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临床药理与临床试验
临床试验北京大学临床药理研究所 侯芳目录II 期临床试验前应考虑的伦理原则 .............................................................................................. 1 我国 GCP 规定临床试验方案内容 ................................................................................................ 1 临床试验设计(design of clinical trial) ........................................................................................... 2 临床试验设计 新药临床试验为什么必须设对照组？ 新药临床试验为什么必须设对照组？........................................................................................... 3 对照药的选择 .................................................................................................................................. 3 安慰剂(placebo) ............................................................................................................................... 3 安慰剂 1. 安慰剂效应 安慰剂效应(placebo effect)................................................................................................ 3 2. 安慰剂在药物评价中的作用.............................................................................................. 4 使用安慰剂对照的注意事项................................................................................................... 4 临床研究病例数的估计................................................................................................................... 4 临床研究病例数的估计 对照试验类型 .................................................................................................................................. 5 随机化（ 随机化（Randomization) ............................................................................................................... 5 盲法试验（ 盲法试验（Blind Trial Technique） ............................................................................................. 6 ） 盲法试验准备工作................................................................................................................... 6 盲法试验准备工作 病人的依从性（ 病人的依从性（Patient compliance) ............................................................................................. 6 疗效评价标准 .................................................................................................................................. 6 不良事件与所试药物之间关系的判定........................................................................................... 6 Karch 与 Lasagna 提出不良反应判定标准 .................................................................................. 7 提出不良反应判定标准 方案设计中出现的问题................................................................................................................... 7 方案设计中出现的问题 临床试验标准操作规程(SOP) ........................................................................................................ 7 临床试验标准操作规程 试验前 ...................................................................................................................................... 8 试验中 ...................................................................................................................................... 8 试验结束后............................................................................................................................... 9 试验结束后II 期临床试验前应考虑的伦理原则1． 