Box-Behnken响应面法结合多指标综合加权法优选升麻中酚酸类成分的提取工艺--《中国药房》2016年13期
Box-Behnken响应面法结合多指标综合加权法优选升麻中酚酸类成分的提取工艺
【摘要】：目的:优化升麻中酚酸类成分的提取工艺。方法:在单因素试验的基础上,以乙醇体积分数、回流提取时间和液料比3个因素为自变量,以咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸含量和浸出物得率的综合评分为因变量,采用基于Box-Behnken设计的响应面法优化升麻中酚酸类成分的提取工艺。结果:最优提取工艺为以8倍药材量的70%乙醇提取2次,每次200 min。验证试验结果表明,综合评分指标的预测值与实测值相对偏差仅为2.20%。结论:优选的提取工艺方法简单、稳定可行,可为后续升麻药材的制剂生产提供参考。
【作者单位】：
【基金】：
【分类号】：R284.2【正文快照】：
升麻为毛莨科植物大三叶升麻Cimicifuga heracleifoliaKom.、兴安升麻Cimicifuga dahurica(Turcz.)Maxim.或升麻Cimicifuga foetida L.的干燥根茎,其味辛、微甘,性微寒,归肺、脾、胃、大肠经。该药材具有发表透疹、清热解毒、升举阳气的功效,主要用于风热头痛、齿痛、口疮、咽
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文档介绍：
证与确认的系统性认识。针对动力学模型时域或频域的计算数据和实验数据序列的比较问题,提出了两种模型可信度的度量方法, 前者基于置换检验(可适用于非正态分布),适用于有重复数据情形,后者基于相对偏差(考虑不确定度可以给出可信度区间),适用于无重复数据情形。?开展了数值模拟和实验不确定源的识别和分类,探讨了其传播和综合的问题,利用假设检验、证据理论等方法初步研究了模型验证阶段和模型确认阶段的模型置信度定量评估问题。 2.2方法研究 2.2.1面向目标误差估计方法研究计算验证的目的是量化特定的预期应用情形数值模拟结果的数值误差(与代码验证中为考察算法正确性而进行的比较不同),此时通常没有可以直接作为比较基准的已知解。数值误差包括时、空离散误差、迭代误差、舍入误差等,通常离散误差是最主要的数值误差来源。调研和比较了目前文献中的几种主要的离散误差估计方法。最常用的能量误差估计方法虽然只需在当前网格下求解,计算量小,但它实质上只是一种误差指示器,并不能直接估计“感兴趣物理量”的离散误差,因而通常只用于自适应网格生成。理查森外推方法利用回归分析进行外推,可以对任何“感兴趣物理量”的离散误差进行直接估计,然而,由于需要在几个不同网格尺寸下求解,对于复杂工程结构数值模拟而言,计算量太大,甚至不可行。“面向目标误差估计”[12]方法是一种新方法,它具有上述两种方法的优点,同时克服了其缺点,可以实现在当前网格下估计任意“感兴趣物理量”的离散误差,因此具有很大发展潜力,是我们研究的重点。针对线性静力学问题,对面向目标误差估计方法开展了详细的理论推导,包括离散误差的点估计和上下界估计(区间估计),并给出了一个悬臂梁的算例(目标量是自由端挠度),其结果显示,误差点估计接近真实误差,而其区间估计则覆盖了真实误差,这初步表明了该方法的有效性[13]。在线性静力学问题研究基础上,又开展了线性动力学问题面向目标误差估计方法的理论研究和算例研究(冲击波传播问题,目标量是加载面平均轴向位移),初步结果表明了该方法的有效性。对于非线性问题的面向目标误差估计,初步分析了几何非线性、边界非线性和材料非线性的影响。几何非线性主要影响原问题和偶问题自身的求解过程,对于面向目标误差估计方法的理论基本没有影响; 材料非线性会影响内能的计算形式,使原问题和对偶问题无法解耦,增加了求解难度;而边界非线性会影响积分的范围和描述,如何处理还有待深入研究。 2.2.2高斯过程响应面法在模型V&V中的应用研究高斯过程响应面法是一种新型的代理模型技术,具有灵活性好(非参数/半参数型,容易逼近复杂非线性光滑函数)、精度高(插值型,通过所有数据点)、可量化不确定性(以后验分布形式描述,不同输入处有不同的不确定性)等优点。尤其是它能对代理模型自身不确定性进行细致量化这一特点,是其他各类代理模型所不具备的,非常契合模型V&V要求量化可能存在的不确定性这一要求,因此在模型V&V 领域具有独特的价值。高斯过程响应面法基于贝叶斯统计学,其基本原理是将未知的确定性函数(数值模拟模型)视为某随机函数(随机过程)的一个实现,在获得数据以前所具有的各种可能性(主观概率)用先验分布(一般假设为高斯过程)来描述,在获得数据以后则用根据贝叶斯原理获得的后验分布来更新对其概率分布的认识(其不确定性由于获得数据而减小)。对于其应用中的一些具体技术细节,如设计点位置选择、先验期望函数和相关函数形式选取、粗糙度参数估计(超参数处理)、模型有效性检验等,结合具体算例研究,给出了理论解释,并从计算效率、效果以及保守性等角度综合考虑,提出了若干工程应用建议[14]。