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[验证/确认] 如何做好工艺验证工作
本文为论坛“巍信群”网友 广东岭南制药-孙艳红 论坛ID:&& 转载请注明作者。
分享工艺验证工作相关要求。
工艺验证实施前需要完成的如设备、设施验证（或确认）及系统验证、清洁验证、分析方法验证等不属于本次分享范围（不包括比如注册工艺与实际工艺不一致的情况）。
如何做好工艺验证工作呢？一个人或者说一个部门能不能做好验证工作？在论坛经常会看到一个验证主管去完成公司全部的验证文件（方案及报告），这样的验证能否做好待下去大家讨论！
验证是一项跨部门的工作，与多个部门有关，需要相关部门的密切合作。故此对于验证工作大家一定要有团队概念，这是做好验证工作的必要条件（注：对于全公司验证交个一个人或者一个部门来完成的，自己在尽力去做的同时，要和你的领导沟通让更多的相关人员参与进来）。要做好验证这点很重要。
下面我从几个方面来阐述我对做好工艺验证的认识：
1. 首先做好验证计划，这个计划是从下到上来做的，也就是说每个车间要每年将本单位要做的工艺验证按照生产计划及车间具体情况列出自己的计划，交质量部验证主管统一平衡，起草出公司的工艺验证总计划，这里注意时间节点及可能出现的变更，尽可能列出切实可行的年度总计划，交生产及质量负责人批准下发至各有关部门，质量部负责验证跟踪的人员按总计划列出每月需要完成的项目，及时的跟踪完成情况，做好各方面的沟通协调（注意，质量部验证主管不是起草方案和报告的人员，是审核和协调）；
2. 关于职责分配，虽然在验证管理或者验证主计划内会有规定，但是那些一般对于具体的验证实施不会具体到参与验证的人员，在起草验证方案和审核时要注意，涉及具体工作一定要落实到具体的人，并且还要培训到位，让每一份验证方案涉及到的相关人员明确自己职责，提前做好准备工作，以便验证顺利进行。养成习惯，形成流程，可以使验证按计划有效性的执行。
3.工艺验证实施前需要完成的项目：这个在你的公司文件中会有明确的规定。
⑴关键质量属性和关键工艺参数已确定；与验证相关文件要确认是否现行版本（包括工艺规程、各工序SOP，所有记录（批生产记录，批检验记录、清洁记录，设备运行记录等）、质量标准，检验操作规程）；
⑵厂房设施、系统和设备的验证或确认（包括计量器具的校准或检定，检验仪器的确认及产品分析方法验证或确认）已完成；
⑶参与工艺验证执行的所有人员的培训已经完成（无菌制剂要完成人员进入无菌区的更衣确认），验证负责人负责组织工艺验证的培训，起草人负责对方案进行培训；
⑷工艺验证中所用物料，包装材检验合格并放行（如：操作间和设备及现场环境满足工艺要求；公用系统满足工艺要求（工艺用水，空气、氮气及净化系统检测结果合格）
4.工艺验证的方案（报告）的起草
工艺验证方案起草人要对产品工艺有足够的认识，研发转移至生产的产品的工艺验证由研发工艺开发人员及生产单位工艺员共同起草（涉及变更的也有双方共同起草）；日常生产产品的工艺验证由生产生产单位工艺负责人起草；
5.验证的实施
工艺验证按批准的验证方案逐项落实，生产车间负责人做好工作计划的人员分配，工艺员及QA做好验证过程数据收集的记录整理分析，跟踪中间体控制情况，做好验证过程的变更及偏差处理。
6.验证报告的起草：
大部分企业是QA进行验证报告的起草，我建议由车间工艺员与QA共同起草，关键工艺参数统计分析由工艺员来做，中间产品及成品指标由QC统计分析，QA对全部的验证记录进行系统总结，给出结论。
质量负责人及生产负责人会审并批准验证报告。
7.工艺验证状态的维护
7.1 验证结束进行商业化批生产，注意做好日常关键工艺参数及质量指标的统计分析（生产单位进行工艺参数的统计分析；QC进行质量指标的统计分析；QA定期收集数据如每月或者每季度进行评估，发现缺陷，及时的进行纠正）；
7.2 验证完成出现以下情况评估是否进行再验证：
7.2.1生产工艺有变更时；
7.2.2原辅料、包装材料有变更（包括生产商的变更），可能对产品质量有影响时；
7.2.3设备、设施有重大变更时；
8. 工艺验证方案包括的内容
案例1无菌制剂的
封面：验证方案名称、编号、版本号；审批：起草、审核（相关部门负责人）、批准
& && &可以用列表形式
姓名& && &&&职务& && &&&签名& && &&&职 责
4.参考的法规和指南