应遵照执行以下几条： 赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导原则、SFDA 注册要求。 2．在制订试验方案前应充分评估这项试验的利 益与风险。 3． 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利 益、安全与隐 私。 4．临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批 准，并获得批准件。 5．治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。 6． 参加试验的医生时刻负有医疗责任。 7 . 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训 练。 8. 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。我国 GCP 规定临床试验方案内容我国 GCP 规定， 临床试验前应制定试验方案。 该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报 伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1) 临床试验的题目和立题理由。 (2) 试验的目的、目标；试验的背景，包括试验 用药品的名称、非临床研究中有临床意义 的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。 (3) 进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。 (4) 试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多 中心等. 5) 病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标 准。 (6) 根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。 (7) 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂 量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。 (8) 拟进行的临床和实验室检查项目、 测定次数和药代动力学分析等。 (9) 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、 使用记录、 递送、分发方式、 储藏条件的 制度。 (10) 临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。 (11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。 (12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。 (13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。 (14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方 式和时间。 (15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。 (16) 评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。 (17) 数据处理与记录保存的规定。 (18) 临床试验的质量控制与质量保证。 (19) 临床试验 预 期的进度和完成日期。 (20) 试验结束后的医疗措施。 (21) 如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。 (22) 参考文献临床试验设计(design of clinical trial) 临床试验设计1．对照试验(controlled clinical trial) 2．随机化(randomization) 3．盲法试验 (blind trial technique) 4．安慰剂(placebo) 5．病例选择标准(inclusion criteria) 6．病例淘汰标准(exclusion criteria) 7．剂量与给药方法(dosage and administration) 8．药效评价(assessment of responses) 9．不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions) 10．病人签署知情同意书(informed consent) 11．病人依从性(patient compliance) 12．病例数估计(assessment of trial size) 13．病例记录表(case reporting forms, CRF) 14．数据处理(data management)15．统计分析(statistical analysis) 16．终止试验(termination of trial) 17．试验总结报告(final report)新药临床试验为什么必须设对照组？ 新药临床试验为什么必须设对照组？当 A，B 两药治疗结果出现差别时 首先要确定这种差别（A 优于 B） 是由于药物因素（A 药确实作用比 B 强） 还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性） 对照试验的目的即比较 A、B 治疗结果的差别有无统计学显著性意义。 用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析 先假定 A 与 B 并无差别－－所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造 成， 称为假阳性。当概率 P 值&5％，甚至&1％，说明 A，B 之间的差别有 95％以上甚至 99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。 说明 A 优于 B 疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。 假阳性误差――I 类误差，用 α 值表示 当 α=0.05，说明 A 优于 B 的结论是在 95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引 起的可能性为 95%。 假阴性误差：统计学上允许不超过 20％。用 β 值表示，1-β 为把握度。 若 β=0.1，1-β = 0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得 A 优于 B 这一结 果的把握度为 90%； 若 β=0.2，1-β = 0.8， 说明 A 优于 B 的把握度为 80%。 I 类误差（假阳性误差，α） 值常定 为 0.05；0.01。 ：α α 愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。 II 类误差（假阴性误差，β） 值常定为 0.1；0.2。 ：β β 愈小， 1－β 愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。 通常， α 值定 为 0.05， β 值定为 0.2，已能满足统计学要求。 由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现 的差别是否为假阳性误差， 是否具有统计学显著意义， 以及判定这种显著意义的把握度有多 大。对照药的选择阳性对照药 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。 ? 选同一家族中公认较好的品种 ? 选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。 阴性对照药（安慰剂） 阴性对照药（安慰剂） ? 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患 者。 ? 试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。 ?安慰剂(placebo) 安慰剂1. 安慰剂效应 安慰剂效应(placebo effect)(1)安慰剂的药理效应?剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰剂的不良反应? 剂量效应相关性 2. 安慰剂在药物评价中的作用 (1)排除非药物因素的作用，降低假阳性 (2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治疗中的作用 (4)排除疾病本身的自发变化 使用安慰剂对照的注意事项 1. 应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。 2. 试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人 不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。 3. 在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。 4. 参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。临床研究病例数的估计2002 年 12 月 SFDA 发布的《药品注册管理办法》规定：药物临床研究的受试例数应当根据 临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。 最小病例数要求： I 期临床试验：20 至 30 例。 II 期临床试验： 100 例。需进行盲法随机对照试验 100 对（即试验药与对照药 各 100 例） 。 III 期临床试验：300 例。可试验组与对照组各 100 例（100 对） ，另 200 例试验 药进行开放试验。 IV 期临床试验： 2000 例，开放试验。 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数： 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数： n=[P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/ (P2-P1)2]×f(α，β) n=估算的应试验病例数 P1=标准药（对照药）估计有效率 P2=试验药预期优于标准药时的有效率 α=一类误差（常定为 0.05） β=二类误差（常定为 0.10, 1-β=0.90） 病例数 n=[P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/ (P2-P1)2]×f(α，β) 假设：P1＝90％，P2＝95％，α＝0.05，β＝0.10 则 n=[90×10＋95×5/(95-90)2] ×10.5＝578f(α，β)可查表获得：0.05 α (type I error) 0.1 0.05 0.02 0.01 10.8 13.0 15.8 17.8 β(type II error) 0.1 0.2 8.6 10.5 13.0 14.9 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6对照试验类型平行对照试验 (随机双盲或随机开放对照设计 随机双盲或随机开放对照设计) 随机双盲或随机开放对照设计 二组比较 治疗组 A 对照组 B 三组比较 治疗组 A 治疗组 B 对照组 C 四组比较 治疗组 A 治疗组 B 治疗组 A+B 对照组 C交叉对照试验 (自身交叉或拉丁方设计 自身交叉或拉丁方设计) 自身交叉或拉丁方设计 二药比较(设二个治疗组 二药比较 设二个治疗组) 设二个治疗组 治疗组 I(先 A 药后 B 药) 先 治疗组 II(先 B 药后 A 药) 先 三药比较(设三个治疗组 三药比较 设三个治疗组) 设三个治疗组 治疗组 I(A→B→C) → → 治疗组 II(C→A→B) → → 治疗组 III(B→C→A) → → 四药比较(设四个治疗组 四药比较 设四个治疗组) 设四个治疗组 治疗组 I(A→B→C→D) → → → 治疗组 II(D→ A→B→C) → → → 治疗组 III(C→D→ A→B) → → → 治疗组 IV(B→C→D→A) → → →随机化（ 随机化（Randomization)随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移， 完全按照随机 编排的序号入组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。 常用的随机方法有： ? 掷币法 ? 随机数字法 ? 区组随机化--采用区组随机表 ? 区组随机表(0~19) 11 19 15 5 9 0 A B B B B A A1 B1 B2 B3 B4 A2 B5 16 B 1 A 12 A 18 B 4 A 17 B6 B A3 10 A13 A B6 8 B7 B A4 3 A2 A14 AB7A5A6B8A7B9A8B10 A9 A10盲法试验（ 盲法试验（Blind Trial Technique） ）? ? ? 单盲法试验 Single Blind Trial Technique 双盲法试验 Double Blind Trial Technique 双盲、双模拟法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Technique盲法试验准备工作 盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以 A 药、B 药或不标明 A 药、B 药，只标明入试 病例序号。 2.编随机表 盲底分别 2 个信封， 由试验负责医师与试验申办单位分别保存， 试验结束后全部病例报告表 （CRF）验收后启盲（或总结后启盲） 。