对于不确定性(传播)分析,我们结合算例,探讨了利用高斯过程响应面模型开展不确定性分析的具体方法,即双层抽样技术和“模拟设计点”技术。前者分离了认知不确定性(代理模型的不确定性)和固有不确定性(输入的不确定性);后者避免了大型协方差矩阵的计算,降低计算量。针对不确定性分析中高斯过程响应面模型设计点选择这一特定问题,提出了一种基于输入变量已知概率分布的拉丁超立方设计方法。与基于假设均匀分布的传统拉丁超立方设计方法相比,新方法不仅可避开人为指定感兴趣区间的两难难题,而且能自动实现设计点位置“优化”,即概率密度较大的区域设计点较密,代理模型不确定性很小,使抽样分析时绝大多数样本都只有很小的认知不确定性。在相同数量设计点情况下,新方法的不确定性分析结果精度更高,因此更具优势[15]。对于基于高斯过程响应面模型的贝叶斯参数校准,我们研究了贝叶斯参数校准的基本理论,通过更彻底地应用“模块化”和“参数嵌入”这两种简化,使其过程更容易理解和实现(包括模型近似、参数识别和预测推断三个独立的阶段,固定除未知模型参数以外的全部超参数),同时数值上更加稳定,效率进一步提高。通过理论分析,阐述了使用上述简化的合理性,算例分析表明,简化方法的结果与已有方法的结果很相似,精度上没有明显下降,但是却更加简单有效[16]。关于高斯过程响应面法的研究目前大都针对单输出模型(标量输出),而现实中的复杂数值模拟通常是多输出模型(矢量输出或者离散化的函数输出,后者可通过索引变量转化为单输出模型)因此必须进行扩展。我们比较了当前文献中的几种不同的扩展策略,分析了其优缺点,给出了其适用范围。考虑到复杂工程结构的数值模拟往往是矢量输出与函数输出相混合的特点(如输出为若干测点处加速度响应的时间历程或频谱,或者温度和应力的空间分布或时间历程等等),使用某种单一策略可能效果不佳,提出了一种混合策略的多输出高斯过程响应面法(策略D+策略E),以充分发挥策略D擅长处理函数输出, 而策略E擅长处理矢量输出的特点。该方法理论上与不含索引变量的矢量高斯过程响应面法(策略E) 相似,计算上与含索引变量的标量高斯过程响应面法(策略D)相似,实现了优势互补。此外,还构建了一种在设计空间和索引空间中进行“设计点”加密的自适应方法,二者结合可以进一步提高计算效率, 只需少量运行数值模拟程序就可建立高精度的代理模型。三个算例证实了该方法的有效性[17]。 2.2.3人工神经网络方法在模型V&V中的应用研究人工神经网络(ANN)以其灵活性著称,经过已知数据的训练可以近似非常复杂的非线性函数,是一种较好的机器学习方法,近年来获得普遍应用;而支持向量机(SVM)是一种比人工神经网络更先进的机器学习方法,有着直观的几何解释和严格的统计学习理论基础,一定程度上克服了“维数灾难”和“过学习”问题,已用于模式识别、回归分析等领域。在模型V&V过程中,对灵敏度分析、不确定性量化和参数识别等是不可缺少的工作。为此,我们将商用有限元分析软件与人工神经网络以及蒙特卡罗方法相结合,发展了一种高效的可靠性分析方法, 并提出了一种全局概率灵敏度的新度量以便筛选出主要变量。即,当考察某输入的灵敏度时,将其他输入固定在均值上,而对该输入大量随机抽样,获取其响应量的变化范围,最后以该变化范围占所有输入对应的响应量变化范围之和的百分比来表征其灵敏度。这种灵敏度度量同时考虑了函数非线性和输入量纲或分散性的影响,相对于传3
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响应面分析法优化阿奇霉素掩味微囊处方工艺
2可见:阿奇霉素在1260g/mL具有良好的线性关系.低、中、高质量浓度日内相对标准偏差RSD135日间RSD193.低、中、高质量浓度平均回收率为9937平均RSD为175n5.23掩味效果的考察经过测定阿奇霉素无苦味质量浓度为150g/mL实验结果见表2阿奇霉素体外累计溶出曲线见图3.图2阿奇霉素标准曲线Fig.2StandardcurveofAzithromycin表2不同时间段阿奇霉素微囊质量浓度Table2ConcentrationofAzithromycinfrommicrocapsulesindifferenttime试样药物在水中的质量浓度/gmL-1口感5min10min30min30min24h1855无苦味无苦味体外累计释放曲线Fig.3Curveofinvitrocumulativerelease由表2可知:30min内药物从微囊中释放的含量远低于苦味质量浓度.