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在Excel中用FreQuency函数提高效率
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学生成绩各分数段内的人数分布呢？很多文章都推荐使用CountIF函数，可是每统计一个分数段都要写一条函数，十分麻烦。
，要在C58:C62内统计显示C2:C56内小于60分、60至70之间、70至80之间、80至90之间、90至100之间的分数段内人数分布情况，要输入以下5条公式：
　　1. 在C58内输入公式统计少于60分的人数：=CountIF(C2:C56,&&60&)
　　2. 在C59内输入公式统计90分至100之间的人数：=CountIF(C2:C56,&&=90&)
　　3. 在C60内输入公式统计80至90之间的人数：=CountIF(C2:C56,&&=80&)-CountIF(C2:C56,&&=90&)，
　　4. 在C61内输入公式统计70到80之间的人数：=CountIF(C2:C56,&&=70&)-CountIF(C2:C56,&&=80&)，
　　5. 在C62内输入公式统计60到70之间的人数：=CountIF(C2:C56,&&=60&)-CountIF(C2:C56,&&=70&)。
　　如果要把0至10之间、10至20之间、20至30……90至100之间这么多个分数段都统计出来，就要写上十条公式了。
，Excel已经为我们提供了一个进行频度分析的FreQuency数组函数，它能让我们用一条数组公式就
地统计出各分数段的人数分布。例如，我们要统计出C2:C56区域内0至100每个分数段内的人数分布：
　　1. 在B58:B68内输入：0、9.9、19.9、……9.9、99.9、100。
　　2. 用鼠标选择区域C58至C69，在编辑栏内输入“=FreQuency(C2:C56,B58:B69)”。
　　3. 按“Crtl+Shift+Enter”组合键产生数组公式“={FreQuency(C2:C56,B58:B69)}”，这里要注意“{ }”不能手工键入，必须按下“Crtl+Shift+Enter”组合键由系统自动产生。完成后C58:C69将显示如图所示的分数分布情况。
　　用CountIF函数统计分数段的方法流传很广，但效率并不高，
这个新方法希望
家有所帮助。另外，在Excel的帮助里也有一个用FreQuency函数统计分数段的简单范例，大家可以参考。
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钱已经领到啦谢谢，😂刚下飞机✈️
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固体制剂车间的设计、施工和验证
天津大学 硕士学位论文 固体制剂车间的设计、施工和验证 姓名：高岩 申请学位级别：硕士 专业：制药工程 指导教师：朱宏吉;刘浩
中文摘要制药厂房设计涉及到制药、建筑、暖通、机械、电气等多学科，导致制药 工程师在进行制药厂房设计、施工、验证时对各标准难以综合性的把握，更全 面的、更科学的提出符合ｃＧＭＰ规范的需求，成为了制药工程师所面临的一个难 题，同时，一个制药厂房的设计，如何能更好的面对来自于持续性的技术进步 和法规改变的挑战成为了制药工程师面临的又一个难题。 本论文结合国内、国际上对固体制剂厂房设计、施工、验证等方面的文献， 介绍了固体制剂工厂的发展概况和趋势，对固体制剂厂房的工艺设计、建筑设 计，总平面设计，设计细节和材料选用，公用系统的设计的原则进行了较为详 细的描述：引用了欧洲ＥＭＥＡ，美国ＦＤＡ，ＩＣＨ，ＩＳＰＥ及一些跨国公司的部分相关 的标准和指南，对华北制药开发区有限公司固体制剂车间的建设过程，包括用 户需求的提出，厂房平面设计，厂房内人、物流的设计，厂区总平面设计，建 筑设计，工艺流程编制，物料平衡计算，设备能力衡算，空调、水系统、压缩 空气等公用工程的设计，对施工过程中土建、洁净装修、设备安装、工艺管道 施工标准、施工管理及控制进行了介绍，对试车后空调、水系统、压缩空气等 公用工程和设备的验证标准、方法、数据进行了系统的、综合的阐述。关键词：固体制剂厂房、ｃＧＭＰ、设计、施工、验证ＡＢＳＴＲＡＣＴＴｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｃｉｐｌｉｎｅｓ ｌｉｋｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ａｒｃｈｉｔｅｃｔｏｎｉｃｓ，ｈｅａｔｉｎｇ，ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｉｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ｍｅｃｈａｎｉｃｓ， ｅｌｅｃｔｒｉＣＳ．ｅｔｃ．Ｉｔ ｍａｋｅｓ ｉｔ ｖｅｒｙ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｆｏｒ ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒ ｔＯ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｙ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｖａｒｉＯＵＳ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｎｄ ｐｒｏｐｏｓｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｎｄ ｓｃｉｅｎｔｉｔｉｃ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｃｏｎｆｏｒｍｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｃＧＭＰ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ．ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ．Ｔｈｉｓ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ雏ａ ｍａｊｏｒｐｒｏｂｌｅｍ ｆａｃｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ．Ａｎｏｔｈｅｒ ｐｒｏｂｌｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ ｉｓ ｈｏｗ ｔｈｅｙ Ｃａｎ ｆａｃｅ ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｅｖｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｈａｎｇｅｓ．Ｗｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｒｏｍ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １ｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ．ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ。ｔｈｉｓ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ ｐａｐｅｒ ｆｏｒ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．Ｉｔ ｄｅｓｃｒｉｂｅｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ，ｔｈｅ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒａｌ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ，ｔｈｅ ｌａｙｏｕｔ ｐｌａｎｎｉｎｇ，ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｄｅｔａｉｌｓ，ｔｈｅｔｈｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｍａｔｅｒｉａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ． Ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｎｄ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＭ［ＥＡ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ． ｔｈｅ ＦＤＡ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳ，ｔｈｅ ＩＣＨ，ｔｈｅ ＩＳＰＥ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｍｕｉｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ，ｉｔ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ＮＣＰＣ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ ｃｏｍｐａｎｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｓｏｌｉｄ ｗｏｒｋｓｈｏｐ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｏｆ ｕｓｅｒ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，ｔｈｅ ｌａｙｏｕｔ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｗｏｒｋｓｈｏｐ．ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｓｏｎｎｅｌ ａｎｄ ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｌｏｗ谢ｔｌｌｉｎ ｔ１１ｅ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ， ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌｌａｙｏｕｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｌａｎｔ，ｔｈｅ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒａｌ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ，ｔｈｅ ｃｏｍｐｉｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｌｏｗｓ，ｔｈｅ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ ｔｈｅ ｍａｔｅｒｉａｌ ｂａｌａｎｃｅ，ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｃｈｉｎｅｓ．ａｎｄ ｔｈｅｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｏｆ ｓｕｃｈ ｌｎｊｌｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｓ ｔｈｅ ａｉｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ，ｔｈｅ ｗａｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ａｉｒ ｓｙｓｔｅｍ．Ｉｔ ｄｅｓｃｒｉｂｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ ｔｈｅ ｃｉｖｉｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｔｈｅ ｃｌｅａｎ ｄｅｃｏｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ。ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｐｉｐｅｌｉｎｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ Ｓｔａｌｌｄａｒｄｓ．ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｒ０１．Ａｎｄ ｔｌｌｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ。ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｔｄａｔａ ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｃｈ ｕｔｉｌｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｓ ｔｈｅ ａｉｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ，ｔｈｅ ｗａｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ａｉｒ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｔｒｉａｌ ｒｕｎ ａｒｅ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｙ ｅｌａｂｏｒａｔｅｄ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｏｒａｌ Ｓｏｌｉｄ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｄｅｓｉｇｎ，Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究 成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得垂星盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过‘的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了谢意。亍位做作者毖庙茬签字日期．川年『月２９日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解鑫鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。特 授权苤垄盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关 部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 （保密的学位论文在解密后适用本授权说明） 保密期年。学位做作者签名：序缮签字日期：伽７年 ｆ月ｚ甲日导师繇莽宝噍签字日期：如叼年／Ｊ月２，尹Ｆ２ｔ第一章前言第一章前言制药工业是全球经济的主要支柱之一，随着科学技术的发展和人类对自身健 康的追求，制药工艺和制药技术不断进步，产品的安全性、有效性不断提高；随 着药品市场竞争日渐激烈，企业在药品质量控制上的投入日益加大，对法规的符 合性的要求更加全面、严格，尤其是对制药厂房的设计、施工：验证等更加重视； 环境的变化，要求从事于制药设施计划、设计、建设、验证、生产的技术人员要 不断的迎合世界制药标准的变化，满足药品的复杂生产工艺和人们对药品质量不 断提高的要求，但由于药物制剂厂房的设计涉及到制药、建筑、暖通、机械、电 气等多学科，使工程师在进行制药工程设计、施工验证时对各标准难以把握。 目前，国内制药厂房设计主要可供参考的标准国家食品药品监督管理局《药 品生产质量管理规范》及附录，药品ＧＭＰ认证检查评定标准，《药品生产验证指 南》，《洁净厂房设计规范》等可参考的资料和标准，但这些对于从事于进行制药 厂房设计和建设的工程技术人员来说，资料较欠缺，缺乏指导性。在国外，制药 工程符合ｃＧＭＰ的法规要求同样是十分重要的，设施符合法规的要求，则项目能 更快的得到批准并及时投产，所以在国外提出“ＧｏｏｄＤｅｓｉｇｎＰｒａｃｔｉｃｅ”的观念，即“好的设计规范”，以此为手段来保证设施对法规的符合性；以美国为例，如 果设施要为ＦＤＡ的审计官员所接受，就需要对设施进行法规符合性审核，特别是 参照２１ＣＦＲ２１１的Ｃ、Ｄ章节，但不幸的是法规中所有描述并没有提供对于不同的 产品、不同的设施和设备的设计选择，因为对于任何一个剂型，其设备和设施都 会有不同的需求，虽然ＧＭＰ法规一样，但达到法规要求的方法却各不相同，所以 通常法规规定了生产厂家需要达到的要求，但并没有规定达到法规要求所使用的 方法，简单的说ＦＤＡ规定什么是必须达到的，但没有规定如何达到；ＩＳＰＥ和ＰＤＡ 等非政府组织及一些跨国公司根据政府的法规制定了一系列的的各类指南性文 件，指导从事制药工程设计的人员按照统一标准进行设计、施工。 本篇论文结合国内和国际上对固体制剂厂房设计、施工、验证的最新要求， 介绍了本人主持的一个固体制剂项目，通过对项目设计、建设、验证的实施情况， 希望为制药工程师提供一个更快、更好的将产品推向市场而进行的工程设计、建 设、验证的参考。第二章文献综述第二章２．１文献综述制药工程项目发展趋势目前制药项目的典型流程是：产品开发设想，产品研发，投资测算，设施的 设计，产品生产，产品分销，市场开拓，终端客户维护；通常一个典型的制药工 程项目的建设需要花费６个月到３年的时间，花费成百上千万，在国外为节约建 设费用和建设周期，很多项目采用“交钥匙”工程的模式，更据国外文献报到， 典型工程投资比例见附图，设备占４０％，土建占２５％，电气占１５％，公用设施和 工程各占１０％Ⅲ。目前受行业竞争的影响，企业更加重视制药技术的提升和如何 尽量大的发挥所配置资产的使用效率，制药工业出现多产品生产，多用途设备， 隔离技术，空调单流向，封闭的物料传递系统，专用工艺和设备等技术发展趋势； 预测未来需求，’关注技术变革和法规发展是进行项目建设时要考虑的重要因素。２．２固体制剂厂房发展概况和趋势随着技术进步和患者对药品质量的要求，固体制剂厂房出现了几个方面的变 化。从十七世纪Ｎ－－十世纪的２０年代，口服制剂的生产占到整个药品生产的８０％ 以上，从二十一世纪开始，药品的生产不但受国内法规的约束，同时也受到国际 法规的影响，药品的产品质量要达到法规要求外，同时要考虑降低产品的销售价 格，采用新技术为药品的研发和生产提供更好的支持。 