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单 位。 3.药盒上编号（病人序号） 4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项 5.有确保受试者安全的措施。病人的依从性（ 病人的依从性（Patient compliance)病人能否按规定服药 ? 忘服 ? 未能按要求服药 ? 自动减量或停药 ? 加服其他药物 解决方法 ? 病人充分理解，给予合作 ? 加强管理 ? 方案中设计门诊病例最好不超过 1/3疗效评价标准我国新药有效性评价采用 4 级评定标准： 痊愈（Cure） ：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。 显效（Markedly Improvement） ：以上 4 个方面之一未恢复正常。 进步（Improvement） ：有 2 个方面未恢复正常。 无效 （Failure） ：治疗 3 天后无变化或恶化。 以痊愈＋显效的病例数统计有效率。不良事件与所试药物之间关系的判定5 级标准评定 与药物有关 很可能与药物有关 可能与药物有关 7 级标准评定 与药物有关 很可能与药物有关 可能与药物有关可能与药物无关 与药物无关可能与药物无关 很可能与药物无关 可能与药物无关 与药物无关Karch 与 Lasagna 提出不良反应判定标准与药物有关 (1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药 物浓度； (2)该反应符合所疑药物已知的反应类型； (3)该反应在停药后改善，重复给药又再现。 很可能有关 (1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序； (2)该反应符合所疑药物已知的反应类型； (3)停药后该反应得到改善； (4)病人的临床状态不能合理解释该反应。 可能有关 (1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序； (2)该反应符合所疑药物已知的反应类型； (3)病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反 应。 可能无关 不符合上述标准的任何反应。方案设计中出现的问题目的不明确 入选标准设置不当或不全 病例排除或剔除标准不全 诊断标准无依据 试验设计无统计人员参加 各中心病例分配不均匀 未考虑盲法 对照药选择不当 非随机 给药剂量与推荐剂量不符 疗效判断标准无依据 缺乏客观疗效观察指标 不良反应观察指标不全 研究流程不合理 CRF 设计不合理临床试验标准操作规程(SOP) 临床试验标准操作规程试验前 一、试验前需得到 SDA 同意进行临床试验的批文。 二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。 三、复习文献（同时考虑本单位目前所承担的任务、该试验要求完成日期来确定是否同意接 受此项临床试验） 。 四、与申办单位签订合同。 五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并签署试验方案。 六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方案，病例报告表、知情 同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。 七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，包括主要研究者、足够的医学和实验室研 究人员。 八、确定协作单位 参加本项 II 期临床试验单位应具备下列条件： 1) 有符合 GCP 资格要求的临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学 基本知识及研究技能。 2) 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。 3) 参加试验的医师符合 GCP 的资格要求。 4) 该单位在国内具有一定的影响、水平。 5) 有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。 九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、GCP 指导原则及有关药 政规定。 十、申办单位确定监视员，各临床参加单位记录监视员的姓名、单位、电话（24 小时均可 找到的电话） ，以便有严重不良事件发生时 24 小时内报告申办者。 十一、准备临床试验的 SOP、流程图。 十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全， 质量与数量是否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及安全性。 十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。 十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。 十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。 试验中 一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。 二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。 三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办单位和主要研究者的同意，修改后的方 案需报伦理委员会批准。伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案文件中。 四、试验中研究人员不得进行调整或变动。如有变化应报告主要研究者和主办单位。 五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由研究者给予明确的记录。 六、 涉及原始数据的所有试验步骤应进行详细和准确的记录， 记录的结果应具有逐步回推的 特点，从而可以确定试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。 七、 研究者必须将试验中出现的严重不良反应事件迅速报告给主办者和主要研究者， 并由主 要研究者负责在事件发生后的 24 小时内报告给研究方案规定的地方药政管理部门。 八、研究者应与监视员或 CRO 人员按照 GCP 指导原则的要求保持密切接触。 九、试验中按期召开临床试验协作会议。十、研究者和主办者应确定在何地、由谁进行数据的统计工作，数据分析应在试验的中期和 后期进行。 十一、研究者应随时准备接受来自主办者或药政管理部门对试验数据的检查或审查。 试验结束后 一、每一临床试验单位(小组)必须总结出在本单位(小组)进行的临床试验报告，并连同所有 的病例报告表、临床分离菌呈交给主要临床试验中心(组长单位)。 二、组长单位的研究人员全面复核病例报告表、统计人员完成电脑数据统计，并提供图、表 表示。 三、所有上述资料由主要研究者和来自主办者的审查员进行核实验收。 四、主要研究者负责临床试验的质量及最终的临床试验总结报告。 五、主办者负责将来自主要研究者的临床试验报告等资料上报给国家药品监督管理局。 六、所有的新药资料包括文件、试验方案、病例报告表、总结报告等，保存在主要临床研究 中心的专门档案中，保存日期应符合国家药品监督管理局的规定。 七、准备在药品审评会议上对临床试验报告的结果进行答辩。 八、要求申办单位提供审评通过的生产批件的复印件，并归档保存。
