的制备方法， 是以间溴苯甲 醛为原料， 与苯酚取代， 制备间苯氧基苯甲醛， 经还原、 卤代， 得到间苯氧基苄卤， 再与式 化合物发生取代反应， 生成关键中间体(式化合物)， 式化合物经过成环反应， 生成另一 关键中间体(式化合物)， 式化合物再经水解和芳构化。32、反应制得本发明的罗沙司他中间 体(式化合物)。 本发明的合成线路新颖， 所用的所有原料试剂易于获取或制备， 且不使用 高危险性和高污染性的试剂， 安全环保， 反应条件温和， 操作方便可控， 制备的罗沙司他中 间体纯度好、 收率高， 成本优势明显， 适合工业化生产， 也为制备罗沙司他提供了新的思路。 具体实施方式 0113 下面将结合本发明实施例， 对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的 实施例， 本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例， 都 属于本发明保护的范围。 0。33、114 实施例1 0115 一种罗沙司他中间体4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸乙酯的制备方法， 包括以下 步骤： 0116 0117 步骤S1、 间苯氧基苯甲醛(式 )的合成 0118 氮气保护下， 向圆底烧瓶中， 依次加入吡啶(120mL)、 喹啉(40mL)、 碳酸钾(12.44g， 90.0mmol)和氧化铜(7.16g， 90.0mmol)， 搅拌均匀， 加入苯酚(6.22g， 66.0mol)和间溴苯甲 醛(11.12g， 60.0mmol)。 升温至170， 剧烈搅拌28h， 冷却， 减压浓除吡啶。 加入乙酸乙酯 (200mL)溶解， 过滤， 滤除不溶物， 滤液使用1MHCl溶液、 氯化。34、钠水溶液依次洗涤， 分取有机 层， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩至干， 得黄色油状物间苯氧基苯甲醛(10.82g， 收率91)， 直接用于下一步； 0119 反应方程式如下所示： 说明书 10/17 页 13 CN 115594631 A 13 0120 0121 步骤S2、 间苯氧基苄醇(式)的合成 0122 向圆底烧瓶中， 依次加入间苯氧基苯甲醛(10.0g， 50.4mmol)、 甲醇(50mL)， 在25 30下， 搅拌1520min。 冷却至515， 分批加入硼氢化钠(2.29g， 60.5mmol)。 控制温度10 15， 搅拌23h。 反应完成后， 减压浓除溶剂， 加水(50m。35、L)淬灭， 在2530下， 搅拌40 60min， 使用二氯甲烷100mLx3萃取产物， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 得到浅黄 色油状物间苯氧基苄醇(9.49g， 收率94)， 直接用于下一步； 0123 反应方程式如下所示： 0124 0125 步骤S3、 间苯氧基苄溴(式)的合成 0126 向圆底烧瓶中， 依次加入二氯甲烷(50mL)、 间苯氧基苄醇(5.0g， 25mmol)， 搅拌溶 解， 降温至100， 缓慢滴加PBr3(3.38g， 12.5mmol)， 控温50， 滴完05反应1 2h， 点板反应完(PE:EA5:1)， 控温010， 滴加10碳酸钠溶液， 调节p。36、H至78， 调毕， 分取 有机层， 水层用二氯甲烷萃取， 合并有机层， 用水洗一次， 干燥， 浓缩得到液体间苯氧基苄溴 5.99g， 收率91， 纯度99.2； 0127 反应方程式如下所示： 0128 步骤S4、 N4苯氧基苄基丙二酸二乙酯(式)的合成 0129 向圆底烧瓶中， 依次加入间苯氧基苄溴(13.16g， 50mmol)、 2.0eq氨基丙二酸二乙 酯(17.52g， 100mmol)、 乙腈(130mL)和碳酸钠(13.25g， 125mmol)， 升温至55， 反应2448h， 点板监测原料反应完全(PE:EA1:1)， 减压浓缩， 浓除乙腈， 加入二氯甲烷(150mL)， 水。37、 (100mL)洗涤有机层两次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到N4苯氧基苄基丙二酸二乙 酯， 15.55g， 收率87， 纯度97.5； 0130 反应方程式如下所示： 0131 0132 步骤S5、 4烷氧基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸乙酯(式)的合成 0133 向圆底烧瓶依次加入N4苯氧基苄基丙二酸二乙酯(13.22g， 37mmol)、 DMF (50mL)、 三氯氧磷(28.37g， 185mmol)， 升温至158， 回流反应6h， 冷却至室温， 减压浓除溶 剂， 收集固体， 向固体中加入2.0M的氢氧化钠300mL搅拌15min， 过滤， 滤饼经500mL水洗涤两 次得。38、湿品， 干燥得类白色固体4烷氧基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸乙酯11.18g， 收率 89， 纯度99.4； 说明书 11/17 页 14 CN 115594631 A 14 0134 反应方程式如下所示： 0135 0136 步骤S6、 4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸乙酯(式)的合成 0137 向圆底烧瓶依次加入乙醇(60mL)、 4烷氧基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸乙酯 (10g， 29.5mmol)， 滴加4MHCl溶液(36.8g， 35.4mmol)， 回流反应12h， 降温至50以下， 加入 二氧化锰(8.91g， 103mmol)， 3050反应， TLC监测原料反应完全。 