要适应药物释放技术的发展；药物释放技术的发展从单一的物理单元释放到 多样的药物活性成分的释放，要求制药过程从单一手工逐步过渡到自控、完整的 生产过程，导致复杂的制药生产设施的增加。 要适应不断变化的法规；药品生产的逐渐变为世界性，制药的设施的建立要 依据ＦＤＡ，ＥＵ／ＥＭＥＡ，ＷＨＯ，ＴＧＡ和其它国际性法规，关注公用系统、平面布置、 设施的人物流处理，关注空气的过滤，水、气的纯化，交叉污染，产品的混批， 工艺的可预见性，设施的清洁，生产高活性产品时对人的保护。 不同类型的生产，对于制药设施的要求不同，品牌产品、仿制品、委托加工 这几类不同的产品生产性质是有一定差别的，导致在进行设施建设时的侧重点不 同，在美国对于品牌、仿制品和委推加工产品的设施的建设的主要差别见附表， 从表中可以看出，生产产品的不同，建设标准和建设的投入各不相Ｎ［４１。２第二章文献综述表２－１品牌、仿制品和委推加工产品的设施的建设的主要差别Ｔａｂｌｅ ２－１ Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｂｒａｎｄ，ｒｅｐｌｉｃａ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｐｕｓｈ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｐｒｏｄｕｃｔｔｈｅ ｆａｃｉｌｉｔｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ对于专利品牌产品的生产来说，其分两类，一是拥有巨大的市场，二是小量、 单一的市场，两类产品的市场需要不同，考虑生产优化，保持最低的生产成本因 素，‘对生产设施的要求也不同，对于前者，设施通常投资巨大，费用大量投入到 生产过程的自控，提升产量，提高收率，降低单位产量的人工费用，主要是针对 从财务角度上的收益为目标；对于后者，通常可以考虑在相对老一点的设施，设 备单一操作ｊ不需要很高的自控，其设施的建设取决于其市场战略，除非为满足 药品的特殊需求。 对于仿制品生产的工厂，主要关注产品之间的交叉污染，要区分生产产品的 种类，如：抗生素、肿瘤、激素、心血管、Ｂ受阻滞剂、肠胃药、皮肤用药等， 对产品种类的进行控制，可以降低生产清场的难度，减少交差污染的可能，使生 产过程简单化，减少药品申报时间；生产设施要考虑所生产产品的寿命，资产投 入要保证足够的收益。近年来，合同加工不断发展，生产水平逐步提高，并开始 为专利产品和仿制药提供服务，该类生产场地的建设重点是关注产品投入市场的 速度和产品生产的费用，防止产品的交叉污染：生产不同客户的产品，不同市场 的产品，需要满足不同的质量标准的要求，工厂对公用系统的验证也需要更高的 要求，在过去的十几年的时间，仿制药的生产设备和符合法规上正不断提高，并 逐步接近品牌和专利产品的水平¨】。 单一产品和多产品，单一产品多用于为专利产品提供一个生产平台，设备选第二章文献综述型主要考虑提高整体的设备使用效率：对于人和环境的保护只是针对单一产品， 便于控制和设定标准；多产品生产，需要对流程进行防止产品交叉污染和清洁的 考虑，要考虑到未来产品的特殊性，对于设施的平面要求需要进行适当的调整和 修改，公用系统同样也需要进行适当的调整，随时满足生产能力变化的需求。 生产设各能力的设计同销售预测相适应，销售预测是针对于生产产品的市场 需求，其数据来自于对医院、医师、患者的需求的预期，对于工厂的设施建设者 来说，平衡制剂的需求和设施的规模是一项艰巨的任务，作为设计者必须懂得如 何假定预测需求的基础，确定生产产品所需的设各的能力和设施总体优化；工厂设备利用率和生产成本的高低，决定于产品批量，设备规格，生产效率，变更产品频次，清洁难易等因素；生产设备的最优化，需要平衡设备操作、质量保证和 质量检验等因素，设备的规格和优化需要对整个工艺进行评估和进算，用于减少 “瓶颈”并将输出能力最大化：对于多产品生产的场地，各工艺设备的使用效率 见下图“１，通常压片机是限制固体制剂生产产量的主要生产环节。图２－１多产品生产场地各设备的使用效率Ｆｉｇ．２－１ Ｔｈｅｕｓｅｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆｅｑｕｉｐｍｅｒｉｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｌｏｃａｔｉｏｎ２．３固体制剂厂房设计及建设原则概述””在２ＩＣＦＲ２］１部分，１３０条２１１ ４２（ｃ）规定“ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓｈａｌｌ ｂｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｄｅｆｉｎｅｄａｒｅａｓｏｆ ａｄｅｑｕａｔｅｓｉｚｅ”“制药操作应该有足够的特定的空间”，不同时期．不同操作条件，对于该条文的理解不同，解决方法也不同，但不论对于美国的ＦＤＡ，欧洲的ＧＭＰ还是我国的ＧＭＰ都是要求设计者在进 行设计时，要考虑物理空间和流程的优化，解决自于操作的挑战；在按照ｃＧＭＰ 规范要求进行设施设计时，经常需要灵活的设计来达到规范的要求，通常设计者 需要在一张平面图中考虑不同产品的需求设计人流、物流，进行设备的布置，为满足法规对防止产品交叉污染和防止原料及中间产品的的混批，规范的物流通常第二章文献综述比足够的物理空间更重要，假定设计一个固体制剂车间，流程如下：图２－２固体制剂车间生产流程Ｆｉｇ．２－２ Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄｐｒｅｐａｒａｔ ｉｏｎ ｗｏｒｋｓｈｏｐ如果生产生产过程中每个单元的操作没有多样性的要求，平面图可以改变为 下图，各生产单元紧密相连，房间的设置避免了生产产品的交叉污染和混批。图２―３改进固体制剂车间生产流程Ｆｉｇ．２―３ Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｓｏｌ ｉｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｗｏｒｋｓｈｏｐ但如果是一个小规模的生产车间或用于研发的处方实验场地，改为下布局 后，就能满足上单一和多样两个生产模式。造粒走廊―◆．．卜．包衣造粒 包衣―◆．．卜一图２－４小规模车间布局Ｆｉｇ．２－４ Ｓｍａｌｌ ｓｃａｌｅ ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｌａｙｏｕｔ在上图的设计中，设施的空间提供了操作的多样性，但在操作步骤中就必须 考虑到各工序如何进行防止产品和中间产品的交叉污染和混批，物理空间的隔离 和程序的隔离在进行初步设计或概念设计时就应该确定下来。 设计者对各种法规、规范的理解程度决定了设计满足法规需求的能力。第二章文献综述 ２．４相关法规中国９８版ＧＭＰ是在９０版基础上修订的，共十四章，八十八条，包含了制药生产中的各个方面，尤其是引入了验证的要求，但同其它国家的法规相似，同样 是规定了制药生产必须要达到的要求，但并没有规定达到要求的方法，同时，法 规配套的指南性文件不多。 美国的食品药品监督管理（ＦＤＡ），编写了大量的法规和指南，提供了设施和 文件纪录生产过程的要求，主要描述设施和设备要求的法规有２１ＣＦＲ２１０生产、 过程、包装、药物控制的生产管理规范，２１ＣＦＲ２１１药品的生产管理规范，２１ＣＦＲ６００ 生物制品，２１ＣＦＲ８２０质量系统的规定；所有这些法规在ＷＷＷ．ＦＤＡ．ｇｏｖ．上可以下 载，同时ＦＤＡ编写了大量的基础的指南。 欧盟的ＧＭＰ，在欧洲共发布了９个标准，其中Ｖｏｌｕｍｅ４，标准４是适用于药 品的好的生产管理规范，其同ＦＤＡ的规范相近，但法规描述更加具体，包括１４ 个附件，设计者可以根据不同的需求从附件中得到解答，ＥＧＭＰ同ＦＤＡ没有原则 上的差异。，ＩｃＨ标准，从１９９０年开始，基于规范药品生产的需求，欧洲、美国、日本 发起组织制定统一的标准，ＩＣＨ已经制定几个关于质量、安全的标准，最主要的 是Ｑ７Ａ关于原料药的管理规范。该规范同ＦＤＡ ｃＧ肝的要求在２１ＣＦＲ２１１中和ＥＵＶｏｌｕｍｅ ＧＭＰ４的描述和结构十分相似叫。２．５如何达到ＧＭＰ设计在进行制药工厂设计时，产品的工艺和生产产品的过程、取样、控制是首先要考虑的问题，一个设计者必须有工厂生产操作的知识和工厂进行验证的经验， 在初期设计阶段要对生产工艺和设施的需求进行定义，同最终的用户包括生产、 Ｑｃ、ＱＡ、工程师和验证团队共同建立方向和目标，准备用户需求，确定工艺、操 作流程，确定系统设计要点。 方向和目标的建立来源于的经营和操作理念，法规的要求，如是否保持最小 的资产投入？投资要求的资产回收期（ＲＯＩ）和资产的回报？设施的标准？这直 接影响了仓库的大小和设备输出能力的选择，如何选定能源和设备的自控的投 入，从操作角度如何布置待检的原料？如何布置平面？保证流程的顺畅，生产环 境的洁净级别的要求，不同批次的产品如何控制等等。Ⅲ 用户需求（ＵＲＳ）是工程目标的一个体现，需要体现最终用户对设施、设备 和系统的需求和期望，设计者通过编制用户需求达到完全了解项目的目标，并不６第二章文献综述仅仅是将设备摆放到房间中去，要通过使用ＰＩＤ工艺流程图更好的体现用户的需 求，并将ＱＡ、生产、生产过程中取样体现出来。 设计的标准和概念设计瑚，按照生产过程的要求，针对每个产品和系统建立 设计的标准，要对生产过程中的每个房间和区域进行分析，了解和判别所有影响 产品质量和操作效率的因素；概念设计是用户需求的一个延伸，在ＰＩＤ的基础上 对公用工程和生产区域进行设计，完成工程的平面，同时形成总的验证方案（Ｖ＾伊）。