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临床试验的原则和方法
陈世耀，王吉耀
&&&&第一节
临床试验概述
&&&&一、临床试验的概念
&&&&临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下，以特定人群为受试对象(病人或健康志愿者)，以发现和证实干预措施(药品、特殊检查、特殊治疗手段)对特定疾病的防治、诊断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄）和安全性（不良反应）。临床试验为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础；为诊断或治疗结果的正确性提供最大程度的可信性；为观察结果的差异提出有参考意义的结论。狭义的临床试验指药物，尤其是新药在人体进行的I期到IV期新药临床研究，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评价新药临床应用的疗效、适应症和安全性。
&&&&二、临床试验的起源
&&&&医学科学领域首次引入观察性临床研究见于希波克拉底的著述，提出不仅要依靠合理的理论，也要依靠综合推理的经验，动物实验结果并不能证实在人体的效果，因此药物实验应当在人体进行。1898年丹麦医生Fibiger发表了著名的血清治疗白喉的半随机对照临床试验，1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验(Randomized
Controlled Trial, RCT)，肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。接着在1955年，Truelove进行了胃肠病方面的首项RCT，以后，RCT在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据来处理病人的观念已经形成，大样本、多中心的RCT取代了以往分散、个别的观察性研究和临床经验总结。
&&&&三、新药临床试验
&&&&20世纪初，青霉素、天花疫苗及现在普遍使用的维生素等新药的发现，曾拯救了无数人的生命。也有一些新药因为在广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，致使很多人受到无法挽回的损害乃至失去了生命。在新药发展中所经历的沉痛教训，使人们逐步认识到新药上市前，必须经过科学、规范的药品临床试验，以充分证明其安全性和有效性。
世界药品临床试验管理的发展历史大致分为三个时期：
&&&&第一个时期，20世纪初至60年代，药品从无管理状态到药品临床试验管理体系逐步形成。标志是60年代发生了一起震惊世界的反应停(thalidomide
tragedy)事件。反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐。但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的发育，导致婴儿出生时严重形体缺陷，被称为海豹肢畸形。由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生。这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到必须通过立法，来要求药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验，并赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查职能的重要性。
&&&&第二个时期，20世纪70年代至80年代，各国药品临床试验规范化和法制化管理逐步形成。这一时期，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验，要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。通过实施药品安全性和有效性临床试验，由药品监督管理部门对药品申报的审核，世界一些发达国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面存在的各种问题。世界各国均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。这些管理规范原则一致，但具体细节不尽相同。
&&&&第三个时期，20世纪90年代至今，药品临床试验管理国际统一标准逐步形成。世界卫生组织根据各国药品临床试验管理规范，制定了适用于各成员国的《WHO药品临床试验规范指导原则》，并于1993年颁布。
&&&&随着全球经济一体化时代的到来和跨国制药公司的不断出现和发展，对新药研究开发的要求也越来越高，所需研究经费越来越多，研究时间也越来越长。为了避免浪费，尽快使更多的患者及早使用更安全有效的新药，让制药公司尽快从国际市场中收回研制开发新药的投资，由美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省(卫生福利部)和日本制药工业协会这六个成员发起的&人用药物注册技术国际协调会议（ICH）&于1991年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制订GCP国际统一标准。制定了关于人用药品注册技术各个方面的标准及指导原则，包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定义和标准、临床试验报告的内容与格式等。
&&&&ICH一经发起召开，就得到来自世界各国的广泛关注和积极响应，WHO对促进国际化标准起了非常重要的作用。目前在全世界各国的临床试验，特别是多国多中心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准，从而使世界的药品临床试验规范化管理进入了国际统一标准的时期。我国也不例外。
&&&&四、临床试验的特殊性
&&&&由于临床试验涉及的对象是人，不可避免地涉及社会、心理、伦理和可行性等复杂问题。只有推行规范化的临床试验，才能保证研究工作的客观、科学和高效。规范化的临床试验，其核心问题是既要考虑到以人为对象的特殊性与复杂性，又要保证试验研究的科学性。临床试验强调研究设计，设计的主要类型为随机双盲对照临床试验，强调随机化原则、设立对照组原则及盲法原则。主要目的是在复杂的临床研究中，确保研究结果免受若干已知和未知的混杂因素干扰，减少偏倚，使研究结果和结论更真实可靠，能够经得起临床实践的检验。