过滤。39、， 减压浓除至基本无 馏分， 加入乙腈溶解， 重结晶， 过滤， 干燥， 得到类白色固体4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸 乙酯7 .84g， 收率87， 纯度99 .7， 4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸乙酯分子式为 C18H15NO4， LCMS测得分子离子峰m/z为310.1， M+H+与理论值一致， 元素分析C， 69.89； H， 4.89； N， 4.53； O， 20.69。 0138 反应方程式如下所示： 0139 0140 实施例2 0141 一种罗沙司他中间体4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸环丙酯的制备方法， 包括以 下步骤： 0142 0143 步骤S1、 S2、 S3与实施例1中的步骤S1、。40、 S2、 S3均相同； 0144 步骤S4、 N4苯氧基苄基丙二酸二环丙酯(式)的合成 0145 向圆底烧瓶中， 依次加入间苯氧基苄溴(13.16g， 50mmol)、 2.0eq氨基丙二酸二环 丙酯(19.92g， 100mmol)、 乙腈(130mL)和碳酸钠(13.25g， 125mmol)， 升温至55， 反应24 说明书 12/17 页 15 CN 115594631 A 15 48h， 点板监测原料反应完全(PE:EA1:1)， 减压浓缩， 浓除乙腈， 加入二氯甲烷(150mL)， 水 (100mL)洗涤有机层两次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到N4苯氧基苄基丙二酸二环 。41、丙酯16.21g， 收率85， 纯度98.7； 0146 反应方程式如下所示： 0147 0148 步骤S5、 4烷氧环丙基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸环丙酯(式)的合成 0149 向圆底烧瓶依次加入N4苯氧基苄基丙二酸二环丙酯(14.11g， 37mmol)、 二甲苯 (60mL)、 五氧化磷(26.26g， 185mmol)， 升温130140， 反应6h， 冷却至室温， 减压浓除溶剂， 收集固体， 向固体中加入2.0M的氢氧化钠300mL搅拌15min， 过滤， 滤饼经500mL水洗涤两次 得湿品， 干燥得类白色固体4烷氧环丙基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸环丙酯11.70g， 收率8。42、7， 纯度97.0； 0150 反应方程式如下所示： 0151 0152 步骤S6、 4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸环丙酯(式)的合成 0153 向圆底烧瓶依次加入乙醇(60mL)、 4烷氧环丙基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸 环丙酯(10.72g， 29.5mmol)， 滴加4M HCl溶液(36.8g， 35.4mmol)， 回流反应12h， 降温至50 以下， 加入二氧化锰(9.56g， 110mmol)， 3050反应， TLC监测原料反应完全。 过滤， 减压 浓除至基本无馏分， 加入乙腈溶解， 重结晶， 过滤， 干燥， 得到类白色固体4羟基7苯氧基 3异喹啉甲酸环丙酯8.25g， 收率8。43、7， 纯度98.1.4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸乙酯 分子式为C19H15NO4， LCMS测得分子离子峰m/z为322.1， M+H+与理论值一致， 元素分析： C， 71.02； H， 4.71； N， 4.36； O， 19.92。 0154 反应方程式如下所示： 0155 0156 实施例3 0157 一种罗沙司他中间体4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸环酚酯的制备方法， 包括以 说明书 13/17 页 16 CN 115594631 A 16 下步骤： 0158 0159 步骤S1、 S2、 S3与实施例1中的步骤S1、 S2、 S3均相同； 0160 步骤S4、 N4苯氧基苄基1， 3二苯氧。44、基2氨基丙二酸(式)的合成 0161 向圆底烧瓶中， 依次加入间苯氧基苄溴(13.16g， 50mmol)、 1， 3二苯氧基2氨基 丙二酸(27.13g， 100mmol)、 乙腈(150mL)和碳酸钾(17.28g， 125mmol)， 升温至55， 反应24 48h， 点板监测原料反应完全(PE:EA1:1)， 减压浓缩， 浓除乙腈， 加入二氯甲烷(150mL)， 水 (100mL)洗涤有机层两次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到N4苯氧基苄基1， 3二苯氧 基2氨基丙二酸19.73g， 收率87， 纯度98.2； 0162 反应方程式如下所示： 0163 0164 步骤S5、 。