通常包括： 《药品生产质量管理规范》（2010版》 ； 《药品生产质量管理规范实施指南》（2011版）； 《药品生产验证指南》（2003版）；《》（2010版）及公司验证主计划、验证管理规程等。
5.生产产品概述（产品概述(产品类别，临床用途，注册情况、注册工艺变更信息及生产历史)和工艺描述（处方、工艺流程图）
6. 验证前检查确认& && &&&
6.1 生产环境与设施确认（温湿度、压差确认、洁净度检测结果符合相应级别洁净区要求；确认公用设施（空气净化系统、纯化水及注射用水系统、空气压缩系统）已验证符合要求）
6.2 生产设备确认（主要设备是否已验证并符合规定，可以列表描述）
6.3 文件准备（与工艺验证相关的文件检查 ，列表确认，注意若新建厂房工艺规程及清洁规程可能为批准的草案）
6.4 检验仪器设备确认及仪器仪表校准（确认仪器、仪表、计量器具是否已确认或校验并在有效期内）
6.5 参加验证人员的确认（人员培训：列出所有参加本次验证人员名单，查阅培训档案，确认是否对参与验证的人员进行了培训？培训是否合格？内容：验证方案；（2010版）基础知识、微生物学基础知识、所在岗位及设备操作、维护保养、清洁SOP；人员进出一般生产区及洁净区标准操作规程；进入无菌区的，更衣确认是否符合要求，查阅确认报告及健康档案；接受标准：确认岗位操作人员是否持证上岗；）
6.6验证所用物料的确认（原辅料及包材，列表说明：物料名称、物料编码、质量标准，检验结果）
7.取样计划及评估标准
可以集中列表描述，也可以在每个工序中分开描述
8. 工艺验证实施
工艺规程简述
按工艺流程对关键工艺参数进行确认
8.1 洗瓶灭菌（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）
8.2胶塞清洗、灭菌（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）
8.3称量、配制过滤（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）
8.4灌装（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求。包括生产环境、灭菌参数、消毒规程、设备操作与过程监控；灌装用工器具清洗灭菌后转移）
8.5&&冻干（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求。包括铝塑盖灭菌确认）
8.6 轧盖（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求。包括生产环境、灭菌参数、消毒规程、设备操作与过程监控；包括铝盖清洗灭菌及转移）
8.7 灯检（目的：确认灯检机能剔除质量不合格的产品，灯检过程合格品与不合格品不会形成混淆；执行《灯检岗位SOP。》及灯检机SOP,操作过程及时记录于灯检批记录中；项目及标准：铝盖及瓶身：轧盖严密，无裙边盖、漏轧盖；完整无裂缝、瓶壁外无异物；瓶内：无色点、无玻璃屑或其它异物，药粉无变色，晶形无塌底、掐腰现象；能剔除空瓶、药液粘壁、药液粘塞、装量有明显差异或有其他问题产品。记录验证结果，评价给出结论，如有偏差，按偏差处理程序执行）。
8.8 包装（简述目的；操作要求及记录要求；列表逐项写出验证项目、标准；评价要求）
8.9总物料平衡（简述目的；物料平衡范围；评价要求）
9. 成品质量检验及稳定性试验（目的：确认按照本品生产工艺规程生产出的产品是否符合法定标准和内控标准。操作及记录要求：审核产品的检验记录和检验报告，检验记录是否按照法定标准和内控标准逐项检验，检验结果是否在可接受限度之内，记录在验证记录中并与上次验证批次进行比对。评价产品质量给出结论；必要时增加稳定性试验）。
10.偏差报告（规定验证过程出现偏差时处理要求）
11.评价及其结论（验证小组根据验证结果作出最后评价；根据验证情况，做出相应评定及结论。）
12.验证状态维护（再验证）
附件：产品工艺流程图；取样计划；风险评估报告。各工序工艺查证记录，偏差记录等
产品工艺验证报告
封面：验证报告名称、编号、版本号；审批：起草、审核（相关部门负责人）、批准
证明工艺验证方案提供的记录表格中所有的测试项目都已完成并已附在总结报告中，证明所有的变更及偏差都已得到记录和批准并附在报告中，并提交批准，报告内容包括：