&第二节 临床试验的基本原则和方法
&&&&一、随机化原则
&&&&1．随机化的概念
&&&&随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一。在科研设计中，随机化方法包括两种形式。第一，随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中选出，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体都有同样的机会被选择作为研究对象。第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法，使其都有同等机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。这样就能使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减少了偏倚的干扰，增强组间的可比性。
&&&&2．随机化方法
&&&&临床试验中应用的随机化方法通常有以下几种：
&&&&简单随机化(Simple randomization)：有抛硬币法、抽签、查随机数字表、应用计算机或计算器随机法。根据计算机所产生的随机数字或统计学教科书中的随机数字表更常用。例如根据获得的随机数字，将偶数作为治疗组(T)；奇数作为对照组(C)。在样本数较少时，通过随机数字得到的随机分组，常常一组人数明显多于另一组，造成资料分析统计时的困难。这时区组随机化就是更合理的选择。
&&&&区组随机化(Block randomization)：比较适合临床科研中入选患者分散就诊的特点。根据研究对象进入试验时间顺序，将全部病例分为数相同的若干区组，每一区组内病例随机分配到各研究组，以避免两组间人数差异过大。例如，在以4人为一区组的随机化分配中，治疗组(T)和对照组(C)可以有以下六种排列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC。假设T为偶数，C为奇数，通过随机数字表，如查到第一个数字为98，第二个数字为63，则需要查第3个数字，如为44，则该组排列为TCTC。再查第二组，如第一个数字为23，第二个数字为13，因为二个都是奇数，剩下2个肯定是偶数，因此不需要继续查下去。这组排列为CCTT。再查第三组，第1、2个数字分别为16、26，则该组为TTCC。依次类推，根据所需要样本数，可以得出一系列4个字母为一组的排列，将它们连起来，在本例中排列为TCTC、CCTT、TTCC……。根据此序列给药物编号，即1号为治疗组，2号为对照组，3号为治疗组，4号为对照组……(表1)。
表1 区组随机化法 (4例为一组)
&&&&分层随机化(Stratified randomization)：为了减少重要的预后因素可能在两组分布不均匀，或者研究在不同的中心进行，可以根据预后因素或中心分层，在每层内将病人随机分配到治疗组和对照组。例如在预防食管静脉首次出血药物的疗效考核时，肝硬化病人的肝脏储备功能是一个十分重要的预后因素。为使两组中病人疾病的严重度一致，可用Child-Pugh分级作为分层因素，分为Child-Pugh
A级、B级和C级三层。如第一个病人属于Child-Pugh A级，则进入第一层。然后再根据上述的随机区组方法顺序入选治疗组或对照组。分层越多，划分的区组也越多。分层过多常常会导致每一层的治疗组和对照组人数过少，不利于统计分析，因此一般最多分三层。在多中心研究时，病人常按研究中心进行分层(见附录1：多中心分层随机化实例)。这样可减少各中心不同病人来源造成的治疗组和对照组分配不均。
&&&&分层随机化是根据纳入研究对象的重要临床特点或预后因素作为分层因素，例如年龄、病情、有无合并症或危险因素等，将它们进行分层后再作随机分组。这样，就可增进研究的科学性，保证在随机对照研究中所获得的结果有较高的可比性。对分层因素的选择，应参考下述三条原则：第一，选择所研究疾病或其并发症的危险因素分层；第二，选择对所研究疾病的预后有明显影响的因素分层；第三，必须遵守最小化原则，即将分层因素控制到最低限度，如果分层过多，会造成分层后随机分组过度分散，组内样本量过小的不利因素。
&&&&二、对照组设立
&&&&1．设立对照组的意义
&&&&临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，必须设立对照组。因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。
&&&&2．对照试验的类型
&&&&对照试验主要可分2种类型，即平行对照试验与交叉对照试验。前者同时设试验组与对照组，将病情相同的病人分为2组（试验组与对照组）、3组或3组以上（试验药1组，对照药2组或2组以上，也可以设对照药1组，试验药则以不同剂量或不同给药途径分为2组或3组）。
&&&&交叉试验则在同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，如试验2种药则同一组病人等分为2组，第一组先服用A药，间隔一定时间后试B药，第二组则先试B药，间隔一定时间后试A药。如试3种药（A、B、C），则将病人等分为3组（I、II、III），每个病人均先后试3种药，各组试药的顺序通过随机化方法确定，例如：
&&&&I组& A→B→C
&&&&II组 B→C→A
&&&&III组C→A→B
&&&&3．对照药的选择
&&&&对照药物的选择分为阳性对照药(即有活性的药物)和阴性对照药(即安慰剂)。新药为注册申请进行临床试验，阳性对照药原则上应选同一药物家族中公认较好的品种。新药上市后为了证实对某种疾病或某种病症具有优于其他药物的优势，可选择特定的适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物(可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物)作为对照。
&&&&三、盲法原则
&&&&1．盲法原则的意义
&&&&在临床试验中，如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分配所在组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。盲法还用于对研究资料的分析与报告。盲法是为了有效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。
&&&&2．盲法的种类
&&&&盲法试验可分为单盲法试验、双盲法试验和双盲双模拟法试验。
&&&&单盲法试验是指医护人员不设盲，病人设盲，即试验药与对照药外观虽有区别但病人不知哪种为试验药哪种为对照药。单盲法由于药物外观有区别，医护人员无法设盲，因而不能排除医护人员的主观偏倚(Bias)。
&&&&双盲法试验的前提是能够获得外观与气味等均无区别的A与B两种药，医护人员与病人均不知A与B哪个是试验药或对照药。