总之，目前ｃＧＭＰ和中国ＧＭＰ没有用于指导设计者如何实施设计来达到法规 的要求，但作为设计者来说，如何更好的达到商业目的？如何采用多操作选择？ 如何采用新技术满足法规的需求？这是设计者设定设计标准的重点，在确保对法 规的符合性的基础上，设计者需要平衡操作理念和预算，并在概念设计中明确的 表述出来。２．６工程方案工程方案对于从事制药工业的人来说是最重要的考虑因素之一，没有高质量的设施，就生产不出来延长生命、提高生活质量的药品，同时设施同企业经营愿 景相关，工程的质量能体现公司的战略和体现对员工的承诺，“我们是生产世界 水平的药物＂，“我们是为患者提供基本医疗条件的保障”，愿景不同，投资者的 投资战略会不同，第一种在考虑工程方案时，自然会高投入，高标准，而第二种 则会遵循成本战略，指导项目的建设和运营。任何一个新产品的投入要考虑到药 品的各利益相关方，如国家，保险公司，医生，患者等的利益：通过设施来检验 一个设计者优秀还是平庸，通常是要通过２０年的运行的情况来印证。 设施的建设要投入大量的资金，有经验的设计者都明白，企业的ＣＥＯ是任何 一个大的投资项目的发起者，所以作为设计者要考虑集团的战略，商业因素。 商业因素，任何一个项目的建设，必然有特定的原因，有强制性的事件或未 来预期的强制事件，通常其来自于四个方面Ⅲ：１． ２．新药的临床已经完成，管理层确信商业化生产可行： 药品的销售增加，需要增加生产能力来满足市场上的需求； 中国ＧＭＰ等法规的符合性；３．整体质量提升，满足对ＦＤＡ、ＥＭＥＡ、４．对于己投产的产品，提高生产效率，持续改进设施； 生产新品种的需求具有最高的风险，它的风险来自于产品何时能得到批准， 市场的销售情况如何，所以对于项目必需按照规范进行管理，了解风险，确定何 时，为什么项目花费多少费用，这一切都没有明确的答案，也没有准则可循，设第二章文献综述计者可以建立时间、费用表来指导项目的实施，规避风险。 国际化的竞争使生产项目趋向精简和更具有竞争性，并逐步在影响投资人的 投资决策，从全球制药行业的发展来看，原料药的生产更加集中，原料药的生产 向人员和设施更全面，更先进的场地转移：制剂由于产品转移的难度低，正向税 收低，费用低的第二生产场地转移；委托加工正在以每年２０％的幅度增长，所以 做为一个新项目的设计者，在考虑满足产品需求的时候，首先要考虑委托第三方 生产和利用现有设施的可能Ⅲ。 对于不同层级的管理人员，在确定项目范围时，其对项目关注的角度不同， 决定了对于项目的决策的范围不同。 首先股东和董事会要决定是否采用外包、新建、对现有设施改造、还是购买 已有设施，来满足需求。产品外包，便于生产成本的控制和产品价格的确定；在 新建工程中，改变企业的文化、提升生产水平、提升满足对法规的符合性比增加 生产能力更重要，增加生产能力已经不是新建项目的主要因素：改造现有设施满 足生产需求，许多集团是通过对现有设施进行改造，降低项目的投资费用，但这 种形式会影响工厂现有的产品生产，间接影响到公司的商业运行；购买满足需求 的生产设施。．对于已经建设１０年以内的工程，为满足新生产需求进行改造其费用相对较 少，但如对运转２０年以上的项目进行改造，要满足同样的生产需求，投入改造 的费用要成倍的增加，所以决策者在进行改造和购买设施时要充分的考虑到使用 年限和改造费用的关系Ⅲ。 做为一名优秀的设计者，其在进行工程设计时要时刻提醒自己设计中是否为 投资人考虑，在项目规划阶段，要考虑五个关键问题，项目的收益，对公司价值 的影响，销售额和费用的增加，法规的符合性，何时投产；设计者除要围绕这几 方面进行工作，同时要考虑到竞争对手在做什么？规划的计划、费用、时间出现 问题如何应急，如何控制投资，产品能否及时投放到市场等。除此之外，一个地 区的税收，安全，制药基础等也是工程建设和规划时要考虑的重要因素之一。２．７建筑设计‘１卅工程的建筑设计是将工艺流程、设备流程、人流、物流和设备系统结合成一体，对工程的建筑平面进行的设计，是工程设计符合ｃＧＭＰ制药生产的重要环节， 要做好建筑设计，做为设计者要对产品、工艺、设备操作有非常清晰的了解。 目前在制药厂房的建设设计中有两种模式，一是直线模式，将设备整合在一 起，像汽车装配生产，通过管道和传送带将设备整合在一起，连续生产，目前连第二章文献综述续化生产水平不断提高，除在一个平面上进行布置外，部分项目也向立体的方向 发展；二是批生产模式，生产不连续，物料在各功能间分批转运，如下图所示：图２－５批生产模式的制药厂房Ｆｉｇ．２－５ Ｂａｔｃｈ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ ｄｒｕｇｓ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｗｏｒｋｓｈｏｐ２．７．１主要观念和原则在制药工程中，主要有固体口服制剂，无菌制剂，原料药等三种，对于上述 不同的制药生产，不同产品，不同的生产类别，洁净级别的控制是首先要考虑的 因素：ＩＳＰＥ在ＦＤＡ的委托下，编制了不同的指南性文件，在其中ＩＳＰＥ建立了几 个主要的观念，并已被工业界广泛接受，主要包括规定设施的三级保护：第一级： 通用的建筑维护和保养的区域；第二级：产品或原料暴露，会为产品带来污染的 区域；第三级：特殊规定的环境条件或材料，被定义、控制、检测用以防止污染 的区域；中国ＧＭＰ对于各类产品的生产的环境级别也有明确的规定。２．７．２产品流向，人流、物流在制药工程设计中，理解产品流向、人流、物流是设施设计的关键，在进行 建筑设计时考虑的产品流的关键是：提供合理的、直接的、连续的流程，将混淆 的可能降到最低；将物料运转的区域降到最低；提供适当的保护用以防止交差污 染；提供足够的中储和通道；提供适当的洁净级别。 在ＦＤＡ的ＣＦＲ２１１中的第Ｃ部分建筑和设施部分对此也进行了原则性的描述， 对于不同的生产工艺起草一个物流并不困难，但如何满足这些关键点对于设计者 来说是一项挑战。９第二章文献综述◆不合格图２－６普通工厂物流图Ｆｉｇ．２－６ Ｔｈｅ ｃｈａｒｔ ｏｆ ｏｒｄｉｎａｒｙ ｆａｃｔｏｒｙ ｆｌｏｗｓ上图是一个典型的工厂的物流图，不同的生产类型如固体制剂、无菌产品、 原料药生产的物流上会有所不同，在项目开始前，设计者应建立相应的物流流程， 并对辅助的原材料也应建立详细的物流流程，对于生产车间内的产品流、物流的 设计，目前有两种方法，如下图所示：走Ｊ蘸双向物流， 图２－６双向物流图Ｆｉｇ．２―６ Ｔｈｅ ｃｈａｒｔ ｏｆ ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｆｌｏｗｓ１０第二章文献综述清洁清洁单向物流流程图２―７单向物流图Ｆｉｇ．２－７Ｔｈｅ ｃｈａｒｔ ｏｆ ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｆｌｏｗｓ双向物留要比单向物留节省空间，但控制难度加大，交叉污染的可能性大。２．７．３功能区域的设计制药厂房不同功能区域设计时需要遵循的设计原则不同，按照ｃＧＭＰ的要求， 收发货和仓库，通常定义为黑色区，收发货区应有物理的隔离，防止进出货混淆， 要有足够的待检区，待检和放行产品的区域应有物理隔离，要考虑存放物品对环 境温湿度的要求，消防对建筑的要求，仓库的大小和存储能力等问题。 缓冲间是用来分割两个不同生产区域的房间，房间的风的流向和压差需要进 行控制，并通常有人为的规定或自动的自锁装置，目的是防止人流和物流给生产 区域带来的交差污染。称量和分发区域，在该区域原料打开包装，进行称量和分 发，目前很多生产厂家对于该区域通过安装高效过滤器进行局部区域的层流控 制，控制称量过程中扬尘的限度，减少产品交叉污染的可能。中储区是用于生产 过程中不同批次材料的存放，要考虑在生产中存放托盘、容器的多少，要预测生 产时批产量，预留足够的面积。 生产区的设置和大小，取决于不同的产品工艺和设备选择，同时还要考虑到 设备维护需要的空间，房间的位置和大小决定于安装在房间的设备和同其他房间 之间产品转移的流程来确定，通常是先将所有房间根据上原则确定出大小，再考 虑人、物流，中储等因素进行排列组合，选择最佳的平面布置。第二章文献综述包装分为内包装和外包装，在内包装时，产品是裸露的，其级别同生产过程 一致；外包装要考虑足够的中储，用于材料和产品，保证不同的包装线间视线联 系，提供足够的空间存放包装材料，对不同的包装线进行隔离防止产品在包装工 序的混批，在包装区照明也是需要考虑的重要因素之一。２．８生产区的建筑设计在制药工程设计中的不同阶段有不同的重点问题需要关注，项目立项阶段实质上是搜寻问题的阶段，在这一阶段，确定工程设计的标准，对产品、工艺、生 产要素等因素进行定义和描述，并不讨论解决的办法，同时要初步确定净使用面 积和建筑面积。下表是根据针对不同功能区域的净使用面积推算出建筑面积一个 经验数据表啪。表２－２建筑面积表Ｔａｂｌｅ ２－２ Ｔｈｅ ｔａｂｌｅ ｆｌｏｏｒ ｓｐａｃｅ表２－３主要功能区面积Ｔａｂｌｅ ２－３ Ｍａｉｎ ｍｅｒｉｔ ｅｎｅｒｇｙ ｒｅｇｉｏｎａｒｅａ１２第二章文献综述当推算出各区域的建筑面积，很容易就推算出整个工程的总体建筑费用，完 成上述工作后，可以开始准备建立房间性能卡片，即描述所有房间的重要的数据， 包括使用的装修材料，吊项高度，温湿度控制要求，洁净级别，设备平面和所有 的公用系统的需要量，这是进行设计之前非常重要的一步，在表中要收集所有的 用户需求和工程上所有的重要数据。 人、物流，建筑面积、洁净级别确定，法规的符合性审核后，就可以开始进 行建筑和总平面的设计了，通常设计者要进行２－３个总平面的设计，根据主要的 区域的面积，建立建筑结构的模版，来测试标准，使建筑得到有效的利用。 例如，建设一个制剂工厂，工厂主要功能区面积如表２－３。 总净面积在５７５０平方米时，建筑面积需要在８４２１到９９４２平米之间，根据 建筑面积选用合理的建筑模数，并根据设备情况选用相应的建筑面积，并按比例 绘制出方块图，如下所示。