验证实施描述：
1. 验证方案实施开始及结束时间，验证批次信息（批号，产量）
2. 验证是实施简述
3. 验证实施过程：按方案对每项的结果进行记录以及评估（方案中表格记录完成），必要时进行趋势分析；
4. 最后对整个验证进行总结和评价，评价结果附在报告中。
验证报告可以用表格形式汇总总结
某固体制剂工艺验证报告
(296.02 KB, 下载次数: 0) 昨天 22:16 上传点击文件名下载附件
某固体制剂的验证报告
下一期分享预告：
& &&&分享时间：日&&20:00
& &&&分享地点：巍信群
& &&&分享主题：谭珍-15版药典微生物检验变化总结
& &&&分享人：jonquil&&山东先声麦得津生物制药有限公司
& &&&说明：
& & 1、巍信群只接受实名+工作单位的注册方式，坚持每周五晚上进行一次主题分享
& & 2、巍信群是真实的分享、交流、互动的社交圈子，入群都需要进行主题分享，内容不限，需要提前准备、提炼，每次分享会结束后会公布下一次分享会主题，大家需要提前准备，做足功课
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在论坛经常会看到一个验证主管去完成公司全部的验证文件（方案及报告），这样的验证能否做好待下去大家讨论！
不能一概而论，很多外企都是有专门的验证团队负责所以的验证管理工作，当然其他部门的配合是肯定的，但是方案报告都是由验证团队来负责的，具体执行肯定是离不开使用部门
专业的人做专业得事，验证团队做出来的方案和车间技术人员做出来的方案可执行性没的比，每个品种的成功的工艺验证首先是对工艺的深刻理解，这更是没的比，如无菌工艺验证最差条件的设计
有些大公司都会设专门的验证部门，其他部门配合验证工作。
方案和报告一个人就做了！但实际验证过程就不说了吧！大家都懂的
同意楼上的。。。。。同感啊！！现在制药行业，验证基本上都在纸面上了
学习一下，质量部会有专门的验证人员，实际上，某些设备验证还好，必须要一些数据，工艺验证，就像上面说的，就在纸面上了。
感谢分享！
希望药厂能够把工艺验证做好，工艺验证趋于书面型式，设备验证就没啥意义了。
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发表于 6&天前
工艺验证的中间产品，若验证配液罐搅拌均匀性，只用密度，ph是否有代表性？含量未做均匀性算什么缺陷？是否要补风险评估？或者有别的办法吗？
最近清理验证发现的历史遗留问题，已经发生了，见谅。
如果打上验证不充分，重新验证又怎么说得过去，毕竟半年来生产了那么多品种都卖出去了。莫非会因为这个召回么？
本帖寻求最佳答案回答被采纳后将获得系统奖励2 金币 , 目前已有10人回答
发表于 6&天前
要重新进行验证，进行评估
发表于 6&天前
和总混一样，不是非要用含量来做均匀性，
其他指标也可以，只最好数据就体现出，搅拌前后对比。即指标能够区别出是否均匀。
发表于 6&天前
<font color="#5_雨 发表于
和总混一样，不是非要用含量来做均匀性，
其他指标也可以，只最好数据就体现出，搅拌前后对比。即指标能够 ...
是三批搅拌前中后取样测5个密度，5个ph。
发表于 6&天前
含量应该是最具代表性的吧。。
发表于 6&天前
巴巴 发表于
是三批搅拌前中后取样测5个密度，5个ph。
搅拌时间:前后，或前中后，都可以。
取样点一般最少9个，出处忘了，有兴趣你可以找找。
要求取样空间几何分布，上中下，每层三个，用取样器从罐里抽取。
数据简单点就算RSD，一般到2%内，就认为均匀了。
项目优先含量，如果含量检查麻烦、时间长，用密度就好。
重点是取样点要空间几何分布，点要够，你说的5个点是否就四角一中心，
均匀性来说，主要考察分层、同层间是否明显差异。
发表于 6&天前
9个么？5个不充分会怎么样
发表于 6&天前
巴巴 发表于
9个么？5个不充分会怎么样
这个就最好找找依据了，即有没有啥指南、标准、论文等等资料，说过这样取样也可行。
无非就差点点，关键搞清楚为什么这样取，把依据、理论一套套的，把点点瑕疵圆了
发表于 6&天前
<font color="#5_雨 发表于
这个就最好找找依据了，即有没有啥指南、标准、论文等等资料，说过这样取样也可行。
无非就差点点，关键 ...