&&&&双盲双模拟法用于A与B两种药的外观或气味均不相同又无法改变时，可制备二种外观或气味分别与A或B相同的安慰剂，分组服药时，服A药组加服B药安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一种药物和另一种药物的安慰剂两种药，且外观与气味均无不同，病人与临床医生均无法区别。
第三节 新药临床试验的分期和主要内容
&&&&一、新药临床试验方案设计要求
&&&&1．遵守有关的法规体系
&&&&临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非强制性的。
&&&&2．试验方案的制定
&&&&试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验
&&&&二、新药临床试验的分期和主要内容
&&&&新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点。
&&&&1．新药临床I期
&&&&为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为20至30例。
&&&&2．新药临床II期
&&&&主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的中止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理制度。试验结束后，对数据进行统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步评价和结论。
&&&&3．新药临床III期
&&&&为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1：3，具体例数应符合统计学要求。可根据本期试验的目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。
&&&&4．新药临床IV期
&&&&Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。可采用多形式的临床应用和研究。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。
&&&&本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。
表2. 新药临床研究分期和主要内容
人体药理学
评价耐受性；药物动力学/药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价药物活性。
单剂量、多剂量的耐受性研究；单剂量、多剂量的药物动力学和/或药效学研究；药物相互作用研究。
探索治疗作用
研究对目标适应证的作用；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究(III期研究)的设计、终点、方法学提供依据
使用替代或药理学终点或临床措施，在小范围的精选患者中进行相对短期的最早期试验；剂量-效应探索研究。
确证治疗作用
说明/确定疗效；建立安全性资料；为利益/风险关系评价提供足够依据以支持注册；确立剂量-效应关系。
良好的对照研究以确证疗效；随机平行的剂量-效应研究；临床安全性研究；死亡率/发病率结果的研究；大规模试验。
改进对药物在一般患者、特殊患者和/或环境的利益/风险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐。
死亡率/发病率结果的研究；比较疗效研究；其他治疗终点的研究；大规模试验；药物经济学研究
&&&&三、新药临床试验应注意的事项
&&&&在临床试验的实施过程中，必须注意：
&&&&1. 设立伦理委员会并明确其职能，参试者的筛选标准，参试者的知情同意(知情同意书)，参试者人数；
&&&&2. 分配参试者到各组去的随机化方法，随机化编码表的制定和管理(特别是盲底的管理)，出现紧急情况时紧急解盲的程序；
&&&&3. 对照药物选择(安慰剂)，疗效指标的选取；
&&&&4. 随访计划，不良事件的定义和处理程序；
&&&&5. 病例报告表的设计、填写、管理；
&&&&6. 数据的核对、录入和计算机数据库的设计、维护和管理；
&&&&7. 出现失访和中途退出等事件时的对策；
&&&&8. 第三方监察机构的设立和职责；
&&&&9. 中期分析计划，中期分析解盲程序，统计分析计划，ITT(意图治疗分析)原理，处理可疑值的操作程序；
&&&&10. 整个实施过程中所有资料的归档、责任人的签名等。
第四节 临床试验中的常见问题和处理
&&&&一、分配方案的隐藏
&&&&在临床试验中，为增加两组的可比性，通常采用随机化方法，使入选病人有同等机会接受研究药物或者对照药物。随机化的结果是试验设计阶段完成的，为避免研究者或病人知道接受何种治疗，减少主观偏见和测量偏倚，通常采用双盲法，即研究者和受试者均不清楚接受的是治疗组或者对照组。为真正达到这一目的，需要保证分配方案隐藏。具体做法是：在设计阶段，随机方案由统计学家完成，并监督申办方完成药品封装、为每一病人准备的紧急破盲用的密封信封。紧急破盲信封保存在每一家研究中心；盲底由申办方和组长单位各执一份封存，直到研究结束、在数据锁定后，将由保存盲底的申办方和组长单位负责人、统计学家作第一次揭盲。将病例分为两组，按统计计划书完成统计分析后，再进行第二次揭盲。确定试验组和对照组，所有过程均记录见证人。在研究前和研究中，全部参与研究过程的临床医师均不知道随机方案的具体情况。药品外包装上除随机号和用法说明外，临床医师或病人无法区分是哪一组药物。临床研究中发现严重不良事件需要紧急破盲时，应由临床试验组长单位负责人、申办者共同破盲，并详细记录破盲过程。破盲仅打开一个随机号的病人实际接受的何种药物治疗，并不影响其他个体的方案隐藏。
&&&&二、临床试验的伦理问题
&&&&临床试验的对象是人，除通常需要遵循的医学伦理道德基本原则之外，更需要遵循以下原则：
&&&&1．自愿参加原则
&&&&尊重患者的人权是最基本的原则。自愿参加原则就是患者必须是自愿参加临床试验。具体体现在：研究人员需将有关试验的目的、方法、预期好处、潜在危险等如实告知患者或家属，并征得患者同意，签订参加试验的知情同意书。需要强调的是，患者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。对中途退出研究的患者应该一如既往地给予关心和治疗，不应歧视他们。
&&&&2．对参加者无害原则
&&&&试验研究过程中不应对患者带来身心方面的伤害。这一点在选择对照用药(安慰剂)时尤其重要。
&&&&3．匿名和保密原则
&&&&研究者应对病人的一般资料、具体病情及其他隐私情况保密，不应向他人透露。通常在临床试验的CRF(病例报告)表中只用编号和姓名的汉语拼音首字母。对于一些敏感的疾病如HIV感染疾病更应引起足够重视。
&&&&4．普遍性道德行为准则
&&&&指研究和数据收集过程中实事求是、尊重科学的态度，不得有半点虚假。
&&&&三、安慰剂问题
&&&&安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人，可用于轻症或功能性疾病患者。如果试验药作用较弱时，一般只能选轻、中度功能性疾病患者为对象进行治疗。为确定药物本身是否有肯定的治疗作用，宜选择安慰剂对照，只有证实试验药显著优于安慰剂对照组时，才能确认药物本身的药效作用。