图团’回回回图２－８建筑面积方框图Ｆｉｇ．２?８ Ｔｈｅ ｄｉａｇｒａｍ ｏｆ ｆｌｏｏｒ ｓｐａｃｅ ｂｌｏｃｋ区域方框图确定后，设计者就可以使用框图按照功能区域摆放调整，确认相 邻的功能区和物流的流程，下面是一个鱼刺型摆放的方案。第二章文献综述可在未来扩展图２－９建筑面积鱼刺型图Ｆｉｇ．２－９ Ｔｈｅ ｆｉ ｓｈｂｏｎｅ ｄｉａｇｒａｍ ｏｆ ｆｌｏｏｒ ｓｐａｃｅ当然目前生产车间的设计形式很多，有立体、直线型，Ｕ型，Ｌ型、回型等 多种，这些都可以通过这种方式进行生产区域的初步布置，可以预知今后功能区 的延伸范围，更好的考虑到生产量增长时如何改造。２．９总平面设计总平面设计要在厂区地址选择后，方能进行，在厂区地址的选择时，首先要严格执行所在地区的消防、劳动安全、卫生、环境保护、节能等有关法规、规范， 然后应考虑厂区地理位置、四周环境，了解周边环境，判定外界对工厂的的影响， 为更好的进行选择需要考虑当地的气候、地质结构、地耐力、地震基本列度、厂 区主导风向等。 在总平面布置图布置时，厂区总体规划应保证人流、物流避免交叉，人流、 物流及出入口的设置应根据厂区周围的道路情况设置；考虑各功能区域对周边生 产产品的相互影响，保证区域相对独立，并考虑主导风向的要求：空气调节系统 空气入口应位于不易破坏的地方，考虑新风和排放同周边环境的相互影响，要考１４第二章文献综述虑水、电、气、蒸汽输送的便利，废水的处理，工业废物和生产废物的处理，并 对各建筑间距合理控制，厂房采用适合的建设材料，窗户能保证适当的自然光能。 安全性考虑，考虑工作环境的安全可靠，入口，出口的防护设施，远离主干 道公路，避免厂区的车辆驶入公路的引发的责任，厂房位置考虑同其它不属于本 公司资产有适当的距离。２．１０设计细节和建筑材料的选用在制药厂房的设计中，细节的设计和材料的选用对于最终建筑的成功与否来 说是十分重要的，对于制药厂房的设计细节主要是指对于所谓控制区的门、窗、 墙与墙的连接，墙与项的连接，墙与地面的连接，所有动力进入控制区的密封， 下水的处理，所有设备在厂房内的摆放等；不同的时期通常有一些常用的材料成 为约定俗成的标准，在ＩＳＰＥ的口服制剂的指南中规定制药厂房的洁净装修使用 的材料应有耐久性，宜清洁，功能性，宜保养，费用适当等特性Ｈ】。２．”公用系统通常制药厂房的公用系统包括采暖，通风，空调，上水，纯化水，冷冻水， 压缩空气，各种工艺管道，消防系统，自动和过程控制等等，一些制药工程在这 些项目的投资占其总资产投资的３０％左右，其重要性从其所占工厂投资的比例 中不难发现。２．１ １．１采暖、通风和空调系统采暖、通风和空调系统在制药生产中扮演了十分重要的角色，ＦＤＡ和各国 的药检部门制定了严格的规定，系统中主要指标有温度和湿度，洁净度，压差， 噪音等。中国ＧＭＰ中规定生产区域洁净度为１００级，１０，０００级，１００．０００级和 ３００，０００级，其级别划分同美国、欧洲相似，下表为各标准对照表，目前在美国 ＦＳ２０９Ｅ已经被ＩＳ０１４６４４和ＩＳ０１４６９８所取代‘ｔ１３?川。第二章文献综述表２－３各标准对照表Ｔａｂｌｅ ２－３ Ｔｈｅ ｔａｂｌｅ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ注：Ｎ／Ａ一没有规定制药工厂的空气净化系统的主要用途是防止产品和洁净区的微生物的污染， 防止用于制药生产的病毒、致病菌和芽孢菌的扩散和污染，防止诸如青霉素或者 其它高活性药品的扩散和污染，防止固体制剂或原料要的粉尘的交差污染：在空 气净化系统的设计中要重点考虑如下几点：一、空气的流向必须是从关键区或更 清洁的区域到环绕区域或低级别的区域；二、为保证区域空气的洁净度和空气流 向，区域的空气的进风和排风必须平衡，保证空气的换气次数，气流模型，压差； 三、操作区域的每一个房间应对下指标进行控制：送风的位置和数量，排风的位 置和数量，换气次数，排风比例，产品裸露区域的气流模型，产品裸露点的空气 速度；四、洁净度的测定，包括悬浮粒子和微生物的测定。空调设计、安装、和 运行应满足不同的目的，所以系统需要严格的测试、控制和验证。２．１１．２水和纯化水水是药品生产中用量最大、使用最广的一种原料，各国水的标准基本来源于 ＵＳＰＣ（美国药典），包括ＰｈＥｕｒ和ＪＰ。制药用水的制备从生产设计、材质选择、 制备过程、储存、分配和使用均应符合ＧＭＰ的要求，制水系统应经过验证，并建 立日常监控、检测和报告制度，在１９９３年，ＦＤＡ在水系统检查指南中就建议对１６第二章文献综述于纯水系统，每天至少检查一个用点，所有用点每周至少检查一次，有完善的原 始记录备查，储罐及管道应采用适宜方法定期清洁和灭菌ｎ】。 美国药典对纯水的物理化学指标仅检测比电导率及ＴＯＣ（ＴｏｔａｌＯｒｇａｎｉｃＣａｒｂｏｎ总有机碳），而中国药典规定除检测比电导率外，需检测酸碱度、氯化物、 硫酸盐、钙盐与镁盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥 发物、重金属等内容，应当指出，总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污 染的监控，各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳， 进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量，如果总有机碳控制在一 个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受 控状态。比电导反映纯水中的无机盐水平，ＴＯＣ反映的是纯水中有机物质的水平， 其含量能达到ｐｐｂ或微克级别，因此ＴＯＣ与比电导率应是很好的快速监测纯水水 质的指标饽１。 纯化水、注射用水系统的设计和制造出现了两大特点：一是在系统中越来越 多地采用消毒／灭菌设施；二是管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管 路，此外还要考虑到管内流速对微生物繁殖的影响，当雷诺数Ｒｅ达到１０，０００ 形成稳定的湍流时，才能有效地形成不利于微生物生长的环境条件，相反，如果 没有注意到水系统设计及制造中地细节，造成流速过低、管壁粗糙或管路存在盲 管，或者选用了结构不适应的阀门等，微生物完全有可能依赖由此造成的客观条 件，构筑自己的温床一生物膜，对纯化水、注射用水系统的运行及日常管理带来 风险及麻烦。 水系统的设计时要减少化学物质的使用，在制药企业，利用阴阳离子树脂来 制备高纯水是９０年代普遍采用的方案，且随着环保要求的提高，同时强酸及强 碱的使用对操作人员存在一定危险，目前采用膜技术，反渗透技术，电子混床 （ＥＤＩ）是较好的选择。 水系统设计要考虑自动化的原则，自控系统的采用，完成水系统的远程监视 控制，参数记录、存档、报警及打印等功能。２．１ １．３其它公用系统蒸汽和热水通常可做为空调系统的加热的热源，如用于消毒容器和设备或者 在操作中直接同产品接触，或用于产品暴露房间的湿度调节的蒸汽必须使用洁净 蒸汽，其不含有通常工业蒸汽所添加的一些化学成分。 压缩空气，通常使用无油压缩空气，并且要求露点温度适合药品生产。 冷冻系统通产通过冷冻机或溴化铝等系统制备５―１０ ｏＣ的冷冻水用于控制环１７第二章文献综述境温湿度度使用或部分工艺冷却使用。 下水系统，在制药厂有多种排放系统，其中最重要的是考虑返水的设计，避 免不同系统、不同环境间的交叉污染。 自控系统的设计可参考由ＩＳＰＥ组织起草的ＧＡＭＰ ４关于制药企业自控系统技 术要求和由美国ＦＤＡ发布的ＦＤＡ 签名的法规要求。２．１ ２验证Ｐａｒｔｌｌ关于应用于制药企业的电子记录与电子另外对于设计制药工程很重要的一个规定是验证，ＦＤＡ要求所有生产药品的 过程必须经过验证，ＦＤＡ对于工艺验证的定义是：“建立文件证明特定的生产程 序能始终如一的生产出预先设定的质量标准的高标准的保证＂，规定不仅是工艺 需要验证同时对于间接支持生产的设施也规定需要进行，例如无菌产品产要求在 洁净房间生产，对于空调系统就需要进行完全的验证，保证能为无菌生产提供洁 净的环境，所有主要的公用系统，如水、蒸汽、真空、压缩空气都需要进行验证， “ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ”验证同“ｑｕａｌｉｆｉｅｄ”认证合格含义不同，验证是通过挑战实验 验证确认的操作过程，通常情况下，ＦＤＡ对于直接会对产品生产产生影响的系统 要求进行验证，对于辅助系统要求认证合格；对于医药工程的设计者来说，就必 须拥有工厂操作的经验，了解如何对系统进行验证，设计者的经验和对产品的了 解程度会影响设计者对设施和设备的设计，所以通常在进行制药工厂设计时要在 一开始准备两个文件，一是ＵＲＳ用户需求描述，二是ＶＭＰ验证主计划。阳１第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计第三章３．１开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计开发区固体制剂项目的立项华北开发区公司前身为华北制药厂与德国赫司特公司于１９９５年共同出资兴建，１９９７年１０月建成投产，固体制剂车间由于当时拟生产产品市场变化，于１９９７ 年停建，但厂房土建已完成，部分进口设备到货，并一直保存在仓库中，２００３ 年华北制药集团有限责任公司收购公司股份。 华北制药作为国内大型制药集团，根据行业发展趋势，准备建立自己的制剂 产品的出口加工基地，考虑开发区公司在合资期间形成了一套先进的生产和质量 管理体系，拥有一直经过高素质的、接收过ｃＧＭＰ培训的员工队伍，在合资期间， 公司已经投资近购置了主要的口服固体制剂车间的主要工艺设备，公用系统已为 固体制剂车间预留用量，所以华北制药决定重新启动固体制剂项目，利用原固体 制剂车间厂房与进口设备，按照国家《药品生产质量管理规范》的要求ｊ同时兼 顾ＦＤＡ、ＥＧＭＰ的要求，重新设计、建设固体制剂车间，以合理的投入，将开发区 固体制剂车间建成符合ｃＧＭＰ标准的制剂生产厂房，成为华北制药未来制剂产品 生产出口的加工基地，使闲置的资产得到充分的利用。