取样不是风评出来的么？
发表于 6&天前
历史造成到的，要么补，要么就等着，啥时候有人质疑了再想办法。
补吧，也不一定就立马做，你可以计划在有时间精力时补充。
别急慢慢来就好，
发表于 6&天前
巴巴 发表于
取样不是风评出来的么？
你自己想想取样风评，不就是找依据，找逻辑，找到了就认为按照这样的取样方式是没风险的
Powered by关注今日：12 | 主题：560698
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申报仿制药，工艺验证何时做？
页码直达：
这个帖子发布于2年零8天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
关于工艺验证，有以下困惑：1. 申报仿制药，中试连续3批，可进行同步工艺验证吗？听说有的省份不认可。2. 临床试验用的样品必须是经过工艺验证的吗？通过参见《药品注册现场核查管理规定》，药品研制现场核查和临床现场核查都未提到要有工艺验证资料，只是在生产现场核查里提到要有工艺验证资料，据此，临床试验用的样品应该是不需要经过工艺验证的。3. 生产现场核查何时进行？按照药品注册管理办法，企业申报仿制药，省局进行药品研制现场核查，审批通过后国家局下发临床批件。企业随后开展临床试验，国家局组织临床现场核查和审批，通过后即发药品生产批件。那这整个过程并未涉及到生产现场检查啊？听说生产现场核查是在发放药品生产批件之前进行的，那意思是提交临床试验申报资料后要同时准备临床现场核查和生产现场核查？4. 如果生产现场核查是在下发药品生产批件之前进行的，那按照《药品注册现场核查管理规定》，进行现场核查时需要检查工艺验证资料，那这工艺验证是中试规模的工艺验证还是指大生产的工艺验证？如果是中试规模，那能认同同步工艺验证吗？不认同的话，中试规模岂不是要做6批了？！如果是大生产规模的工艺验证，那意思是在现场核查之前企业是要做大生产三批的工艺验证，可这大生产三批又是在获得生产批件之前生产的，能用于销售吗？不能用的话，岂不是很大的浪费？请大家指点或讨论，谢谢！
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好好查看注册法规吧
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我同意楼上的看法，楼主你是新手么？那应该好好学习学习注册法规关于你最后一个问题，中试就是中试、工艺验证就是工艺验证，工艺验证如果采用中试规模那么就失去了工艺验证的意义，因为规模与工艺稳定有很大关联就算你采用中试规模进行工艺验证，也要单独验证3批，总的来说，中试和验证最少需要6批不管你工艺验证的批量规模多大，任何研制申报阶段的样品均不能上市销售，哪怕是获得批件之后（首先获得批件之后你的工艺验证样品已经过期了）所以不要考虑浪费不浪费的问题，而且这也不是浪费的问题
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明朝 我同意楼上的看法，楼主你是新手么？那应该好好学习学习注册法规关于你最后一个问题，中试就是中试、工艺验证就是工艺验证，工艺验证如果采用中试规模那么就失去了工艺验证的意义，因为规模与工艺稳定有很大关联就算你采用中试规模进行工艺验证，也要单独验证3批，总的来说，中试和验证最少需要6批不管你工艺验证的批量规模多大，任何研制申报阶段的样品均不能上市销售，哪怕是获得批件之后（首先获得批件之后你的工艺验证样品已经过期了）所以不要考虑浪费不浪费的问题，而且这也不是浪费的问题算是新手吧
因为经验不多，法规钻研不透，还请诸位多指点~！以上问题也是看了法规才有疑惑的，不知是否只看到了大象的大腿而已，我也算是半个盲人了！后经咨询，临床用样品确实不需要经过工艺验证的，然后生产现场核查确实需要查看工艺验证资料的，即需要提前生产3批大生产的样品，做好工艺验证和清洁验证资料。生产现场核查时再现场生产动态抽样，这些批次样品的浪费，企业均要承担。不知对否，请诸位拍砖指点！
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