&&&&四、剔除、退出和失访病例及其处理：
&&&&临床试验中，填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，可能由于各种原因不能或没有完成治疗和观察，对这部分病人需要具体分析每一病人的情况。
&&&&剔除病例，通常由于入选了不符合入选标准的病例，或在随访中发现病人存在排除标准的问题。这部分病例不能进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包括。
&&&&患者在研究结束前任何时刻撤回知情同意书，均可视为退出研究；可以是因为疗效不满意或无任何理由的退出研究，也可以是由于不良事件医师认为需要终止进一步临床试验。还包括未按规定用药无法判断疗效，资料不全等影响疗效或安全性判定者，盲法试验中由于严重不良事件或临床特殊治疗需要被破盲的个别病例，合用影响疗效的药物。无论何种情况，研究者均需填写中止或退出试验的主要原因记录。对因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验的病例，研究者应根据受试者实际情况采取相应的治疗措施。这部分病人是进行意向治疗分析(Intention-to-treat，
ITT)应该包括的部分。
&&&&研究者在研究过程中与患者失去联系均可视为失访病例。出现失访病例，研究者应采取登门预约、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所能完成的评估项目。
&&&&五、ITT与PP分析
&&&&意向治疗分析(ITT)：所有随机分配的病人不管是否完成研究，在最后资料分析中都应被包括进去。完成治疗分析(per
protocol，PP)：只有按方案完成研究的病人才被包括到最后的分析中去。ITT分析可以防止预后较差的病人从分析中排除出去，可以保留随机化的优点；PP分析能反映实际按方案完成治疗的结果，减少因干扰或沾染造成的影响；ITT与PP结果越接近，失访的比例越少，研究的质量越高，结果越可信。
第五节 非随机对照临床试验
&&&&随机对照临床试验是前瞻性研究，是检验某种假设最有力的方法。采用随机化分组，两组均衡性好，可比性强，排除混杂偏倚；有严格的诊断、纳入、排除标准，入选对象均质性好，观察指标与判断统一，减少入选偏倚；双盲法又可减少测量偏倚，研究者按研究目的控制整个试验过程，保证了研究质量，增强结果真实性。但临床试验以人为研究对象，很多时候由于客观存在的问题及伦理道德因素，无法进行随机对照双盲的临床试验，非随机对照临床试验同样具有重要价值。
&&&&一、病例报告(case report)
&&&&是对罕见病进行临床研究的重要形式。对单个病例或10 例以下病例详尽的临床报告，包括临床、组织化学、细胞学、免疫学、电镜、遗传学等各方面资料，由于是个例报告易产生偏倚，在临床试验中仅用于早期重大治疗措施的阐述。
&&&&二、病例分析(case analysis)
&&&&数十例以上，分析临床特点，结论有局限性。在研究初期或外科重大手术仍然是重要的手段。
&&&&三、非随机同期对照研究(non-randomized concurrent control
&&&&研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。优点是方便、简单，容易被医师和病人接受，依从性较高。缺点是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。
&&&&四、自身前后对照研究(before-after study)
&&&&即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效。适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等。由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具有良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后对照研究。缺点是每一例的研究期限延长一倍，病人的依从性容易受到影响。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物半衰期的5～7倍时间停止给药，作为洗脱期(washout
period)，然后开始第二阶段治疗，目的使第一阶段作用不致于影响第二阶段。其他必备条件是第一阶段药物不能对第二阶段起作用。如第一阶段已治愈或死亡的病例不能进入第二阶段，就不能用此方法。
&&&&五、交叉对照研究(crossover design)
&&&&是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换处理措施，最后比较结果的试验方法。优点是每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚，需要的病例数较少。缺点是应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如心肌梗塞)，及那些不许可停止治疗让病情回到第一阶段的疾病(如心力衰竭)等，都不能采用交叉对照试验。两个阶段的治疗可能有重叠，故需要一个洗脱期，其长短依所选药物的半衰期和病种、病情而定。每阶段治疗期的长短受到限制，有些药物的有效性可能尚未发挥；整个研究观察期较长，不能避免病人的病情和观察指标的自然波动，病人的依从性不容易得到保证。
&&&&六、历史性对照研究(historical control trial)
&&&&比较现时给予试验药物治疗的一组病人结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效。缺点是特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性。亦不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是由于其它因素的作用而造成结论错误。
&&&&七、序贯试验(sequential trial)
&&&&试验样本数事先不固定，而是每试验一对研究对象后，立即分析，再决定下一步试验，直到可以判断出结果时即停止试验。优点在于可以避免盲目加大样本而造成浪费，较适合临床工作的特点，计算亦较简便。缺点是仅适用于单指标的试验。
&&&&八、单病例随机对照试验(n of 1试验)
&&&&即对临床单个病例用多种药物作随机对照试验，以随机化决定病人接受哪一阶段的药物试验。例如病人随机接受治疗药物，然后接受安慰剂或其他治疗。筛选出确实对该病例有效的药物，用于治疗。单病例试验要求双盲试验，定量评估对病人在每一阶段的症状，试验将持续到病人和医师都能决定哪一种疗法更有效为止。适用于慢性病需要长期治疗者如冠心病、心绞痛，或心理、精神性疾病的治疗研究；或患者服用多种药物，其有效与无效、疗效与不良反应相互掺杂，而又不能相互识别，但又必须弄清各自效应，以决定弃舍的情况。这种试验不能提供治疗效果的最可靠证据，不适用于急性病和可以治愈的疾病。