３．２项目建设的工程方案集团确定开发区固体制剂车间的产品剂型为片剂和胶囊剂，设计能力为：单班生产片剂１亿片，胶囊６０００万粒，本人做为项目负责人，根据我对制药工程 的项目管理经验和项目及公司情况，制定如下步骤进行项目的实施。３．２．１项目的前期准备项目立项后，公司成立了由技术车间、质检、生产等部门参加的项目组，对 原设计院的初步设计，施工图设计的所有图纸，原设计产品处方和生产工艺，进口设备的技术资料，ＦＡＴ报告进行了收集整理，收集了ＩＳＰＥ固体制剂车间建设指南，同时确定项目按照ＡｖｅｎｔｉＳ现行的工程全球质量标准执行，包括制药产品 工程设计指南，排水系统设计指南，空调系统指南，水系统指南，压缩空气和气 体指南，更衣程序和相应设施指南，货物的收发取样、仓储和发货指南等。１９第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计３．２．２确定生产需求，投资和进度按照华北制药集团的制剂发展战略，在未来几年，华北制药要完成制剂向出 口发展的转变，建立华药的制剂出口基地，基于集团公司的发展战略，开发区公 司作为具体的战略实施单位，针对集团要求，确定了项目建设的标准，按照ｃＧＭＰ 要求建立国际水平的固体制剂车间。 我们调查了美国口服制剂产品的市场情况，从２００３年到２０１０年，在美国将 有市场价值在８００亿美金的专利药品出专利期，其中包括有几十个 “Ｂｌｏｃｋｂｕｓｔｅｒ”重磅炸弹级的药物，但其中基本上没有抗生素类品种，虽然工 厂建设时出口产品的品种尚未确定，但为将来品种引进的考虑，车间确定生产非 头非青类口服制剂，重点需要处理好头孢粉针车间对固体车间的影响。 新建车间的制粒工艺为湿法制粒，要求对于整个生产过程进行封闭传输，减 少产品交叉污染的可能，同时避免对环境和人的污染，产品剂型为片剂和胶囊剂， 设计能力为单班片剂１亿片，胶囊６０００万粒，预留一定的区域为今后工艺发展 做准备。 新建车间要充分利用原进口工艺设备，配套公用工程尽量采用成熟的自动控 制系统，项目的总投资控制在６００万人民币以内，工程从设计到试车在８个月内 完成，项目进度见附件一。３．２．３建设标准和设计原则的确定工程的设计按照国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（１９９８年修 订），国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（１９９８年修订）附录，《洁 净厂房设计规范》ＧＢ ５００７３―２００１，《医药工业洁净厂房设计规范》的要求和ＦＤＡ２１ＣＦＲ２１ｌ，ＩＳＰＥ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｇｕｉｄｅ Ｖｏｌ ２一ｏｒａｌ Ｓｏｌｉｄ ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，参照安万特全球质量标准，积极采用新技术、新工艺，消防、劳动安全、卫生、环境保 护、节能等国家有关规范，将开发区公司的固体制剂车间建立成为符合ｃＧＭＰ标 准的生产车间，成为华北制药未来制剂产品生产出口的加工基地。３．３原生产区建筑设计方案评估项目组按照中国ＧＭＰ和ｃＧＭＰ的标准，对原设计平面图的人、物流和工艺进行了评估，项目组发现１９９５的进行的固体制剂车间设计存在如下问题，原固体 制剂车间设备平面布置图见附件三。 １．人流：２０第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计ａ）共用的人流走廊，头孢类粉针分装车间同非头非青制剂车间的隔离 不足够； ｂ）更衣程序中更换个人衣物和洁净区工作服在同一房间内，交叉污染ｔ难控制； ｃ）操作人员可通过多条路径进入２１３包装间房间，该房间洁净级别不 易确定，不宜控制，产生交叉污染； ｄ）淋浴在更衣区内的布置不合理，潮湿区域微生物污染难控制； ｅ）技术廊２２３设置在洁净区，人员进入程序难控制； ｆ）参观更衣的设计缺少缓冲；２．物流： ａ）原料和包材的通道采用同一缓冲，不易控制交叉污染、不易控制混 批； ｂ）称量间位于物流通道的进入口，不利于粉尘控制，不利于控制原料 交叉污染； Ｃ）区域内中储区设计不合理，在多品种生产时，不能保证不同阶段的 原料和中间产品的隔离； ｄ）２１１片剂检查问，２１０中储间设计不合理，即是功能间同时又是缓冲 间； ３．工艺： ａ）使用湿法造粒机代替总混，工艺设计不合理，不能适应多品种生产： ｂ）铝塑包装为内包装工序，按照控制区进行设计并直接同外包装区相 连； Ｃ）称量和粉筛扬尘没有足够的控制手段，不适合生产高活性原料产品； ｄ）清洗间不能保证洗前、洗后容器和工器具的分开存放； ｅ）在区域内没有设置ＩＰＣ对中间产品进行检验，不能满足样品的快速 检验的要求； ｆ）包装间不同生产线没有物理隔离； ｇ）在生产区内缺少清洁工具间： ｈ）缺少工器具储存； 对于原设计中存在的问题，项目组征求了原设计单位，并同ＡｖｅｎｔｉＳ的两位 德国专家对工艺和平面的进行了沟通，共同探讨解决方案，对上述问题进行综合 考虑，确定了新的生产工艺，增加总混和硬胶囊罐装，改进物料的传送，工艺， 重新调整洁净区划分，规范人物流，新工艺流程图参见附件四。２ｌ第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计 ３．４厂区总平面的再评估３．４．１厂区地理位置，四周环境开发区公司位于良村经济技术开发区内，所在位置属平原地带，开发区地势 平坦，地质优良，结构稳定，土壤母质为第四纪河流洪积黄土层，土质较好，地 耐力为每平方米１２吨以上，地震基本列度为七度，地下水丰富，水质全淡，主 导风向为西北风向，良村开发区主干道畅通，区内公路形成网络，区内１１万伏 变电站和热力公司投运，可满足区内企业生产和生活的发展需要，周边企业距公 司车间距离超过１００米，在公司的上风向为饮料企业的的仓库，对公司不会产生 污染，厂区地理位置和四周环境适于建设制药厂工厂。３．４．２总平面布置图开发区公司厂区总体规划按照制药企业对厂区的有关要求，对厂区人流、物 流进行隔离，总体上避免了人、物流交叉，办公楼、制剂楼、工程楼等各功能区 域相对独立，满足主导风向的要求，厂区内道路畅通，并设置足够的消防通道， 道路全部硬化，采用混凝土路面，厂区绿化率达到５０％，硬化率化达１００％，厂区 环境对车间不会产生负面的影响。３．４．３人流、物流组织及出入口的设置根据厂区周围的道路情况，按照人流、物流分开的原则，人流出入口位于厂 区南侧，物流位于厂区西侧。 人流：经人流出入口进入厂前区，然后进入制剂楼中厅，在从中厅更鞋后， 通过不同的通道分别进入无菌头孢分装生产车间，固体制剂车间和质检。 物流：原料及包装材料经厂区西侧物流出入口进入厂区北侧仓库，在仓库北 端站台卸下后，由物料清包间入内，并在进入仓库前清洁外包装灰尘或去除一些 须拆卸的外皮或捆扎带，放置于垫板上，然后打开内侧门，进待检货位，经抽样 化验合格后，转入合格区贴上放行标志，待用。厂区总平面布置图参见附件五。３．５车间工艺布局再评估片剂采用强化混合制粒、沸腾干燥后整粒、总混、压片、包衣、最后铝塑包装再装盒、装箱入库。工艺总流程见附图第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计污下水总管至开发区废水处理站 图３―１片剂工艺总流程图Ｆｉｇ．３―１ Ｔｈｅ ｃｈａｒｔ ｏｆ ａｂｌｅｔ ｃｒａｆｔ ｔｏｔａｌ ｆｌｏｗ３．６生产工艺、物料衡算和设备选型再评估３．６．１生产规模：片剂： 胶囊（普通类）： 年产量为１亿片，年工作日２３０天 年产量０．６亿粒，年工作日２３０天３．６．２生产工艺方块流程图片剂年产量ｌ亿片，素片规格７５０ｍｇ／片，薄膜衣片片重８００ｍｇ／片，一天一 班，每天产量４３．４８万片，每班投料量３５８．１７ｋｇ，成品率为９５％。 各部耗损如下：过筛１．３％，制粒干燥１％，整粒、总混０．３％，压片Ｏ．９％，薄 膜包衣１．２％，包装０．４５％――润滑剂为混合总量的１％――咆．装材料损耗按０．１％计――铝塑包装规格全部铝塑包装 ｌＯ片／板，２板／盒，１００盒／箱第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计物料衡算如下：原料１８３ 辅料１７５―－―－－―?◆过筛 原料 辅料３５８．１７损失４．６６ 原料 辅料２．３８ ２．２８―――－－－＋１８３．０９ １７５．０８１Ｌ制粒干燥 原料 辅料３５３．５１损失１８０．７１ １７２．８０３．５３ １．８１ １．７３原料 辅料’１Ｌ整粒总混３５３．８０ 润滑剂３．）●－损失 原料 辅料润滑剂１７８．９０１．０６１７１．７０３．８２２１Ｌ压片３５２．７４损失３．１８。素片占．６万片，包衣材料４．１ 包衣３５３．７１，素片３４９．７０（４４．２万片） 包衣材料４．１５Ｉ损失４．２５图３－２生产工艺总流程图Ｆｉｇ．３―２ Ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｆｌｏｗ ｃｈａｒｔ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｃｒａｆｔ２４第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计３．６．３生产工艺过程简述‘?片剂 ａ．原辅料处理 质量部批准放行的原辅料由气闸２２５进入生产区暂存室２２４暂存，经称量后 部分原料粉碎机粉碎，过筛机过筛，并按处方经电子称称量后，装桶至物料暂存 室２３５待用。 