45、4， 7二苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸酚酯(式)的合成 0165 向圆底烧瓶依次加入N4苯氧基苄基1， 3二苯氧基2氨基丙二酸(16.78g， 37mmol)、 二甲苯(80mL)、 三氯氧磷(28.37g， 185mmol)， 升温130140， 反应8h， 冷却至室 温， 减压浓除溶剂， 收集固体， 向固体中加入2.0M的氢氧化钠300mL搅拌20min， 过滤， 滤饼经 500mL水洗涤两次得湿品， 干燥得类白色固体4， 7二苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸酚酯 13.21g， 收率82， 纯度99.2； 0166 反应方程式如下所示： 说明书 14/17 页 17 CN 115594631。46、 A 17 0167 0168 步骤S6、 4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸环酚酯(式VI)的合成 0169 向圆底烧瓶依次加入乙醇(60mL)、 4， 7二苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸酚酯 (12.85g， 29.5mmol)， 滴加4MHCl溶液(36.8g， 35.4mmol)， 回流反应12h， 降温至50以下， 加入叔丁基过氧化氢(9.91g， 110mmol)， KI(1.3g， 7.8mmol)， 3050反应， TLC监测原料反 应完全。 过滤， 减压浓除至基本无馏分， 加入乙腈溶解， 重结晶， 过滤， 干燥， 得到类白色固体 4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸环酚酯9.38g， 收率89，。47、 纯度99.1。 4羟基7苯氧基 3异喹啉甲酸环酚酯分子式为C22H15NO4， LCMS测得分子离子峰m/z为358.3， M+H+与理 论值一致， 元素分析： C， 73.94； H， 4.23； N， 3.92； O， 17.91。 0170 反应方程式如下所示： 0171 0172 实施例4 0173 一种罗沙司他中间体4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸乙酯的制备方法， 包括以下 步骤： 0174 0175 步骤S1、 S2与实施例1中的步骤S1、 S2均相同； 说明书 15/17 页 18 CN 115594631 A 18 0176 步骤S3、 间苯氧基苄氯(式)的合成 0177 向圆底烧。48、瓶中， 依次加入二氯甲烷(50mL)、 间苯氧基苄醇(5.0g， 25mmol)， 搅拌溶 解， 降温至150， 缓慢滴加PCl5(2.62g， 12.5mmol)， 控温50， 滴完010反应1 2h， 点板反应完(PE:EA5:1)， 控温010， 滴加10碳酸钠溶液， 调节pH至78， 调毕， 分取 有机层， 水层用二氯甲烷萃取， 合并有机层， 用水洗一次， 干燥， 浓缩得到液体间苯氧基苄氯 4.92g， 收率90， 纯度99.0； 0178 反应方程式如下所示： 0179 0180 步骤S4、 N4苯氧基苄基1甲基2乙基2氨基丙二酸(式)的合成 0181 向圆底烧瓶中， 依次加入间苯氧。49、基苄氯(10.93g， 50mmol)、 2.0eq1甲基3乙基2 氨基丙二酸(16.12g， 100mmol)、 二氯甲烷(130mL)和碳酸钾(17.28g， 125mmol)， 升温至60 ， 反应2448h， 点板监测原料反应完全(PE:EA1:1)， 减压浓缩， 浓除乙腈， 加入二氯甲烷 (150mL)， 水(100mL)洗涤有机层两次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到N4苯氧基苄基 1甲基2乙基2氨基丙二酸14.42g， 收率84， 纯度98.7； 0182 反应方程式如下所示： 0183 0184 步骤S5、 4烷氧甲基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸乙酯(式)的合成 01。50、85 向圆底烧瓶依次加入N4苯氧基苄基1甲基2乙基2氨基丙二酸(12.71g， 37mmol)、 氯苯(60mL)、 五氧化磷(26.26g， 185mmol)， 升温至回流， 反应6h， 冷却至室温， 减压 浓除溶剂， 收集固体， 向固体中加入2.0M的氢氧化钠300mL搅拌15min， 过滤， 滤饼经500mL水 洗涤两次得湿品， 干燥得类白色固体4烷氧甲基7苯氧基1， 2二氢异喹啉甲酸乙酯 10.83g， 收率90， 纯度99.0； 0186 反应方程式如下所示： 0187 0188 步骤S6、 4羟基7苯氧基3异喹啉甲酸乙酯(式)的合成 0189 向圆底烧瓶依次加入乙醇(60mL)、 。

详细信息品规类别：产品编号
产品名称
规 格
1.01778.010
氟硼酸钾
AR500g
1.01778.020
氟硼酸钾
CP500g
特性：外观与性状: 白色粉末，无味。相对密度: 2.505熔点: 530℃沸点: >530℃分解浓度: 纯品溶解性: 微溶于水和热乙醇，不溶于碱溶液。应用：分析试剂。助熔剂。三氟化硼的制造。铝和镁铸造时的模料。危险特性：本品不燃。操作处置和存储：操作: 密闭操作，全面通风。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂接触。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物储存: 储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。运输注意事项：运输时运输车辆应配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。严禁与酸类、食用化学品等混装混运。运输途中应防曝晒、雨淋，防高温。中途停留时应远离火种、热源、高温区。公路运输时要按规定路线行驶，勿在居民区和人口稠密区停留。严禁用木船、水泥船散装运输。