阿奇霉素在人工胃液中45min可溶出药物达90以上说明采用喷雾干燥法制备的阿奇霉素微囊具有良好的掩蔽苦味效果并能较快在胃内溶出.24优化实验结果及分析241中心组合实验设计结果分别以载药量和包封率为响应值设计不同的药物与囊材质量比、进风温度、进样速率进行15次试验实验设计与实验结果见表3.89第5期吴茂东等:响应面分析法优化阿奇霉素掩味微囊处方工艺242回归方程的建立与显著性分析通过统计软件Statistica60对表3试验结果进行统计分析影响载药量的主要因素是药物与囊材的比例而其他因素对其影响不显著故对载药量的考察可转化为单因素考察质量、进风温度、进样速率的线性项质量和进样速率的二次对包封率的影响显著.表3试验设计及结果Table3Designandresultsoftheexperiments组数X1X2/X3/mLmin-1Y1/Y2/267036注:每组实验重复3次结果取平均值.以包封率为应变量得到拟合方程如下:Y000X7X-014833??XX2-X3-056000??X2X3对该方程进行回归方差分析模型的校正决定系数为09996复相关系数为099887说明模型与实际试验拟合程度很好因此该模型可用于预测和分析实验结果.243响应面分析及最佳水平的确定响应面分析图可直观地反映各因素交互作用对响应值的影响通过响应面分析可以找出最佳试验参数.根据模型得到每两个因素对包封率的响应面图通过软件Statistic绘出各因素的响应曲面图如图46所示.通过对图46分析得出:包封率随囊材质量化比的增加先增大后减小进样速率增加则包封率缓慢增大进风温度升高包封率逐渐增大.采用Matlab软件确定3个显著因素的最优点得到最佳条件见表4.图4囊材质量比及进风温度对包封率的影响Fig.4Effectsofmassratioandintaketemperatureonentrapmentefficiency图5囊材质量比及进样速率对包封率的影响Fig.5Effectsofinputspeedandmassratioonentrapmentefficiency图6进样速率及进风温度对包封率的影响Fig.6Effectsofintaketemperatureandinputspeedonentrapmentefficiency90南京工业大学学报自然科学版第32卷表43个影响因素的最佳条件Table4Optimumconditionsofthreesignificantfactors因素X1X2/X3/mLmin-1最小值1.最优值0.最大值.00244验证性试验按照优化后的条件:药物与囊材质质比12进风温度124进样速率4mL/min进行微囊制备试验测得包封率7054与预测值7087较接近预测精度达9955此时测得载药量为1727苦味试验及溶出曲线符合要求证明该统计分析方法在喷雾干燥过程中的准确性和可靠性.3结论本研究采用BoxBenhnken中心组合试验和响应面分析法相结合的试验统计方法优化阿奇霉素掩味微囊处方条件得到最优工艺参数:药物与囊材质量比为12进风温度124进样速率4mL/min.在最优工艺条件下微囊的载药量和包封率均能达到较理想结果口感无苦味.同时本研究中所涉及到的喷雾干燥法制备掩味微囊方法简单、重复性好有利于工业化大生产对苦味有良好的掩味效果为其他苦味药物的掩味新技术提供一定的思路和参考.参考文献:1LuRunzhong.AnalysisofazithromycinandrelativecompoundJ.WorldNotesAntibiot.2吕慧侠周建平戴影秋等.海藻酸钙掩味微囊的制备J.中国药科大学学报-128.NvHuixiaZhouJianpingDaiYingqiueta.lPreparationofalginatebasedmicrocapsulesforbittertastemaskingJ.JournalofChinaPharmaceuticalUniversity-128.3于飞千刘臻潘卫三.药物制剂中苦味掩盖方法的研究进展J.中国新药杂志1-1174.YuFeiqianLiuZhenPanWeisan.TheprocessofmethodologiesofbittertastemaskinginpharmaceuticsJ.ChinsesJournalofNewDrugs1-1174.4XuJianchenBovetLLZhaoKang.TastemaskingmicropheresforarallydisintegratingtabletsJ.InternationalJournalofPharmaceutics:63-69.5LiQuanhongFuCail.iApplicationofresponsesurfacemethodologyforextractionoptimizationofgemintpumpkinseedsproteinJ.FoodChemistry-706.6陈魁.试验设计与分析M.北京:清华大学出版社1996.7国家药典委员会.中国人民共和国药典:2部M.北京:化学工业出版社期吴茂东等:响应面分析法优化阿奇霉素掩味微囊处方工艺
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