ｂ．粘合剂制备 质量部批准放行的粘合剂，按配方要求加入纯化水，经搅拌、融化调制待用。 Ｃ．制粒、干燥、整粒 将原辅料以及调制后的黏合剂加入ＧＬＡＴＴ强化混合机混合、制粒，制得湿颗 粒，湿颗粒经湿法整粒后，进入流化沸腾床干燥，干颗粒通过提升机经提升翻转 后，靠重力输送到干法整粒机，整粒后装入总混用容器内。 ｄ．总混 整粒后的原料添加辅料后进行总混，总混后的颗粒运至中转作压片工序待用。ｅ．压片、包衣 总混后的颗粒由提升机送至压片机压成素片，需包衣的素片直接送至包衣工 序，不需包衣的素片装桶后至暂存。 在配浆罐中加入纯化水及包衣膜剂制得包衣膜液并送至包衣机，经喷浆工艺 制得薄膜包衣片，成品薄膜包衣片装入容器送至暂存，检验合格后进行包装。 ｆ．包装 素片／包衣片经铝塑包装机包装，并通过传送带输送至包装间经手工装盒， 装箱，封箱后送至仓库成品待检区，检验合格后，送至仓库成品区。 ?胶囊 ａ．原辅料处理、粘合剂、制粒干燥、总混 （同片剂工艺） ，ｂ．胶囊充填、内包装 干颗粒或细粉经提升至胶囊充填机的颗粒料斗中，空胶囊由人工加料至空胶 壳料斗，填充制得胶囊。再由铝塑包装机包装后，并通过传送带输送至包装间， 经手工装盒、装箱、封箱后送至仓库成品待检区，检验合格后，送至仓库成品区。第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计３．６．４主要生产设备能力测算一片剂主要工艺设备１．强化混合制粒机 每班投料量３５８．１７ｋｇ，选用ＧＩＡＴＴ公司ＦＭ―ＶＧ－８００Ｐ型强化混合制粒机， 每次处理能力１２０ｋｇ，每次操作时间０．５小时，加上辅助时间共２小时，每班生 产时间以７小时计。３５８．１７ｋｇ／班÷（１２０ｋｇ／批?台×――）＝０．８７（台）２小时／批 ．‘．选一台 ２．流化床干燥机７小时，班每班投料３５８．１７ｋｇ选用Ｇ岍公司ＷＳＴ－１２０型，每批干燥能力１００＇－－－－１２０ｋｇ，每次操作时间１小时，加上辅助时间共２小时，每班生产时间７小时计。３５８．１７ｋｇ／班＋（１２０ｋｇ／于【＃，，?台×――）＝０．８７（台）２小时／批 ．‘．选一台 ３．总混 如三批原料在总混添加辅料，并合为一批进行总混，颗粒料按照０．６９／ｃｃ计 算，总混设备的装料量在６０％～８０％之间。ｉ３５３．８０ｋｇ／班÷０．６ｋｇ／Ｌ＋６０％＝９８２（Ｌ）７小时，班３５３．８０ｋｇ／班＋Ｏ．６ｋｇ／Ｌ＋８０％＝７３７（Ｌ）．。．选一台总混容积在８００Ｌ的总混设备 ４．压片机 按计划每班应生产１ ｘ１０８＋２３０＝４３．４８万片，班，选用ＦＥＴＴＥ公司ｐ／２００Ｃ型 压片机，８万片，时，每班生产时间７小时计。 ４３．４８万片／班＋（８万片，时?台ｘ７小时）＝０．７８台 ．。．选一台 ５．包衣机 压片机压出的素片全部包衣，每班投料量３５３．７１ｋｇ，选用ＧＩＡＴＴ公司 ＧＣＢ一１２５０高效包农机，生产能力８０＂－－１８０ｋｇ／批，取１３０ｋｇ／批。每批操作时间第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计共２．５小时。３５３．７１ｋｇ／批÷（１３０ｋｇ／批?台×――）＝０．９７（台）２．５小时，批 ．‘．选一台 ６．检查机 包衣片在进行包装前，要经过检查机的检查，选用Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ公司的Ｖ５０－２ 型检查机，生产能力ｌＯ，＿－－，６０ｋｇ／ｈｒ每班操作时间８小时，每班检查量３５５ｋｇ。 ３４９．６ｋｇ／班÷（５０ｋｇ／ｔＪ、时×８小时，班）＝０．８７台 ．‘．选一台 ７．铝塑包装机 按计划每班应包装４３．４８万片，１０片，板，选用Ｕｈｉｍａｎｎ铝塑包装机一台， 生产能力６万板，班 ４３．４８万片，班÷（６万板，班ｘ１０片，板）＝０．７２台 ．。．选一台３．７７小时，班固体制剂车间工程设计３．７．１固体制剂车间工艺总体布置，制剂楼位于厂区中部，为单层（局部两层）框架结构厂房，包括 四部分区域，分别为粉针车间、仓库、固体制剂车间和质检：在车间的南侧设置 主人流入口，仓库位于粉针车间和固体制剂车间中间，与两个生产车间相通，仓 库北侧为主物流出入口，各区均设有紧急疏散通道，在不同的区域设置相应的更 衣室。由于中国ＧＭＰ对固体制剂车间的空气净化程度要求并不高，目前标准要求 固体制剂车间达到三十万级，开发区公司固体制剂车间按照ＦＤＡ和ＥＭＥＡ的要求 口服固体车间生产区的洁净级定义为十万级（Ｃｌａｓｓ Ｄ）。 在固体制剂车间生产区域的东部设有技术走廊，湿法造粒机、沸腾床、压片 机、包衣机等设备的辅助系统，均布置在技术走廊，便于维修，并避免其运行和 维修时对洁净区的影响；空调机房、配电室设于技术夹层，压缩空气制备、纯 化水制备均设在相邻工程楼。 设备选型原则：按照ｃＧＭＰ标准，工艺设备大多数选用国外先进、成熟、可 靠的机型，国内配套设备基本上选用仿制国外固体制剂设备较好的生产厂家，凡 与药品直接接触的设备、容器要求表面光洁、平整，易于清洗或消毒，耐腐蚀， 其材质选用３０４或３１６优质不锈钢，尽量选用高效节能产品，设备选型时，对生第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计产能力适当留有余地，以便适应今后的发展需要。 人流途径，成品包装区人员从制剂楼门厅进入，经换鞋，通过走廊进入该生 产区的更衣区域，脱下外服，除去配戴的饰物、换鞋、戴上工作帽、穿上工作服、 洗手、进入包装工作区域；离开工作区域时，脱下工作鞋，脱下工作服，摘下工 作帽，淋浴／洗手，穿外衣、鞋，走出更衣区域；１０万级生产区人员从车间门厅 进入，经换鞋，通过走廊进入１０万级洁净生产的更衣区域，进入一更，脱下外 衣，除去配戴的饰物、换拖鞋；洗手，进入二更，戴上头网／帽、穿上１０万级工 作服、跨过Ｓ凳换鞋，戴上手套、口罩、镜前整衣，进入ｌＯ万级工作区域，离 开工作区域，在二更去除手套、脱下工作鞋跨过Ｓ凳换拖鞋、脱下工作服；出二 更去除头网／帽，洗手，进入一更，穿上外衣，换拖鞋走出更衣区域。 物流途径，仓库根据车间生产的需要准备每天发放的原辅料及包装材料，经 双方人员核对后发至车间，原辅料及包装材料由各自的专用入口进入生产区域， 缓冲间均由自锁系统控制。 固体制剂车间将生产车间人流、物流分开，避免交叉，各功能间设置按照生 产工艺要求顺流布置，根据生产工艺要求，主要设置称量间、粉碎间、原料／颗 粒中转间、制粒／干燥间、总混间、胶囊填充间、压片间、包衣间以及中间检验 间、铝塑包装间和成品包装间等，在车间北部设置有工器具待洗、清洗和存放间。 固体车间的设备平面布置图和人物流见附图详见附件六。３．７．２采暖通风及空调净化系统生产区域为十万级洁净区，成品包装、外走廊等为三十万级空调区。表３－１室内空调设计参数表Ｔａｂｌｅ ３－１ Ｔｈｅ ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｉｎ ｒｏｏｍ ａｉｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｄｅｓｉｇｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ设计方案：根据工艺要求及平面布局的划分，采用２台卧式净化空调机组， 分区控制，空调机房及冷热源：根据工艺要求，空调机房布置在技术夹层，冷冻 系统采用水冷式冷水机组，机组安装在工程楼，热媒采用０．３ＭＰａ工业蒸汽。 空气处理： １．ＡＨＵ－３净化空调系统――净化级别：十万级更衣及三十万级区域第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计――设计参数：全年室内控制温度：１ ８―２６。Ｃ全年室内控制湿度：４５％～６５％――净化区域：更衣区及外包装区 ――设计风量：２２２１１ ｍ３，ｈ，新风比：３７％――气流组织：上送下侧回――净化空气流程：室内回风ｌ室外新风一初效过滤一表冷除湿一蒸汽加热一风机一蒸汽加湿一中效过滤 一高效过滤一室内 ２．ＡＨＵ．－４净化空调系统――净化级别：十万级区域 ――设计参数：全年室内控制温度：１８－２６。Ｃ全年室内控制湿度：４５％一６５％――净化区域：生产区 ――设计风量：３２６９０ ｍ３／ｈ，新风比：４９％――气流组织：上送下侧回――净化空气流程：室内回风Ｊ室外新风一初效过滤一表冷去湿一蒸汽加热一风机一蒸汽加湿一中效过滤 一高效过滤一室内 称量间及粉碎过筛间采用层流除尘系统；更衣区、清洗区、制粒干燥、总混、 压片、胶囊填充、包衣等高热、高湿及含灰尘房间采用直流风，系统新风量根据 正压要求、人员新风要求等综合考虑，十万级洁净区相对舒适区保持大于１０Ｐａ 正压，舒适区相对室外保持１０Ｐａ正压，为减少发尘和湿度的的房间对其他区域 的影响，采用高压洁净走廊设计，生产区洁净区域划分见附件七，压差控制图见 附件八。３．７．３建筑细节的确定‘２５?挣３０１根据ｃＧＭＰ的要求，通过对国内供应商的评估和审计，项目组对建筑和洁净 装修提出用户需求，项目洁净室壁板的设计、安装、检测测试，要求符合国家现 行相关行业标准及规范等。第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计为保证工程衔接，要求施工方能提供，洁净室壁板的深化设计、材料供应、 加工制作、安装、检测调试、维护保养，净化空调，净化风管制作安装、风口及 阀门安装、系统调试，照明系统的配管、穿线、灯具及插座安装、系统调试，地 面系统的环氧树脂地坪及圆角安装等工作。 洁净室壁板的材料要求采用双面内填５０ｍｍ岩棉复合彩钢板墙体，洁净区吊 顶采用与墙体相同材料岩棉复合彩钢板，阴、阳角采用Ｒ＞５０ｍｍ铝合金成品，圆 角表面平整光滑，有耐磨性，不易产生划痕，有耐腐蚀性，保温材料可为岩棉、 石膏板或其他材料，若为岩棉，容重大于１５０ｋｇ／ｍ３，表面面层厚度不小于０．６ｍｍ， 墙板总厚度不大于６０ｍｍ，顶板为可上人结构，单位承重不小于１５０ｋｇ／ｍ２，不吸 湿、不透湿，发尘少，表面不易粘附灰尘且易清除表面附着的灰尘，表面不易长 霉菌，良好的热绝缘性，不易裂纹，不易变形，不易产生静电，易加工，在现场 加工时，不产生有害尘屑。 洁净区门采用层压包塑门，门及配件，造型简单，尽量少的折边，门的表面 应特别注意减少突纹，不得使用门坎，四边密封，密封条与门框、与门之间不得 互相染色，尽量减少机械部件（如锁、合页、门栓等）的磨损及门与框、与地面 之间的磨损，门把手要光滑、加工精细、易于清洁，洁净门上安装自闭式铰链。 窗采用双玻固定窗，窗与墙面平整，无缝隙，尽量减少台面，易于除尘、清 洁，接缝处采用硅密封胶密封，采用防雾、防潮双层玻璃窗，窗造型要简单，窗 框采用不锈钢或其他与墙板颜色相同材料。 地面采用防静电环氧地坪洁净区地面，自流平方式施工，清洗间为防滑地面， 应平整、无缝隙，耐磨、耐腐蚀、耐冲击， 能耐受５００ｋｇ中的物料车的碾压，不积聚静电，易除尘清洗，与圆角浑然一体，圆角：墙（板）与地面连接处敷设 圆角，圆角直径为５０ｍｍ，距地面为５０一７０ｍｍ，与地面材料、颜色相同且地面浑然 一体，圆角平整、圆润，耐磨、耐腐蚀、耐冲击、不积聚静电、易清洗，与墙体 连接处预留不小于３ｍｍ均匀缝隙，待工程结束后，用硅胶密封。 其它材质要求，板材四周必须用钢板封边，中间可设加强筋，用于洁净室嵌 缝的弹性密封材料及防尘涂料必须有注明成分、品种、出厂日期、储存环境、有 效期和施工方法的说明书，不得使用过期产品和未经鉴定的产品，装配式洁净室 的安装隙，必须用密封胶密封。 洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落，并能耐受清 洗消毒。第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计３．７．４电气系统啪１洁净区室内照明根据不同工作室要求，提供足够的照度，主要工作室不低于 ３００Ｌｘ，其他工作室遵国家有关规范设计，灯具采用吸顶式，安装缝隙采取可靠 密封措施，防止非洁净风侵入，洁净室照明光源采用荧光灯，安全出口及疏散通 道转角处设置标志灯，设置带蓄电池的应急灯，平时由正常电源持续充电，事故 时蓄电池电源自动接通。 洁净室内设置火灾报警装置，发生火灾危险时，能发出报警信号；洁净室内 配电设备，电气管线暗装，进入室内管线口严格密封，电源插座采用嵌入式。３．７．５给排水系统及工艺管线乜瓦２螂１洁净区尽量少设地漏，洁净区地漏采用不锈钢洁净地漏，洁净区给水系统管 道尽量暗装，管道采用不锈钢管道，纯水系统采用３１６Ｌ不锈钢管道及管件，系 统采用循环管路。管道穿过顶．壁板，加装聚四氟材料套件，并做好密封。３．７．６环境保护原料袋的洗袋水及生产结束后清洗设备、工具和场地时有少量有机废水产 生，全厂排水系统进行清浊分流，清下水及雨水直接排入下水道；生产废水 ＣＯＤ／ＢＯＤ较低，可直接排至开发区废水处理站。片剂及胶囊生产过程多为物理 过程有少量粉尘产生但无废气排放，在粉碎、过筛、压片、胶囊填充等可能产生 粉尘的部位，均设有吸风装置，带粉尘的气体经粉尘收集后达标排放，收集的粉 尘集中存放，定期外运处理。制剂车间是全封闭型，选用的设备均为噪音低，技 术先进的设备。３．７．７消防旺町固体制剂车间的最大高度为１１．５０米，本工程固体制剂车间为洁净厂房，建 筑耐火等级为二级，生产区的火灾危险性为丙类。厂区的消防设施有水消防系统、 灭火器系统及火灾报警系统。 水消防系统，室外水系统，室外消防水量为３０１／ｓ，火灾延续时间按２小时 计。消防水管道与生产、生活管道合用环网，采用无缝钢管（焊接）。开发区进 厂管道为ＤＮｌ５０，压力≤Ｏ．３５Ｍｐａ，迸厂区进５００Ｍ３蓄水池，其中３８０Ｍ３为消防 水，经加压后使用。第三章开发区固体制剂车间的工程方案和工程设计室内水系统，室内水消防设室内消火栓，箱旁设有报警按钮，报警到厂区值 班室。灭火器系统，灭火器配置类型为ＭＰＺ３手提式二氧化碳化学灭火器，固体 制剂车间配置数量为１２具。火灾报警系统，全厂实行二级报警系统，在固体制 剂车间设置感烟探测器，发生火情时报警至值班室，自动开启消防水泵并切断风 机电源，防止火情蔓延。第四章开发区固体制剂车间的建设第四章开发区固体制剂车间的建设对于开发区固体制剂项目建设来说，工程的质量、时间进度、费用控制是衡 量项目建设好坏的关键因素，在项目施工中，从各部门抽调多名机械和电气技术 员作为施工员，负责现场施工的质量监督，我负责项目的总体协调，对工程施工 的质量管理、时间进度管理，工艺设备的选型、安装、调试，ＩＱ、ｏＱ等文件软 件编制进行了分工。４．１施工程序和施工进度洁净厂房建设是一个系统工程，包括建筑、装修、净化空调、通风、水、气、电等系统，洁净厂房的施工，需要多专业、多工种，按照交叉施工程序、相互管 理，才能取得预想的结果：净化工程是控制污染的工程，从一开始就要重视文明 施工、重视污染控制、从着装的逐步深入，清扫的逐步加强，搬入机具和资材的 污染控制，人流的分阶段控制，人流物流通道的逐步减少，一直到彻底控制。洁 净厂房的施工管理，必须强化一个意识，即净化意识；牢记一个程序，即净化厂 房的施工程序滔１。为解决好交叉施工问题，在施工前，项目组会同施工单位共同 制定了洁净装修进度，保证净化工程的质量，洁净工程施工进度见附件二。 第一阶段要求一般水平的污染控制，可界定为吊顶板安装前的作业过程，工 作安排有如防尘涂装、空调机组安装、动力设备、一次配管和配线（电缆桥架及 电气配管配线）、地板下的结构安装、壁板及吊项的龙骨安装等，这一阶段开始 前，净化区除设备搬入预留洞口外，建筑的门窗、内粉刷应施工完成。 第二阶段为要求较高水平的污染控制，这一阶段可界定为空调系统空吹之前 的作业过程，工作内容如壁板及吊顶板安装、洁净地面施工，各专业管线穿壁板 安装、灯具安装等，地面采用局部擦洗、真空吸尘等方法进行全面彻底的清扫工 作。 第三阶段为要求高水平的污染控制，这一阶段可界定为空吹之后，直至调试 交付的作业过程，工作内容如安装高效过滤器、全面测试前的最后吸尘清扫工作、 净化空调运行测试考核、工艺设备调试及二次配管配线等。４．２净化空调工程施工方案净化空调工程，设计有送风、回风、排风、除尘系统，洁净级别为十万级、第四章开发区固体制剂车间的建设三十万级、部分非控制区。４．２．１风管及部件制作作业条件：图纸经过图纸会审，对建筑结构和电气、管道施工图纸中的管路 走向、座标与通风管道之间跨越交叉在图纸上出现的问题已有解决方案。 使用的主要材料，成品或半成品，应有出厂合格证明书或质量鉴定文件，镀 锌钢板的表面，要求光滑洁净，并且有热镀锌特有的镀锌层结晶花纹，钢板镀锌 层厚度不小于０．０２ｒａｍ，其它材料不能因有缺陷导致成品强度的降低或影响其它 使用效能。 作业要求：为防止洁净风管集尘，风管的内表面要做到表面光滑平整，严禁 有横向拼缝和在管内设加固筋，或采用凸棱固方法。因为管内稍有不平整都会积 尘，而积尘到一定程度后，会发生突发性积尘飞扬，使系统内含尘浓度迅速提高， 短时间内增加高效过滤器的容尘量，洁净风管尽量减少底部的拼缝，所有的铆钉 要镀锌，制作风管的镀锌钢板，应清除表面的油污。为防止洁净风管在运转中产 生漏风或噪音，制作时，风管的咬口缝必须连续、紧密、宽度均匀，无孔洞、半 咬口及胀裂现象；风管的咬口缝、铆钉孔及翻边的四个角，必须用对金属不腐蚀、 流动性好，固化快、富于弹性及遇到潮湿不易脱落的密封进行密封。风管制作好 后，再次进行撩试干净，用白绸检查风管内表面，须无油污或浮尘，而后用塑料 薄膜将开口封闭。风管制作好后，不得露天堆放或长期不进行安装，成品风管的 堆码场地要平整，堆码层数要视风管的壁厚和风管的口径尺寸而定，不能堆码过 高造成受压变形；同时要注意不要被其他坚硬物冲撞，造成凹凸变形。法兰螺栓 间距不应大于１２０ｒａｍ，法兰铆钉间距不应大于ｌＯＯｍｍ，法兰加工制作后应及时除 锈刷漆，避免锈蚀，洁净系统使用的部件，装配好后要及时进行洁净处理，而后 用塑料薄膜分个进行包装幢油１。４．２．２风管及部件安装作业条件：洁净风管及部件的安装，要在建筑物的土建工作基本完成后进行； 施工现场应该打扫干净，不会扬起灰尘。 作业要求：风管连接法兰的垫料应用闭孔海绵橡胶，其厚度不能小于５ｍｍ， 尽量减少接头，接头必须采用锥形或契形连接，并涂胶粘牢：法兰均匀压紧后的 垫料宽度应与风管内壁取平，以免增加空气流动的阻力，减少风管的有效面积， 并形成涡流，增加风管内灰尘的集聚，连接法兰螺栓的螺母应在同一侧；风管连 接到起吊长度（一般在１０～１２ｍ）后，需及时进行撩试干净，用白绸布检查风第四章开发区固体制剂车间的建设管内表面，必须无油污和浮尘；风管及部件安装中断时，必须及时用塑料薄膜将 开口封闭好；风管安装好，必须经漏风检查合格后，方可进行保温。溉玎１４．２．３空调机安装作业条件：空调机房土建工程已完成，全面清扫施工现场，保证设备开箱 和安装能在洁净的环境中进行，检查全部设备及配件的规格性能和完好程度，并 填写《设备开箱检查记录》。 作业要求：设备开箱后应擦去其表面的灰尘和油垢，并立即进行安装，安 装现场始终保持清洁、无尘，并在施工过程中对部件和场地清扫、撩试，空调机 房组装配中断时，必须及时用塑料薄膜将开口封闭好；空调机房组的所有装配缝 隙，必须及时用密封胶密封：进入空调机组内进行安装或清扫的人员，必须换穿 干净衣服和鞋子，在组装或调整空调机组时，避免碰撞或敲打壁板表面而局部受 力使壁板表面不平整或油漆脱落。嘴硎４．３净化空调采钢板装修施工方案４．３．１采钢板安装安装条件：洁净风管主管安装结束，建筑物主体地坪抹灰基本完成后进行， 施工现场必须保持清洁完好。第四章开发区固体制剂车间的建设安装Ｒ擦板 清洗打 胶初验整改竣工 验收圆角清理图３－２施工工艺流程图Ｆｉｇ．